CN1812974B - 作为金属蛋白酶抑制剂的n-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-n-羟基甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，其中B环代表具有六个环原子的单环芳基环或具有至多六个环原子的并且含有其中每个所述杂原子是氮的一个或多个环杂原子的单环杂芳基环；R2代表选自C1-6烷基或芳基的基团，所述基团被一个或多个氟所取代；n是1、2或3；并且R1代表任选地取代的基团，选自C1-6烷基、C5-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-环烷基或C1-6烷基-杂环烷基。制备它们的方法；含有它们的药物组合物；和它们在治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病中的用途。

Description

作为金属蛋白酶抑制剂的N-{‘4-取代的哌嗪-1-磺酰基甲基烷基}-N-羟基甲酰胺化合物
本发明涉及在抑制金属蛋白酶中有用的一些N-羟基甲酰胺衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的应用。
本发明化合物是一种或多种金属蛋白酶的抑制剂。金属蛋白酶是蛋白酶(酶)的超家族，其已知的数量在近年有引人注目的增加。基于结构和功能的考虑，这些酶被分成如在N.M Hooper(1994)FEBS Letters 354：1-6中说明的家族和亚家族。金属蛋白酶的实例包括基质金属蛋白酶(MMP)比如胶原酶(MMP1、MMP8、MMP13)、明胶酶(MMP2、MMP9)、溶基质素(MMP3，MMP10，MMP11)、溶基质蛋白(MMP7)、金属弹性蛋白酶(MMP12)、釉质蛋白(enamelysin)(MMP19)、MT-MMPs(MMP14、MMP15、MMP16、MMP17)；reprolysin或adamalysin或MDC家族包括分泌酶和脱落酶(sheddases)比如TNF转化酶(ADAM10和TACE)；包括酶比如前胶原加工蛋白酶(PCP)的虾红素家族；和其他金属蛋白酶比如聚集蛋白聚糖酶、内皮肽转化酶家族和血管紧张肽酶转化酶家族。
金属蛋白酶被认为在涉及组织重构比如胚胎发育、骨形成和月经期子宫重构的生理疾病过程的多血症是重要的。这是基于金属蛋白酶切断广泛的基质底物比如胶原、蛋白聚糖和纤连蛋白的能力。金属蛋白酶也被认为在生物学重要细胞介质比如肿瘤坏死因子(TNF)的加工或分泌中；和生物学重要膜蛋白比如低亲和力IgE受体CD23(更完整的列表见N.M.Hooper等，(1997)Biochem J.321：265-279)的翻译后蛋白水解加工和脱落中是重要的。
金属蛋白酶与很多疾病相关。在下述疾病中对一种或多种金属蛋白酶活性的抑制可能是很有益的，例如：多种炎性和变应性疾病比如关节炎症(尤其是类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风)、胃肠道炎症(尤其是炎性肠疾病、溃疡性结肠炎和胃炎)、皮肤炎症(尤其是牛皮癣、湿疹、皮炎)；肿瘤转移或浸润；与细胞外基质的不受控制的降解有关的疾病比如骨关节炎；在骨再吸收的疾病(比如骨质疏松和派杰病))中；在与异常新生血管形成(aberrantangiogenesis)有关的疾病中；与糖尿病、牙周病(比如牙龈炎)、角膜溃疡、皮肤溃疡、术后病症(比如结肠吻合术)和真皮创伤愈合有关的增强的胶原重构；中枢和外周神经系统的脱髓鞘疾病(比如多发性硬化症)；阿尔茨海默疾病；在心血管疾病比如再狭窄和动脉粥样硬化中观察到的细胞外基质重构和慢性阻塞性肺疾病、COPD(其涉及到MMP12)。
已知有多种金属蛋白酶抑制剂；不同类的化合物可以对抑制不同金属蛋白酶有不同程度的效应和选择性。本发明人发现了新一类化合物，其是金属蛋白酶抑制剂并且在抑制胶原酶3(也称为MMP-13)方面是尤其重要的。本发明化合物具有有益的效力和/或药物动力学性质。
胶原酶3(MMP13)最初是从来源于乳腺肿瘤的cDNA文库中克隆的[J.M.P.Freije等(1994)Journal oI Biological Chemistry 269(24)：16766-16773]。对由广泛组织得到的RNAs进行的PCR-RNA分析表明胶原酶3(MMP13)的表达局限于乳腺癌，因为它在乳腺纤维腺瘤、正常或静息的乳腺、胎盘、肝脏、卵巢、子宫、前列腺或腮腺中或在乳腺癌细胞株(T47-D、MCF-7和ZR75-1)中没有被发现。该观察之后胶原酶3(MMP13)在下列中被检测到：转化的表皮角质化细胞[N.Johansson等，(1997)Cell Growth Differ.8(2)：243-250]、鳞状细胞癌[N.Johansson等，(1997)Am.J.Pathol.151(2)：499-508]和表皮肿瘤[K.Airola等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(2)：225-231]。这些结果提示胶原酶3(MMP13)被转变的表皮细胞分泌，并且可以涉及细胞外基质降解和细胞-基质相互作用，该相互作用与转移尤其是如在浸润性乳腺癌损伤中和在皮肤致癌作用的恶性表皮生长中所观察到的转移有关。
最近公开的数据暗示胶原酶3(MMP13)在其他结缔组织更新中起作用。例如，符合胶原酶3(MMP13)底物特异性并且优选降解II型胶原[P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 271：1544-1550]，胶原酶3(MMP13)被推测在初期成骨和骨骼重构中[M.Stahle-Backdahl等，(1997)Lab.Invest.76(5)：717-728；N.Johansson等(1997)Dev.Dyn.208(3)：387-397]、在破坏性关节疾病比如类风湿性和骨关节炎中[D.Wernicke等，(1996)J.Rheumatol.23：590-595；P.G.Mitchell等，(1996)J.Clin.Invest.97(3)：761-768；O.Lindy等，(1997)Arthritis Rheum40(8)：1391-1399]以及在髋关节置换术的无菌松弛(aseptic loosening)[S.Imai等.，(1998)J.Bone Joint Surg.Br.80(4)：701-710]中起作用。胶原酶3(MMP13)也涉及到慢性成人牙周炎，因为它局部化在慢性炎性粘膜人牙龈组织的上皮[V.J.Uitto等，(1998)Am.J.Pathol 152(6)：1489-1499]以及慢性创伤中胶原基质的重构中[M.Vaalamo等，(1997)J.Invest.Dermatol.109(1)：96-101]。
抑制金属蛋白酶具体是胶原酶3(MMP 13)作用的化合物在WO00/12478、WO 00/75108和WO 01/62742中进行了说明。包括在这些被报道的抑制剂中的是芳基/杂芳基哌嗪磺酰基甲基取代的N-羟基甲酰胺化合物，其中该芳基环是被多种可能的取代基包括特别是烷氧基和芳氧基所取代。没有公开在这样的化合物中该烷氧基或芳氧基取代基本身可以进一步被取代。
作为基质金属蛋白酶抑制剂的取代的烷氧基或芳氧基芳基/杂芳基哌嗪磺酰基甲基取代的N-羟基甲酰胺化合物包括在WO 99/38843的一般公开中。在烷氧基的多种可能取代基中列出的是卤素。没有这样的烷氧基取代的化合物被公开，然而事实上，唯一具体公开的N-羟基甲酰胺化合物是N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羟基甲酰胺。
本发明人发现取代的芳基或杂芳基哌嗪磺酰基甲基取代的N-羟基甲酰胺化合物，其中取代基是本身被一个或多个氟取代的烷氧基，是尤其有利的金属蛋白酶尤其是胶原酶3(MMP13)抑制剂，并且具有期望的活性谱。
在本发明第一方面提供式(I)化合物
Figure G04818244719950506D000031
或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物，
其中B环代表具有六个环原子的单环芳基环或具有至多六个环原子的并且含有其中每个所述杂原子是氮的一个或多个环杂原子的单环杂芳基环；
R2代表选自C1-6烷基或芳基的基团，所述基团被一个或多个氟所取代；
n是1、2或3；并且
R1代表选自如下的任选地取代的基团：C1-6烷基、C5-7环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷基-芳基、C1-6烷基-杂芳基、C1-6烷基-环烷基或C1-6烷基-杂环烷基。
文中所用的术语“芳基”是指具有至多10个环原子的一个或两个环的芳香碳环基团，比如苯基或萘基。当是指单环芳香碳环基团时，表示“单环芳基环”。当指定芳基环具有六个环原子时，会具体说明。
“杂芳基”是指具有至多10个原子尤其是至多六个环原子并且包括一个或多个选自N、O和S的可以相同或不同的环杂原子的芳环体系。实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基。如果需要，氮杂原子可以是取代的，并且也可以是N-氧化物的形式。硫原子可以是S、S(O)或S(O2)的形式。当指单环杂芳香环系时，表示“单环杂芳基环”，并且当指定杂芳基环具有最大数少于10个环原子时，会具体说明。当指定环杂原子具体是N、S或O之一，或杂芳基环包括体组合的例如每个都相同的多于一个的环杂原子具时，会简单说明。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘，并且尤其是氟。
除非另外说明，术语“C1-6烷基”，当单独或联合使用时，是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基等。据此“C1-4烷基”应当理解为具有1～4个碳原子的直链或支链烷基。
术语“环烷基”是指具有5个、6个或7个碳原子的饱和脂环基团，并且包括例如环戊基和环己基。杂环烷基环是指含有选自N、O和S的可以相同或不同一个或多个的环杂原子的饱和五、六或七员环，并且包括例如哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基。
“任选地取代的”在文中用来表明被指定在任何适合可能位置的基团任选的取代。
适合地，B环是具有6个环原子比如苯基的单环芳基环，或具有至多6个环原子并且含有1～4个氮环原子的单环杂芳基环比如吡啶基或嘧啶基、三嗪基或四嗪基。
当B环是杂芳基环时，优选含有1～4个氮环原子的六-员环，更优选含有一个或两个氮环原子的六-员环，比如吡啶基或嘧啶基。
在一个优选实施方案中，B环是苯基环
在另一个优选实施方案中，B环是含有一个或两个氮环原子的六-员杂芳基环。B环的一个优选基团是吡啶基，尤其是2-吡啶基。B环的尤其优选值是嘧啶基，更尤其是2-嘧啶基。
