SA04250224B1 - مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني - Google Patents

مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني Download PDF

Info

Publication number
SA04250224B1
SA04250224B1 SA04250224A SA04250224A SA04250224B1 SA 04250224 B1 SA04250224 B1 SA 04250224B1 SA 04250224 A SA04250224 A SA 04250224A SA 04250224 A SA04250224 A SA 04250224A SA 04250224 B1 SA04250224 B1 SA 04250224B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
ring
formula
atoms
alkyl
Prior art date
Application number
SA04250224A
Other languages
English (en)
Inventor
موريس ريموند فيرشويلي فينلاي
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27656653&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA04250224(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250224B1 publication Critical patent/SA04250224B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: يقدم الاختراع مركبات بالصيغة (I) :أو ملح مقبول صيدلانيا أو عقار أولي أو ذوابة منه ، حيث الحلقة B تمثل حلقة أريل أحادية monocyclic aryl ring بها ست ذرات أو حلقة أريل غير متجانس heteroaryl heteroaryl ring بها عدد يصل إلى ست ذرات وتحتوى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة حيث كل ذرة من الذرات غير المتجانسة المذكورة هى nitrogen؛ R2 تمثل مجموعة يتم اختيارها من بين 6-alkyl C1 أو aryl ، حيث تكونالمجموعة المذكورة بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر من مجموعات fluorine ؛ n هى ١ أو ٢ أو ٣؛ و Rl تمثل مجموعة بها استبدال اختياري تختار من بين 6-alkyl C1 أو Cycloalkyl C5-7 أو سيكلو الكيل غيرمتجانس heterocycloalkyl أو aryl أو أريل غيرمتجانس heteroaryl أو 6-alkyl C1 -aryl أو 6-alkyl- C1 - أريل غيرمتجانس heteroaryl أو 6-cycloalkyl - alkyl C1 أو 6-alkyl C1 - سيكلو الكيل غيرمتجانس heterocycloalkyl .أيضا تم وصف عمليات لتحضيرها ، وتركيبات دوائية تحتوى عليها؛ واستخدامها فى العلاج.