R2可以是具有至多10个环原子的芳基，，尤其是具有6个环原子的单环芳基(比如苯基)，其被一个或多个氟取代，但优选被一个或多个氟取代的C1-6烷基、尤其C1-4烷基基团(比如甲基并且尤其是乙基)取代。
优选R2被1～5个氟尤其是被3个或4个氟所取代。
在一个优选实施方案中，R2是被3个或4个氟取代的C1-6烷基尤其是C1-4烷基。
R2的一个优选基团是CF2CHF2。
在另一个具体优选实施方案中，R2是CH2CF3。
适合地，n是1或2并且优选1。优选地，B环上的取代基R2O-是在环连接位的对位。
R1是适合地选自如下的任选地取代的基团：C1-4烷基(比如甲基或乙基)、具有六个环原子的芳基(比如苯基)、含有一个或两个选自N、O和S的可以相同或不同的环杂原子的五～六员杂环烷基环(比如哌啶基或四氢吡喃基)或者是其中杂芳基具有至多6个环原子并且含有一个或两个选自N、O和S的环杂原子的C1-4烷基-杂芳基(比如烷基嘧啶基或烷基吡啶基)。
优选地，R1是含有一个或两个选自N、O和S的可以相同或不同的环杂原子的任选地取代的五～六员杂环烷基环，或者是具有至多6个环原子的并且其换能含有一个或多个选自N、S或O的可以相同或不同的杂原子的C1-4烷基-杂芳基，该杂芳基环上任选地被取代。
在一个优选实施方案中，R1是非取代的。
在一个优选实施方案中，R1是四氢吡喃基，具体是4-四氢吡喃基。
在另一个优选实施方案中，R1是C2-3烷基-嘧啶基，任选地该嘧啶基环上被取代。
R1的一个优选基团是2-嘧啶基-CH2CH2-。R1的另一个尤其优选基团是2-嘧啶基-CH2CH2CH2-。
R1的适合的任选取代基包括一个或多个独立地选自如下的基团：NO2，CF3、CN、卤素、C1-4烷基、羧基(C1-4)烷基、环烷基、-OR4、-SR4、被-OR4、SR4(和它的氧化类似物)、NR4、N-Y-R4或C1-4烷基-Y-NR4取代的C1-4烷基，其中R4是氢、C1-6烷基、芳基、杂芳基或C1-6烷基-芳基，每个独立地任选地被卤素、NO2、CN、CF3、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-SO-C1-6烷基、-SO2-C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代；并且Y选自-SO2-和-CO-。
当式(I)化合物中的R1被取代时，优选被一个或两个可以相同或不同的选自C1-4烷基、卤素、CF3和CN的取代基所取代。优选取代基是卤素，尤其是氟。优选当R1被取代时，它是单取代的。当式(I)化合物中的R1被取代时它的一个优选基团是5-F-2-嘧啶基-CH2CH2-。
应当理解本发明化合物中R1和/或R2形成的环上的取代基的数量和性质是可以选择的以避免立体上不希望的组合。
在本发明化合物的一组优选化合物中，R2是被1～5个氟取代的C1-6烷基；n是1；B环是苯基，吡啶基或嘧啶基并且R1是含有一个或两个选自N、O和S的可以相同或不同的环杂原子的任选地取代的五～六员杂环烷基环，或者是具有至多六个环原子的并且含有一个或多个选自N、O和S的可以相同或不同的杂原子的C1-4烷基-杂芳基，所述杂芳基环上任选地被取代。
在上述组中，尤其优选的本发明化合物包括那些其中R1是非取代的或者是被卤素、尤其是氟所取代的化合物。
具体的化合物包括
Figure G04818244719950506D000061
当本发明化合物含有一个或多个不对称地取代的碳原子时，本发明包括包括对映体和非对映体在内的所有立体异构体，以及包括其外消旋混合物在内的混合物。互变异构体及其混合物也包括在内。
使用已知的方法可以将外消旋物分离成单独对映体(参见AdvancedOrganic Chemistry：第三版：作者J March，p104-107)。适合的方法包括将外消旋物质与手性助剂反应来形成非对映体的衍生物，然后分离该非对映体例如通过色谱法，然后去除该辅助剂。
不希望被初始的测定所限制，相信在所述的情况下活性对映体具有S立体化学。这是基于与绝对构型已经确证了的相关化合物的比较。据此，在下面实施例中给出的结构式中显示了S-构型。然而应当理解，本发明任何化合物的外消旋物能通过上面概述的方法拆分成单独对映体，然后更有活性的对映体能够通过适合的测定来鉴定，不需要测定绝对构型。
本发明化合物也可以以药学上可接受的盐来提供。适合的药学上可接受的盐包括碱盐，比如碱金属盐例如钠盐，碱土金属盐例如钙或镁盐，有机胺盐例如三乙胺、吗啉、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、普鲁卡因、二苄基胺、N，N-二苄基乙基胺或氨基酸例如赖氨酸盐。另一方面，当化合物有足够碱性的时，适合的盐包括酸加成盐比如甲磺酸盐、富马酸盐、氢氯化物、氢溴化物、柠檬酸盐、马来酸盐和与磷酸和硫酸形成的盐。
式(I)化合物的适合前药是在体内水解成式(I)化合物的化合物。这些化合物可以通过常规方法来制备。
本发明还提供上述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物的制备方法，其包括：
通过用适当的混合酸酐进行甲酰化，将适当的式(IV)羟基氨基化合物转化成式(I)化合物；
(其中R2、n、B环和R1是如式(I)中所定义的)
并且然后，如果需要：
将得到的化合物转化成本发明另一个化合物和/或形成该化合物的药学上可接受的盐或前药或溶剂合物。
所述甲酰化方法可以适合地通过将式(IV)化合物与由甲酸和乙酸酐反应制备的混合酸酐反应来进行。该反应在有机酸比如甲酸的存在下方便地进行。该反应优选在适合的惰性溶剂或稀释剂比如二氯甲烷(DCM)或四氢呋喃中于例如0℃～50℃范围的温度下进行。
式(IV)化合物可以由相应的式(III)链烯来制备
Figure G04818244719950506D000112
(其中R2、n、B和R1是如式(I)中所定义的)，式(III)自身可以由相应的式(II)化合物
Figure G04818244719950506D000113
(其中R2、n和B环如式(I)中所定义)，通过与适当的式R1CHO(其中R1是如式(I)所定义的)的化合物反应，或与适当的酯反应产生酮，然后还原成相应的醇和脱水物来制备。应当理解式(III)化合物可以是E-或Z-异构体的形式或者是两者的混合物。式(III)中所示的结构不用来限制为围绕双键的任何具体几何异构现象。
式(III)和(IV)化合物可以用已知技术以类似于在上述WO 00/12478、WO00/75108和WO 01/62742中说明的方法来制备。这些化合物中的一些化合物的制备方法的实施例在下面实施例中给出。
式(II)、(III)和(IV)化合物是新的并且构成了本发明的另一个方面。具体的式(II)化合物包括：
Figure G04818244719950506D000121
这些化合物的制备方法的实施例在之后的实施例中给出。
式(I)化合物能够用本领域常规的标准方法转化成另外的式(I)化合物。
应当理解式(I)化合物的制备可以包括在不同的阶段加入或者去除一个或多个保护基团。官能团的保护和脱保护在J.W.F.McOmie编辑的“ProtectiveGroups in Organic Chemistry”，Plenum Press(1973)以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，Wiley-Interscience(1991)中进行了说明。
本发明化合物是金属蛋白酶抑制剂，具体而言是胶原酶3(MMP13)的抑制剂，并且因此被表明治疗由金属蛋白酶3(MMP3)介导的疾病或病症包括如上讨论的关节炎(比如骨关节炎)、动脉粥样硬化和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。具体而言，本发明化合物被表明治疗由胶原酶3(MMP13)介导的疾病或病症。本发明的胶原酶3抑制剂的具体特点在于它们显示出超过其他金属蛋白酶的改善的选择性。
因此根据另一个方面，本发明提供用于人或动物体的治疗的如上定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
本发明也提供如上定义的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物在在制备用于治疗的药物中的用途。
应当理解除非另外说明“治疗”也包括“预防”。术语“治疗的”和“治疗地”也应做相应的理解。
在另外一个方面，本发明提供治疗金属蛋白酶介导的疾病的方法，包括对温血动物给予治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物。
应当理解给药的剂量将根据所用化合物、给药方式、期望的治疗和指出的疾病而变化。典型地接受日剂量0.5～75mg/kg体重(并且优选0.5～30mg/kg体重)。如果需要该日剂量可以分剂量给药，根据本领域已知的原则，接受的化合物的精确量以及给药途径依赖于所要治疗的病人的体重、年龄和性别以及所要治疗的具体疾病。
式(I)化合物及其药学上可接受的盐、前药和溶剂合物可以以它们本身使用，但一般地以与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体结合的药物组合物的形式给予。
因此本发明也提供包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、前药或溶剂合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可以对所要治疗的疾病以标准方式给药，例如通过口服、局部、胃肠道外、口含、鼻、阴道或直肠或通过吸入给药。为了这些目的，本发明化合物可以通过本领域已知的方法制成例如片剂、胶囊、水性或油性溶液、混悬剂、乳剂、乳膏、软膏、凝胶、鼻腔喷雾剂、栓剂、微细散剂或吸入气雾剂以及用于胃肠道外使用(包括静脉内、肌肉内或输液)的无菌水性或油性溶液或混悬剂或无菌乳剂的形式。
除了本发明化合物外，本发明的药物组合物也可以含有或共同给予(Co-administration)(同时地或顺序地)在治疗一种或多种上述疾病中有价值的一种或多种药剂。典型地单位剂型将含有大约1mg～500mg本发明化合物。
本发明化合物的活性和选择性可以采用如在WO 00/12478、WO00/75108和WO 01/62742中所说明的适当的酶抑制试验来测定。胶原酶3(MMP13)抑制活性可以通过使用下面列出的方法来评价：
重组人MMP13前体可以按照Knauper等[V.Knauper等，(1996)TheBiochemical Journal 271：1544-1550(1996)]的说明来表达和纯化。该纯化了的酶能够用来按照如下方法检测活性抑制剂：用1mM氨基苯基汞酸(APMA)于21℃将纯化了的MMP13前体活化20小时；该活化了的MMP13(每次测定用11.25ng)于35℃在测定缓冲液(0.1M tris-HCl，pH 7.5，含有0.1M NaCl，20mM CaCl2，0.02mM ZnCl和0.05％(w/v)Brij 35)中，在有或没有抑制剂存在下，用合成的底物7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基Ala.Arg.NH2培养4-5小时。通过在λex328nm和λem 393nm测量荧光来测定活性。通过测量一定浓度范围的活性能够产生结合曲线，由此能够确定IC50，这一数值是酶活性降低50％时抑制剂的浓度。
应当理解本发明化合物的药理性质将根据它们的结构而变化，但一般地本发明化合物在如通过上述测定确定的IC50浓度在0.01～1000nM范围时显示胶原酶3抑制活性。下表显示出本发明化合物的代表性化合物在上述试验时测定的IC50值。
实例化合物号                    IC50(nM)
2b                              0.24
2f                              13.0
5                               3.6
7a                              0.12
7c                              0.19
7f                              2.8
8b                              1.5
8g                              4.0
式I化合物可以与由于抑制金属蛋白酶尤其是胶原酶3(MMP13)而受益的疾病治疗中的其他药物和疗法联用。例如，式I化合物可以与在治疗下列疾病中使用的药物和治疗联用：类风湿性关节炎、哮喘、炎性肠疾病、多发性硬化症，AIDS，败血性休克、充血性心力衰竭、缺血性心脏病、牛皮癣和本说明书中前面提到的其他疾病。
例如，由于其能抑制金属蛋白酶，式I化合物在目前采用抑制环氧合酶的非甾体抗炎药(NSAID)比如吲哚美辛、酮咯酸、乙酰水杨酸、布洛芬、舒林酸、托美丁和吡罗昔康来治疗的某些炎性和非-炎性疾病的治疗中具有价值。本发明式I化合物与NSAID的共同给药能够导致后面的制剂产生治疗作用所需的用量降低。因此由NSAID产生副作用比如胃肠作用的可能性被降低。因此根据本发明的另一特征是提供药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐，与抑制环氧合酶的非甾体抗炎剂以及药学上可接受的稀释剂或载体联合或混合。
式I化合物也可与抗炎剂比如酶5-脂氧合酶抑制剂联用。
式I化合物也可以在疾病比如类风湿性关节炎的治疗中，与抗关节炎剂比如金、甲氨蝶呤、甾体和青霉胺联用，以及在疾病比如骨关节炎的治疗中与甾体联用。
式I化合物也可以在降解疾病例如骨关节炎中与软骨保护剂、抗降解剂和/或修复剂比如双醋瑞因(Diacerhein)、透明质酸制剂比如Hyalan、Rumalon、Arteparon和葡萄糖胺盐比如Antril联用。
式I化合物也可以在治疗哮喘中，与抗哮喘剂比如甾体，支气管扩张剂和白三烯拮抗剂联用。
具体地，对于治疗炎性疾病类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣、炎性肠疾病、慢性阻塞性肺疾病、哮喘和过敏性鼻炎，本发明化合物可以与下列药物组合：比如TNF-α抑制剂如抗-TNF单克隆抗体(比如Remicade，CDP-870和D.sub2.E.sub7.)和TNF受体免疫球蛋白分子(比如Enbrel.reg.)，非选择性COX-1/COX-2抑制剂(比如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸比如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，芬那酯类比如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮比如保泰松，水杨酸酯比如阿司匹林)，COX-2抑制剂(比如美洛昔康，塞来考昔，罗非考昔，伐地考昔和艾托考昔)低剂量甲氨蝶呤，来氟米特；环索奈德；羟氯喹，d-青霉胺，金诺芬或胃肠道外金或口服金(gold)。
本发明还涉及式I化合物与下列药物的联用药物(combination)：白三烯生物合成抑制剂，5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂比如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺类；2，6-二-叔-丁基酚腙类；甲氧基四氢吡喃类比如泽尼卡(Zeneca)ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基-取代的2-氰基萘化合物比如L-739,010；2-氰基喹啉化合物比如L-746,530；吲哚和喹啉化合物比如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本发明还涉及式I化合物与白三烯LTB4.、LTC4.、LTD4.和LTE.sub4的受体拮抗剂的联用药物，该拮抗剂选自吩噻嗪-3-酮比如L-651,392；脒基化合物比如CGS-25019c；benzoxalamines比如昂唑司特；benzencarboximidamides比如BIIL 284/260；和化合物比如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195。
本发明还涉及式I化合物与包括同工型PDE4D抑制剂在内的PDE4抑制剂的联用药物。
本发明还涉及式I化合物与抗组织胺的H1.受体拮抗剂的联用药物，所述拮抗剂比如西替利嗪，氯雷他定，地氯雷他定，非索非那定，阿司咪唑，氯斯汀，和氯苯那敏。
本发明还涉及式I化合物与胃保护的H2.受体拮抗剂的联用药物。
本发明还涉及式I化合物与α1.-和α2.-肾上腺素受体激动剂血管收缩的拟交感神经药的联用药物，所述拟交感神经药物比如丙己君，去氧肾上腺素，苯丙醇胺，伪麻黄碱，盐酸萘甲唑啉，盐酸羟甲唑啉，盐酸四氢唑啉，盐酸赛洛唑啉，和盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及式I化合物与抗胆碱能药物的联用药物，所述抗胆碱能药物比如异丙托溴铵；噻托溴铵；氧托溴铵；哌仑西平；和替仑西平。
本发明还涉及式I化合物与β1.-到β4.-肾上腺素受体激动剂的联用药物，所述激动剂比如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗和吡布特罗；或者甲基苍耳烷类(methylxanthanines)包括茶碱和氨茶碱；色甘酸钠；或毒蕈碱受体(M1，M2，和M3)拮抗剂。
本发明还涉及式I化合物与胰岛素样生长因子I型(IGF-1)的联用药物。
本发明还涉及式I化合物与具有降低系统副作用的吸入糖皮脂类固醇的联用的药物，所述糖皮脂类固醇比如泼尼松、泼尼松龙、氟尼缩松，曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松。
本发明还涉及式I化合物与趋化因子受体功能的其他调节剂的联用药物，所述调节剂比如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(对于C-C家族)；CXCR1、CXCR3、CXCR4和CXCR5(对于C-X-C家族)和对于C-X3-C家族的CX3CR1。
本发明还涉及式I化合物与抗病毒剂的联用药物，所述抗病毒剂比如奈非那韦(Viracept)、AZT、阿昔洛韦和泛昔洛韦和防腐化合物比如Valant。
本发明还涉及式I化合物与心血管药的联用药物，所述心血管药比如钙通道阻滞剂，降脂药比如他汀类、贝特类、β-阻滞剂、Ace抑制剂、血管紧张肽酶-2受体拮抗剂和血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及式I化合物与CNS药的联用药物，所述CNS药比如抗抑郁药(比如舍曲林)，抗-帕金森药(比如盐酸司来吉兰，L-多巴，罗匹尼罗，帕尔米司，MAOB抑制剂比如司来吉兰和雷沙吉兰，comP抑制剂比如Tasmar，A-2抑制剂，多巴胺重摄取抑制剂，NMDA拮抗剂，烟碱激动剂，多巴胺激动剂和神经元一氧化氮合酶抑制剂)，和抗阿尔茨海默的药物比如多奈哌齐，他克林，COX-2抑制剂，丙戊茶碱或metryfonate。
本发明还涉及式I化合物与下列药物的联用药物：(i)胰蛋白酶抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)黏着分子抑制剂包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽-B1.-和B2.-受体拮抗剂；(x)抗-痛风剂，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸剂，例如丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌素；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生的生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨嗜细胞集落形成刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素乳膏；(xix)速激肽NK1.和NK3.受体拮抗剂，选自NKP-608C；SB-233412(他奈坦)；和D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，选自UT-77和ZD-0892；(xxi)TNF？转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶抑制剂(iNOS)或(xxiii)表达在TH2细胞上的化学引诱物受体-类似分子(chemoattractant receptor homologous molecule)，(CRTH2拮抗剂)。
式I化合物也可以与骨质疏松药物联用，所述骨质疏松药物比如roloxifene、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax，以及免疫抑制剂比如FK-506、雷帕霉素、环胞菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤联用。
式I化合物也可以与现有的骨关节炎治疗剂联用。适合联用的药物包括标准非甾体抗炎药(此后称作NSAID′s)比如吡罗昔康，双氯芬酸，丙酸类比如萘普生、氟苯布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬，灭酸类比如甲灭酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮类比如保泰松，水杨酸酯类比如阿司匹林，COX-2抑制剂比如塞来考昔、伐地考昔、罗非考昔和艾托考昔，镇痛药和关节内治疗剂比如皮质甾体和透明质酸比如海尔根和synvisc和P2X7受体拮抗剂。
式I化合物也能与现有的治疗癌症的治疗剂联合使用。适合于联合使用的药物包括：(i)医药肿瘤学中应用的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，比如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢物(例如抗叶酸剂比如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基尿素、吉西他滨和紫杉醇(Taxol
Figure G04818244719950506D000181
)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素比如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春生物碱类比如长春新碱，长春碱，长春地辛和长春瑞滨和紫杉烷类(taxoids)比如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类比如依托泊苷和替尼泊苷，安吖啶，托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，比如抗雌激素药(例如他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬，屈洛昔芬和碘多啥芬(iodoxyfene))、雌激素受体下调节剂(例如氟维司群)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂比如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞浸润的药物(例如金属蛋白酶抑制剂比如马立马司他和尿激酶纤维蛋白溶酶原激活物受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如这样的抑制剂包括生长因子抗体，生长因子受体抗体(例如抗-erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法呢基转移酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂比如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生生长因子家族抑制剂以及例如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂比如那些抑制血管内皮生长因子的药物，(例如抗-血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，化合物比如那些在国际专利申请WO 97/22596，WO 97/30035，WO 97/32856和WO 98/13354中公开的化合物)以及以其他作用机制的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂比如考布他汀A4和在国际专利申请WO 99/02166，WO00/40529，WO 00/41669，WO01/92224，WO02/04434WO02/08213中公开的化合物；
(vii)反义治疗，例如定向于上述靶向的那些，比如ISIS 2503，抗-ras反义；
(viii)基因治疗方法，包括例如代替异常基因比如异常p53或异常BRCA1或BRCA2、GDEPT(定向于基因的酶前药治疗)的方法，比如使用胞嘧啶脱氨酶，胸苷激酶或细菌硝基还原酶的那些方法和提高病人对化疗或放疗的耐受性的方法，比如多元抗药性基因治疗；和
(ix)免疫治疗方法，包括例如增强病人肿瘤细胞免疫原性的体外和体内方法，比如用细胞因子比如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落形成刺激因子进行转染，降低T-细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞比如细胞因子转染的树突细胞的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞株的方法和使用抗-特应抗体的方法。
如果配制成固定剂量，这种联用产品使用的在本文中说明的剂量范围内的式I化合物，和在其认可的剂量范围内的其他药学上活性的药物。当联用药物制剂不适合时，考虑采取接续应用。
尽管式I化合物主要的价值是作为用于温血动物(包括人)的治疗剂，当需要抑制金属蛋白酶作用时它也是有用的。因此，作为药理学标准而应用在新生物学检测剂的开发中和新的药理学药物研究中。
通过下列非限制性的实施例来对本发明进一步说明。
有关的原料是商业可获得的或可以通过在文献中说明的或是化学技术人员已知的或在此处实施例中说明的任何常规方法来制备。此外下表详细说明中间体及其在化学文摘中的相应登记号。
                        化学文摘登记号
5-碘-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶        497915-65-8
4-嘧啶-2-基丁酸乙酯                         459818-75-8
4-嘧啶-2基丁醛                              260441-10-9
3-嘧啶-2-基丙酸乙酯                         459818-76-9
在实施例中，除非另外说明，核磁共振(NMR)波谱是于室温在400MHz场强下的BRUKER DPX分光计上测量的。波谱以内部氘锁峰为参考。质谱(MS)谱是在Micromass MZD(电喷雾)分光计上测量的。
使用了下列缩写：
DCM        二氯甲烷
THF        四氢呋喃
LHMDS      六甲基二硅氮基锂(lithium hexamethyldisilazide)
DMSO       二甲基亚砜
TFA        三氟乙酸
实施例1
羟基{(1S)-4-嘧啶-2-基-1-[({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丁基}甲酰胺
于0℃向甲酸(114mL，3.03mol)中加入乙酸酐(28.6mL，0.303mol)并将混合物于室温搅拌10分钟。然后将反应物再冷却到0℃，并加入到2-(4-{[2-(羟基氨基)-5-嘧啶-2-基戊基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(30.6g，60.5mmol)和甲酸(114mL，3.03mol)的THF(600mL)溶液中。将反应物恢复室温并搅拌1小时。然后于真空中去除挥发物，残留物与甲苯(2×300mL)共沸。然后将残留物溶解于甲醇(300mL)中并加热到40℃1小时。然后将溶液冷却到室温并于真空中浓缩。然后以快速色谱法(硅胶，含有10％MeOH的EtOAc)将残留物纯化得到外消旋浅橙色泡沫状化合物(22.94g，43mmol，71％)。
采用下面所示的条件通过手性HPLC将所述外消旋混合物分离：
柱            20μm Chiralpak AD，Merck 100mm
洗脱液        MeCN/MeOH 90/10(7min，等度
              (isocratic))MeCN/MeOH 90/10(台阶
              (step))MeCN/MeOH 85/15(10min，等度)
              MeCN/MeOH 85/15(梯度，1min)MeCN/EtOH
              85/15(等度，37min)。
流速          120ml/min
采用如下方法能够得到结晶形式的单对映体。
将40g标题化合物与乙醇(50mL)于室温搅拌30分钟。在真空中去除溶剂。所得的固体在丙酮(20mL)中于室温搅拌24小时。以氩气流然后是在真空中去除溶剂。
1H NMR(DMSO-D6，373K)：9.39(br s，1H)，8.67(d，2H)，8.32(s，2H)，8.15(br s，1H)，7.28(t，1H)，4.70(q，2H)，4.39(br s，1H)，3.79(m，4H)，3.47(dd，1H)，3.29(m，4H)，3.17(dd，1H)，2.91(m，2H)，1.75(m，4H)；
MS(ESI)：534.01(MH+)；
Mpt 129-133℃。
原料按照如下方法制备：
向搅拌的5-碘-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶(25.0g，67.9mmol)，苯甲醇(125mL)、1，10-菲咯啉(2.45g，20mol％)和碳酸铯的混悬液中加入碘化亚铜(12.9g，67.9mmol)并将反应物加热到110℃90分钟，然后冷却到室温。然后加入DCM(250mL)并通过塞力特硅藻土填料(celite)垫将不溶物滤除。滤饼用DCM(250mL)洗涤并且该DCM滤液用水洗涤。然后再用DCM(500mL)将水相反萃取，将合并的萃取物用盐水(500mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩至暗褐色淤渣。然后以快速色谱法(硅胶，50％EtOAc/己烷)将其纯化得到5-(苄氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶的灰白色固体(14.2g，40.7mmol，60％)。
1H NMR(CDCl3)：8.20(s，2H)，7.49(m，5H)，5.05(s，2H)，3.88(m，4H)，3.30(m，4H)，2.79(s，3H)；
MS(ESI)：349.08(MH+)。
将5-(苄氧基)-2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶(57.9g，0.17mol)溶解于TFA(600mL)中并将反应物在搅拌下加热回流7小时然后冷却到室温。然后将TFA于真空中除去并且残留物与甲苯(2×300mL)共沸。所得的固体用DCM研制，过滤，用乙醚洗涤并且干燥得到2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-醇的浅黄色固体(54.4g，0.15mol，88％，TFA盐)。
1H NMR(DMSO-D6)：8.02(s，2H)，3.68(m，4H)，3.12(m，4H)，2.86(s，3H)。
向搅拌的2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]嘧啶-5-醇(53.5g，0.145mol)，K2CO3(100.1g，0.725mol)的丙酮(1L)混悬液中加入九氟丁磺酸2，2，2-三氟乙酯(78g，0.203mol)并将反应物加热到60℃6小时然后冷却到室温。然后将反应混合物过滤并将滤液蒸发至干。残留物在DCM(500mL)和水(500mL)中分配，用DCM(500mL)萃取，合并的有机相用盐水(500mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶的灰白色固体(45.3g，0.133mol，92％)。
1H NMR(CDCl3)：8.15(s，2H)，4.32(m，2H)，3.90(m，4H)，3.30(m，4H)，2.78(s，3H)；
MS(ESI)：341.08(MH+)。
方法1
向搅拌的2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(8.05g，23.6mmol)的THF(175mL)混悬液中于-78℃滴加入LHMDS(47.2mL，47.2mmol)并将反应物搅拌15分钟。然后于-78℃加入4-嘧啶-2-基丁酸乙酯(5.5g，28.3mmol)的THF(50mL)溶液，加温到-20℃并搅拌2小时。通过加入NH4Cl的饱和溶液(250mL)将反应淬灭，用EtOAc萃取两次(2×250mL)，合并的有机相用盐水(250mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到黄色固体。然后以快速色谱法(硅胶，50％EtOAc/己烷)将其纯化得到5-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-2-酮的灰白色固体(9.47g，19.4mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)：8.66(d，2H)，8.16(s，2H)，7.12(t，1H)，4.30(m，2H)，4.00(s，2H)，3.82(m，4H)，3.34(m，4H)，2.98(t，2H)，2.85(t，2H)，2.16(m，2H)；
MS(ESI)：489.02(MH+)。
向搅拌的5-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-2-酮(9.47g，19.4mmol)的DCM/MeOH(100mL/100mL)溶液中分批地(portionwise)加入NaBH4(807mg，21.3mmol)并将反应物于室温下搅拌。通过加入NH4Cl(250mL)饱和溶液将反应淬灭并于真空中去除有机相。然后将水相用EtOAc(2×250mL)萃取，合并的有机相用盐水(250mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到5-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-2-醇的白色固体(9.10g，18.6mmol，96％)。
MS(ESI)：491.13(MH+)。
向搅拌的5-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-2-醇(9.10g，18.6mmol)、三乙胺(13mL，93.0mmol)的DCM(200mL)溶液中于0℃加入甲基磺酰氯(2.16mL，27.9mmol)。将反应物于0℃搅拌15分钟，加温至室温并搅拌16小时。然后将反应混合物用水(200mL)洗涤并用DCM(200mL)将水相反萃取。合并的DCM萃取物用盐水(250mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到2-(4-{[(1E)-5-嘧啶-2-基戊-1-烯-1-基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶的橙色固体(8.79g，18.6mmol，100％)。
MS(ESI)：472.49(MH+)。
向搅拌的2-(4-{[(1E)-5-嘧啶-2-基戊-1-烯-1-基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(8.79g，18.6mmol)的THF(90mL)溶液中加入50％羟胺水溶液(18mL)并将反应物于室温下搅拌2小时。然后加入NH4Cl饱和溶液(200mL)，将其用EtOAc萃取两次(2×250mL)，合并的有机相用盐水(250mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到2-(4-{[2-(羟基氨基)-5-嘧啶-2-基戊基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶的浅黄色固体(8.96g，17.7mmol，95％)。
MS(ESI)：506.05(MH+)。
方法2
向搅拌的2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶(850mg，2.50mmol)的THF(25mL)混悬液中于-78℃滴加入LHMDS(5.5mL，5.5mmol)并将反应物搅拌15分钟。然后加入二乙基磷酰氯(0.4mL，2.75mmol)并搅拌15分钟。然后用滴加入4-嘧啶-2-基丁醛(413mg，2.75mmol)的THF(5mL)溶液进行处理，加温至-20℃并搅拌1小时。通过加入NH4Cl的饱和溶液(100mL)将反应淬灭，用EtOAc萃取两次(2×100mL)，合并的有机相用盐水(100mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并于真空中浓缩得到黄色油。然后以快速色谱法(硅胶，50％EtOAc/己烷)将其纯化得到2-(4-{[(1E)-5-嘧啶-2-基戊-1-烯-1-基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶的黄色固体(1.13g，2.39mmol，96％)。
MS(ESI)：472.49(MH+)。
然后按照方法1中的相同步骤将其制成2-(4-{[2-(羟基氨基)-5-嘧啶-2-基戊基]磺酰基}哌嗪-1-基)-5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶以及随后是羟基{(1S)-4-嘧啶-2-基-1-[({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丁基}甲酰胺。
实施例2
下列化合物也进行了制备。
Figure G04818244719950506D000251
No.          X        R1                     M+H           采用方法1或
                                                           2制备
a            C        2-嘧啶基CH2CH2CH2      532.98        2
b            C        2-嘧啶基-5-氟CH2CH2    537.10        2
c            C        4-四氢吡喃基           497.02        1
d            N        2-嘧啶基CH2CH2         519.88        2
e            N        2-嘧啶基-5-氟CH2CH2    537.89        2
f            N        4-四氢吡喃基           498.09        1
实施例3
羟基{(1S)-3-嘧啶-2-基-1-[({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丙基}甲酰胺
Figure G04818244719950506D000252
于8℃向甲酸(54mL，1.4mol)中加入乙酸酐(11mL，100mmol)并将混合物于室温搅拌10分钟。然后将混合酸酐再冷却到8℃，并加入到预先冷却到0℃的2-[3-(羟基氨基)-4-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁基]嘧啶(16.32g，33.3mmol)的DCM(170mL)和甲酸(65mL，1.7mol)的溶液中。将反应物恢复室温并搅拌1小时。然后于真空中去除挥发物，残留物与甲苯(2×50mL)共沸。然后将残留物溶解于MeOH/DCM(1∶1，250mL)中并于室温搅拌过夜。然后将溶液于真空中浓缩并在DCM(250mL)和饱和的NaHCO3(250mL)之间分配。然后将DCM层通过硅胶(20g)过滤，用5％MeOH/DCM洗涤，并于真空中将挥发物去除得到外消旋的标题化合物的浅黄色泡沫状物(15.68g，302mmol，91％)。
采用下面条件通过手性HPLC将所述外消旋混合物(86.5g)分离成对映体：
柱            20μm Chiralpak AD，Merck 100mm
洗脱液        MeCN/MeOH 90/10(17min，等度)MeCN/MeOH
              90/10(step)MeCN/EtOH 90/10(8min，等度)
              MeCN/EtOH 90/10(梯度，1min)MeCN/EtOH
              85/15(等度，39min)。
流速          120ml/min
于真空中浓缩成泡沫体。从热乙醇(430mL)中结晶，过滤并用乙醇和乙醚洗涤。干燥得到标题化合物的白色晶状固体(28g，54mmol)。
1H NMR(DMSO，373K)：9.41(s，1H)，8.66(d，2H)，8.07(s，1H)，7.99(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.26(t，1H)，6.83(d，1H)，4.61(q，2H)，4.45(B，1H)，3.51(t，4H)，3.47(d，1H)，3.27(t，4H)，3.24(d，1H)，2.91(t，2H)，2.17(m，2H)；
MS(ESI)：519(MH+)；
Mpt 149-151℃.
原料制备如下：
将剧烈搅拌的1-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪(CAS号73406-97-0，116g，479mmol)、1，10-菲咯啉(17.3g，96mmol)、碳酸铯(312g，960mmol)和碘化亚铜(91g，480mmol)的苯甲醇(960mL)混悬液于120℃在惰性气氛中搅拌24小时，每小时加入另外的碘化亚铜等分部分(5×91g)。
冷却到40℃并用DCM(1L)稀释，于室温搅拌30分钟。通过塞力特硅藻土过滤，用DCM(500mL)很好地洗涤。各部分(fractions)用NaOH(2M，300mL)洗涤，合并并用HCl(2M，5×1L)萃取。将合并的酸性萃取物用DCM(500mL)洗涤，冷却到0℃并用DCM(1L)萃取，用NaOH(～46wt％)缓慢碱化到pH10。水层用DCM(2×500mL)进一步萃取，并且于真空中去除挥发物，得到1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]哌嗪的黑色液体(104g，278mmol，72wt％，58％)。
1H NMR(CDCl3)：8.0(d，1H)，7.2(dd，1H)，6.3(d，1H)，5.0(s，2H)，3.50(s，8H)，1.48(s，9H)，3.4(B，5H)，3.0(B，4H)；
MS(ESI)：270(MH+)。
将搅拌的1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]哌嗪(104g，278mmol)的CH2Cl2(1.1L)溶液于0℃顺续地用三乙胺(94mL，672mmol)和甲基磺酰氯(31mL，400mmol)处理。将反应物恢复到室温并搅拌3小时。然后将反应物用DCM(3L)稀释并用水(1L)、HCl(0.5M，2×800mL)和饱和的NaHCO3(800mL)洗涤，用DCM(500mL)反萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤并于真空中浓缩得到1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪的暗色液体(120g，278mmol，81wt％，100％)。
1H NMR(CDCl3)：8.0(d，1H)，7.35(m，5H)，7.2，(dd，1H)，6.65(d，1H)，5.05(s，2H)，3.55(t，4H)，3.3(t，4H)，2.8(s，3H)；
MS(ESI)：348(MH+)。
将1-[5-(苄氧基)吡啶-2-基]-4-(甲基磺酰基)哌嗪(120g，278mmol)溶解于TFA(1.3L)中并将反应物于搅拌下加热回流3小时，然后冷却到室温。然后于真空中去除TFA并将残留物与甲苯(2×300mL)共沸。所得的液体用DCM(100mL)稀释并用饱和的NaHCO3(700mL)缓慢中和到pH8。将混悬液过滤，用水、最小量的DCM和乙醚洗涤并干燥得到6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-醇的米黄色固体(69g，270mol，97％)。
1H NMR(DMSO-D6)：7.7(d，1H)，7.1(dd，1H)，6.75(d，1H)，3.45(t，4H)，3.2(t，4H)，2.85(s，3H)；
MS(ESI)：257(MH+)。
向搅拌的6-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]吡啶-3-醇(69g，270mmol)，K2CO3(112g，810mmol)的丙酮(1.8L)混悬液中加入九氟丁磺酸2，2，2-三氟乙酯和/或三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(总共324mmol)并将反应物于室温搅拌18小时。然后将反应混合物过滤并将滤液蒸发至干。残留物在DCM(2.5L，500mL)和水(1.5L，300mL)之间萃取，用DCM(500mL)萃取，干燥(MgSO4)并过滤。于真空中浓缩，用EtOH稀释成小体积，过滤并干燥得到1-(甲基磺酰基)-4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪的灰白色固体(62g，183mmol，68％)。
1H NMR(CDCl3)：8.0(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.65(d，1H)，4.3(q，2H)，3.6(t，4H)，3.35(t，4H)，2.8(s，3H)；
MS(ESI)：340(MH+)。
向搅拌的1-(甲基磺酰基)-4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪(13.3g，39.2mmol)的THF(200mL)混悬液中于-70℃滴加入LHMDS(75mL，75mmol)并将反应搅拌20分钟。然后于-70℃加入3-嘧啶-2-基丙酸乙酯(9.2g，51mmol)的THF(55mL)溶液，加温至-20℃并搅拌2小时。通过加入NH4Cl饱和溶液(250mL)将反应淬灭，用EtOAc萃取两次(3×250mL)，合并的有机相用盐水(250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并于真空中浓缩得到黄色固体。该固体在20％异己烷/乙醚(100mL)中搅拌20分钟，过滤并用异己烷洗涤并干燥得到4-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-2-酮的灰白色固体(15.2g，32.2mmol，82％)。
1H NMR(CDCl3)：8.6(d，2H)，7.95(d，1H)，7.2(dd，1H)，7.1(t，1H)，6.6(d，1H)，4.30(q，2H)，4.15(s，2H)，3.55(t，4H)，3.4(t，4H)，3.35(t，2H)，3.3(t，2H)；
MS(ESI)：472(MH+)。
向搅拌的4-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-2-酮(15g，31.6mmol)的10％MeOH/DCM(300mL)溶液中分批地加入NaBH4(0.52g，15.8mmol)并将反应物于室温下搅拌45分钟。通过加入NH4Cl饱和溶液(100mL)将反应淬灭，用水(150mL)稀释并用DCM(3×200mL)萃取，将合并的有机相干燥(盐水，MgSO4)，过滤并于真空中浓缩。用乙醚研制，过滤并干燥得到4-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-2-醇的膏状固体(13.8g，29.0mmol，92％)。
MS(ESI)：476(MH+)。
向搅拌的4-嘧啶-2-基-1-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-2-醇(13.7g，28.8mmol)的DCM(250mL)溶液中于0℃加入甲磺酰氯(2.68mL，34.6mmol)。将反应物于0℃搅拌20分钟然后滴加入三乙胺(18.1mL，129mmol)。加温至室温并搅拌16小时。然后将反应混合物用DCM(1L)稀释，用水(150mL)洗涤并干燥(盐水，MgSO4)，过滤并于真空中浓缩。然后将残留物以快速色谱法(二氧化硅，0-5％MeOH的DCM)进行纯化得到2-[(3E)-4-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-3-烯-1-基]嘧啶的黄色固体(11.9g，18.6mmol，90％)。
MS(ESI)：458(MH+)。
向搅拌的2-[(3E)-4-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁-3-烯-1-基]嘧啶(10.9g，23.7mmol)的THF(200mL)溶液中加入50％的羟胺水溶液(11mL)并将反应物于室温下搅拌2小时。然后加入水(100mL)然后用EtOAc(3×100mL)萃取并干燥(盐水，MgSO4)，过滤并于真空中浓缩得到2-[3-(羟基氨基)-4-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁基]嘧啶的浅黄色固体(11.1g，22.6mmol，96％)。
MS(ESI)：491(MH+)。
或者，原料按照如下方法制备：
向搅拌的1-(甲基磺酰基)-4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪(23g，67.8mmol，如上制备的)的THF(450mL)混悬液中于-65℃滴加入LiHMDS的THF(149mL，1.0M溶液，149mmol)溶液。搅拌30分钟。加入二乙基磷酰氯(11.3mL，78mmol)并搅拌1小时。该溶液用滴加入3-(2-吡啶基)丙醛(12g，88.1mmol)的THF(290mL)溶液进行处理，然后加温到0℃3小时然后用羟胺溶液(41mL，50％水溶液，680mmol)淬灭。反应物于室温搅拌16小时。反应物用饱和的NH4Cl(250mL)洗涤，用乙酸乙酯(250mL)反萃取。然后将合并的有机萃取物干燥(盐水和MgSO4)，过滤并于真空中浓缩。然后将残留物用乙醚研制1小时，过滤并干燥得到2-[3-(羟基氨基)-4-({4-[5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}磺酰基)丁基]嘧啶(31.5g，64.3mmol，95％)。
1H NMR(CDCl3)：8.65(d，2H)，8.0(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.65(d，1H)，4.3(q，2H)，3.55(m，6H)，3.4(t，4H)，3.2(t，2H)，2.9(d，1H)，2.25(m，1H)，2.1(m，1H)；
MS(ESI)：491(MH+)。
实施例4
羟基[(1S)-2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲酰胺
向冰冷却的1-{[(2S)-2-(羟基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]磺酰基}-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪(52.9g，0.1mol)在THF/甲酸(1L/20mL)的混合溶剂系统中的溶液中加入预先形成的甲酸(19mL)和乙酸酐(65mL)的混合物。将混合物于室温下搅拌过夜。然后将溶剂蒸发至小体积并将残留物于二氯甲烷(500mL)和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成油。然后将其于甲醇(500mL)中搅拌过夜然后浓缩产生单甲酰化产物的白色固体。该固体含有一些杂质因此在乙醚中搅拌4小时然后过滤并干燥得到羟基[(1S)-2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲酰胺(51.41g，92％)。
将羟基[(1S)-2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]甲酰胺(51.4g)溶解于热甲醇(80mL)中然后缓慢冷却过夜至室温。滤出白色晶状固体过并干燥。然后将该固体在异丙醇(190mL)中搅拌24小时，然后过滤并于50℃干燥过夜。将该晶状物质用乙醚洗涤并再干燥2天。
1H NMR(DMSO-D6)：9.95and 9.60(1H，s)，8.30and 8.00(1H，s)，7.15(2H，d)，7.05(2H，d)，6.75(1H，tt)，4.45and 3.85(1H，t)，3.85(2H，m)，3.40(2Hm)，3.25(10H，m)，1.75(2H，m)，1.50(1H，m)，1.25(2H，m)；
MS(ES)514(MH+)；
Mpt 175-176℃。
原料按照如下方法制备：
在氩气氛下将1-溴-4-四氟乙氧基苯(CAS号68835-05-9，12g，0.044M)溶解于甲苯(250ml)中。加入N-Boc-哌嗪(CAS号57260-71-6，9.79g，0.053M)、叔丁醇钠(5.93g，0.062M)，BINAP(96mg)和二钯-三-二亚苄基丙酮(96mg)。于80℃搅拌4小时，冷却并过滤掉不溶物质(用甲苯洗涤)。将滤液蒸发至干产生粗品4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯。产量15.36g(92％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.10(d，2H)，6.90(d，2H)，5.90(tt，1H)，3.60(m，4H)，3.15(m，4H)，1.50(s，9H)；
MS(ES)：323.0(MH-叔-丁基)。
将粗品4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(15.30g，0.04M溶解于DCM(150ml)中并加入TFA(30ml)。将混合物于室温下搅拌过夜，蒸发至干并与甲苯共沸。将残留物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分配并收集有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪的固体(10.97g，98％)
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(d，2H)，6.90(d，2H)，5.90(t，1H)，3.35(m，8H)；
MS(ES)：279.0.
将1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪(10.95g，0.04)溶解于DCM(500ml)中并加入三乙胺(18.5ml，0.13mol)。将混合物冷却到0℃并加入甲磺酰氯(7.4ml，0.048mol)。使达到室温并搅拌过夜。将反应混合物用水洗涤并收集有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干。残留固体从乙醇中结晶得到1-(甲基磺酰基)-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪的白色固体。收率12.3g(78.5％)
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(d，2H)，6.95(d，2H)，5.9(tt，1H)，3.35(m，4H)，3.3(m，4H)，2.8(s，3H)；
MS(ES)：357.26(MH+)。
在氩气氛下将1-(甲基磺酰基)-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪(2.85g，0.008mol)溶解于无水THF(200ml)中并冷却到-10℃。加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂(lithium bis(trimethylsilyl)amide)的THF(17.6ml，0.0176mol)溶液同时冷却到-30℃并向该混合物中加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(CAS号110238-91-0)的THF(2ml)溶液。将其达到室温并搅拌2小时。用NH4Cl饱和溶液将反应淬灭淬灭并用H2O和乙酸乙酯稀释。收集有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干产生粗品2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(3.64g，97％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(d，2H)，6.95(d，2H)，5.90(tt，1H)，4.05(s，2H)，4.00(m，2H)3.50(m，6H)，3.25(m，4H)，2.95(m，1H)，1.85(m，2H)，1.70(m，2H)；
MS(ES)：469.08(MH+)。
将粗品2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(3.60g，0.008M)于室温溶解于DCM(120ml)和甲醇(40ml)中并加入硼氢化钠(334mg，0.0088mol)。搅拌2小时，加入H2O(250ml)并用DCM萃取。收集有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(3.6g，95％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.15(d，2H)，6.90(d，2H)，5.90(tt，1H)，4.00(m，2H)，4.00(m，1H)3.45(m，4H)，3.40(m，2H)，3.25(m，4H)，3.10(m，2H)，3.05(m，1H)，1.75(m，2H)，1.50(m，3H)；
MS(ES)：471.08(MH+)。
将2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙醇(3.6g，0.008M)溶解于DCM(100ml)中并加入三乙胺(5.58ml，0.04mol)。将混合物冷却到0℃并加入甲基磺酰氯(0.94ml，0.012M)于室温搅拌过夜。加入水并分离有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-4-{[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基]磺酰基}哌嗪。产量(3.15g，86.6％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.1(d，2H)，6.9(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.1(d，1H)，5.85(tt，1H)，4.0(m，2H)，3.4(m，2H)，3.25(m，8H)，2.5(m，1H)，1.7(m，2H)，1.55(m，2H)；
MS(ES)：452.88(MH+)。
将1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]-4-{[(E)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烯基]磺酰基}哌嗪(3.13g，0.007mol)溶解于THF(50ml)中并加入50％的羟胺水溶液(12ml)。于室温搅拌过夜，以NH4Cl饱和溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到外消旋的1-{[2-(羟基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]磺酰基}-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪。使用ADChiralpak手性制备HPLC柱用20％甲醇/乙腈洗脱将其分离成对映体。柱子中洗脱出来的第二个化合物是所要求的对映体1-{[(2S)-2-(羟基氨基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基]磺酰基}-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪。
1H NMR(CDCl3)：δ7.2(d，2H)，6.9(d，2H)，5.9(tt，1H)，3.85(m，2H)，3.5-3.1(m，11H)，3.05(m，2H)，1.951.8(dd，2H)，1.6(d，2H)，1.35(m，2H)；
MS(ES)：485.92(MH+)。
实施例5
羟基[1-苯基-2-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)乙基]甲酰胺
该化合物以实施例4中给出的方法制备。
1H NMR(CDCl3)：8.45 and 8.2(d，1H)，7.4(m，5H)，7.15(d，2H)，6.85(d，2H)，5.9(tt，1H)，5.5(d，1H)，3.4(br s，4H)，3.3(s2H)，3.15(br，4H)。
中间体1-[(-2-苯基乙烯基)磺酰基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪按照如下方法来制备：
将1-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪(1.39g，0.005mol)溶解于DCM(250ml)中并加入三乙胺(2.1ml，0.015mol)。将其冷却到0℃并加入苯乙烯磺酰氯(CAS号52147-97-4，1.11g，0.0055mol)。使反应物达到室温并搅拌过夜。用H2O洗涤并分离有机相。以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到油，该油用快速柱色谱(Merck 9385二氧化硅)以80％异己烷/乙酸乙酯洗脱进行纯化得到1-[(-2-苯基乙烯基)磺酰基]-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪的黄色固体。产量650mg(25％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.5(m，3H)，7.4(m，3H)，7.15(d，2H)，6.9(d，2H)，6.7(d，1H)，5.85(tt，1H)，3.4(m，4H)，3.25(m，4H)；
MS(ES)：445.27(MH+)。
实施例6
羟基{4-嘧啶-2-基-1-[({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)甲基]丁基}甲酰胺
Figure G04818244719950506D000351
该化合物以实施例4中给出的方法制备。
MS(ES)：550.03(MH+)。
中间体2-[5-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-4-烯-1-基]嘧啶按照如下方法来制备：
在氩气氛下将1-(甲基磺酰基)-4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪(356mg，0.001mol)溶解于无水THF(100ml)中并冷却到-10℃。加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)氨基锂的THF(2.2ml，0.0022mol)溶液并于-10℃搅拌30分钟，然后加入二乙基磷酰氯(0.15ml，0.001mol)于-10℃再搅拌30分钟。加入2-嘧啶基-4-丁醛的无水THF(5ml)溶液，混合物于-10℃搅拌60分钟并趁冷以NH4Cl饱和溶液淬灭该反应。然后用H2O和乙酸乙酯稀释，收集有机相，以MgSO4干燥，过滤并蒸发至干得到油。用快速柱色谱(Merck9385二氧化硅)用乙酸乙酯洗脱进行纯化得到2-[5-({4-[4-(1，1，2，2-四氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-基}磺酰基)戊-4-烯-1-基]嘧啶。产量230mg(47％)。
1H NMR(CDCl3)：8.8(d，2H)，7.2(s，1H)，7.1(d，2H)，6.85(d，2H)，6.2(d，2H)，5.8(tt，1H)，4.05(br，1H)，3.25(br，8H)，3.05(m，2H)，2.3(m，1H)，2.05(m，2H)，1.4(m，2H)；
MS(ESI)：489(MH+)。
实施例7
也合成了下列化合物
Figure G04818244719950506D000361
No.      R                     外消旋物或  MH+       使用实施例
                               S对映体               中的方法制
                                                     备
a        2-嘧啶基CH2CH2CH2     S对映体     550.00    6I
b        5-F-2-嘧啶基CH2CH2    外消旋物    554.17    6
c        5-F-2-嘧啶基CH2CH2    S对映体     553.94    6II
d        2-嘧啶基CH2CH2        外消旋物    535.98    6
e        2-嘧啶基CH2CH2        S对映体     535.98    6II
f        乙基                  外消旋物    457.95    6
g        甲基                  外消旋物    443.97    6
I对映体是由OJ手性制备HPLC柱用甲醇洗脱分离的
II对映体是由AD chiralpak制备HPLC柱用20％甲醇/乙腈洗脱分离的
实施例8
下列化合物按照前述实施例中说明的方法制备。
I是在Chiralpak AD柱上用10％MeOH，MeCN洗脱分离的
II是在Chiralpak AD柱上用15％MeOH，MeCN洗脱分离的
III在羟胺阶段是在Chiralpak AD柱上用20％MeOH，MeCN洗脱分离的
这些合成所用的原料按照如下方法制备：
1-(甲基磺酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪
Figure G04818244719950506D000372
将碳酸钾(22.89g，166mmol)和三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(16.0g，69mmol)加入到4-溴苯酚(9.57g，55mmol)的丙酮(200mL)溶液中。将反应物于室温搅拌过夜然后过滤并于300mbar下30℃浓缩以去除丙酮。得到1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯的蜡状固体(＞100％收率，由于还存在一些丙酮)。
1H NMR(DMSO-D6)，δ：7.50(2H，d)，7.05(2H，d)，4.75(2H，q)。
在氩气氛下将1-溴-4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯(14.5g，57mmol)溶解于甲苯(250ml)中。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12.7g，68mmol)、叔丁醇钠(7.6g，79.5mmol)rac-2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(200mg，0.32mmol)和三(二苄亚基丙酮)合二钯(0)(200mg，0.2mmol)并将反应物加热到80℃4小时。然后将混合物冷却并通过塞力特硅藻土过滤得到粗品4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(32.47g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.90(4H，s)，4.30(2H，q)，3.60(4H，m)，3.05(4H，m)，1.45(9H，s)；
m/z(ES)305(MH+-tBu)。
将粗品4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(32.47g，约57mmol)溶解于DCM(300ml)中并加入TFA(69mL)。将反应物于室温搅拌过夜然后蒸发至干，与甲苯共沸。残留物在DCM和饱和碳酸氢钠溶液之间分配。分离有机相，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪的固体(13.48g，91％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.90(4H，s)，4.30(2H，q)，3.30(8H，m)；
MS(ES)261MH+。
将1-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(13.48g，50mmol)溶解于DCM(500mL)中并冷却到0℃。加入三乙胺(29mL，0.2mol)，然后滴加入甲磺酰氯(4.2mL，55mmol)。然后将反应物加温至室温并搅拌过夜，然后通过加入水使反应淬灭。将层进行分离，将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物从热乙醇中重结晶得到纯1-(甲磺酰基)-4-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]哌嗪(3.3g，18％)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.90(4H，s)，4.30(2H，q)，3.40(4H，m)，3.20(4H，m)，2.85(3H，s)；
m/z(ES)339MH+。

Claims (20)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
Figure FFW00000043211700011
Figure FFW00000043211700021
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(a)至(g)和(j)至(s)的S对映异构体。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(a)的S对映异构体。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(b)的S对映异构体。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(c)的S对映异构体。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(e)的S对映异构体。
7.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(f)的S对映异构体。
8.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(g)的S对映异构体。
9.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(j)的S对映异构体。
10.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(k)的S对映异构体。
11.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(l)的S对映异构体。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为化合物(m)的S对映异构体。
13.一种药物组合物，其包括如权利要求1～12中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
14.制备如权利要求13所述的药物组合物的方法，其包括将如权利要求1～12中任一项所定义的(I)化合物，或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。
15.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由一种或多种金属蛋白酶介导的疾病的药物中的用途。
16.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由胶原酶3介导的疾病的药物中的用途。
17.如权利要求1～12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗呼吸道阻塞疾病的药物中的用途。
18.根据权利要求17的用途，其中所述呼吸道阻塞疾病是哮喘或慢性阻塞性肺疾病。
19.如权利要求1～12中任一项所述的(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗骨关节炎的药物中的用途。
20.如权利要求1～12中任一项所述的(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗动脉粥样硬化的药物中的用途。
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