Description

مركبات من 7 [(( 4 - بيبرازين مستبدل ‎-١-‏ يل سيلفونيل ميثيل ) الكيل ] ‎N-‏ ‏هيدروكسي فورماميد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني ‎N-[({'4-substituted piperazine-1-yl} sulfonylmethylyalkyl] -n-hydroxyformamide‏ ‎compounds as metalloproteinase inhibitors‏ الوصف الكامل
خلفية الإختراع
يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات معينة من ‎N-hydroxyformamide‏ تفيد فى تثبيط إتزيمات البروتين المعدني ‎metalloproteinase enzymes‏ وبعمليات لتحضيرها ومركبات دوائية تحتوى عليها واستخدامها فى العلاج.
0 ومركبات هذا الاختراع هى مثبطات لواحد أو أكثر من إنزيمات البروتين المعدني. إنزيمات البروتين المعدني عائلة ضخمة من إنزيمات البروتين التى زاد عددها المعروف فى السنوات الأخيرة بشكل مثير. تم تقسيم هذه الإنزيمات إلى عائلات وعائلات فرعية بناءً على اعتبارات تركيبها ووظيفتها كما تم وصفه فى 6 -1 :354 ‎M Hooper (1994) FEBS Letters‏ .11. تتضمن ‎AR‏ إنزيمات البروتين المعدني:
(MMP8 MMP13) collagenases ‏مثل إنزيمات‎ (MMP) ‏إنزيمات البروتين المعدني النسيجية‎ ٠
«MMP 11( stromelysins ‏وإتنزيمات‎ (MMP2 ‏و‎ «MMP? ‏(و‎ gelatinases ‏وإنزيمات‎ (MMP1
(MMP12) ‏والإنزيم المعدني المرن‎ (MMP 7) matrilysin ‏وإنزيم‎ ( MMP3 5 «MMP 10
(MMP16 «MMP15 MMP14) MT “MMP ‏ومجموعة ال‎ (MMP19) enamelysin ‏وإنزيم‎
‎reprolysin . (MMP17‏ أو ‎adamalysin‏ أو ‎A MDC alle‏ تتضمن إنزيمات الإفراز
‎٠‏ وإنزيمات النزف مثل إنزيمات تحويل ال ‎(TACE 5 ADAM 10) TEN‏ وعائلة ‎astacin‏ التى لال
دس تشمل إنزيمات مثل الإنزيم البروتيني الذى يعمل على تمثيل ‎(PCP) procollagen‏ وإنزيمات البروتين المعدني الأخرى ‎Jie‏ إنزيم أجركان وعائلة إنزيم تحويل ‎endothelin‏ وعائلة إنزيم تحويل ‎endothelin‏ . يعتقد أن إنزيمات البروتين المعدني ‎C43 metalloproteinase enzymes‏ أهمية فى حالة الامتلاء م الدموى فى المرض الفسيولوجي والعمليات التى تتضمن إعادة تشكيل الأنسجة مثل التطورات الجنينية وتكوين العظام والتغيرات الرحمية أثناء الطمث. وهذا مبني على أساس قدرة إنزيمات البروتين المعدني على أن تقوم بشق أنواع كثيرة من الطبقات التحتية للأنسجة مثل ‎collagen‏ ‏و ‎fibronectiny proteoglycan‏ . يعتقد أيضاً أن إنزيمات البروتين المعدني ذات أهمية فى تمثيل وإفراز الوسائط البيولوجية المهمة فى الخلية؛ مثل عامل التنكرز الورمي ‎(TNF)‏ وعمليات ‎Jas‏ ‎٠‏ البروتين قبل انتقاله أو النزف»؛ بروتينات الأغشية الهامة من الناحية الحيوية؛ مثل ‎CD23‏ ‏مستقبل ‎IgE‏ قليل الميول (أرجع:279 -256 :321 ‎N.
M.
Hooper et al., 1997 Biochem‏ للإطلاع على القائمة الكاملة). إنزيمات البروتين المعدني تكون مصحوبة بحالات مرضية كثيرة. يفيد تثبيط واحد أو أكثر من إنزيمات البروتين المعدني فى هذه الحالات المرضية؛ مثل مختلف أمراض الحساسية ‎vo‏ والأمراض الالتهابية ‎inflammatory and allergic diseases‏ مثل؛ التهاب المفامصسل ‎inflammation of the joint‏ (خصوصاً التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ وخشونة المفاصل ‎osteoarthritis‏ والنقرس ‎of gout‏ التهاب الجهاز الهضمي (خصوصاً مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ ومرض التهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب المعدة ‎gastritis‏ 1 التهاب الجلد ‎inflammation‏ (خصوصاً الصدفية ‎psoriasis ٠‏ والإكزيما ‎eczema‏ والتهاب الجلد ‎inflammation‏ )؛ وفى الانتشار أو الغزو ‎YYY¢‏
السرطاني وفى الأمراض المصحوبة بتحولات غير متحكم فيها للأنسجة الخارجية مثل الالتهاب العظمي والمفصلي وفى مرض تشرأب العظم ‎Jae)‏ هشاشة العظام ‎Osteoporosis‏ و مرض بهجت ‎Paget's disease‏ ) وفى الأمراض المصحوبة بتكون ظاهر للأوعية وفى التغيرات القوية لل ‎collagen‏ المصحوبة بالداء السكرى ‎diabetes‏ ومرض ‎Jen‏ الأسنان ‎periodontal disease ©‏ (مثل التهاب ‎gingivitis Al‏ ( وقرح القرنية ‎corneal ulceration‏ وتقرح الجلد ‎ulceration of the skin‏ وحالات بعد العمليات ‎Jie)‏ تفميم القولون ‎(colonic anastomosis‏ والتثام الجروح الجلدية وفى أمراض نزع النخاعين وفى الجهاز العصبي المركزي والجهاز العصبي الطرفي (مثل مرض التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ ) وفى مرض الزهايمر ‎Alzheimer’s disease‏ وفى التغيرات داخل وخارج الخلية التى تلاحظ فى الأمراض القلبية ‎٠‏ الوعائية مثل معاودة التضيق ‎restenosis‏ وتصلب الشرايين ‎atheroscelerosis‏ وأمراض انسداد الشعب الهوائية ‎obstructive airways disease‏ المزمن و0077 (حيث كان لإنزيم ‎MMP12‏ ‏دوراً) . يوجد عدد معروف من مثبطات إنزيمات البروتين المعدني ‎metalloproteinase enzymes‏ ؛ وقد يكون للأنواع المختلفة من المركبات درجات مختلفة من الفعالية والانتقائية لتثبيط مختلف ‎١‏ إنزيمات البروتين المعدني. اكتشف المخترعون الحاليون نوعاً جديد من المركبات المثبطة لإنزيمات البروتين المعدني وذات أهمية خاصة فى تثبيط 3 ‎collagenase‏ (المعروف أيضاً ب 3 -20040). المركبات فى هذا الاختراع لها فعالية مفيدة و/أو خواص حركية دوائية. تم استتساخ إنزيم ‎collagen‏ أول مرة من مجموعة0118: التى اشتقت من ورم صدري ض ‎[J.
M.
P Frieije et al. (1994) Journal of Biological Chemistry 269 (24): 16766- 16773]‏ ‎٠‏ أشارت تحليلات ‎PCR- RNA‏ ل ‎RNAs‏ من مجموعة كبيرة من الأنسجة أن إنزيم 3 ‎collagen‏ ‎YYY¢‏
الذى يعرف ب ‎(MMP13)‏ كان مقصوراً على أورام الصدر السرطانية حيث انه لم يعثر عليه فى أورام الصدر الليفية الغدية ‎breast fibroadenomas‏ أو فى الغدة الثديية العادية أو الهاجعة ‎normal or resting mammary gland‏ أو فى المشيمة ‎placenta‏ أو الكبد ‎liver‏ أو المبيض ‎ovary‏ أو الرحم ‎uterus‏ أو البروستاتا ‎prostate‏ أو الغدة النكفية أو فى خطوط خلية سرطانية © صدرية )75-1 ‎(MCF-75ZR‏ ©-247. وبناءً على هذه الملاحظة فإنه قد تم اكتشاف ‎collagenase 3 (MMP13)‏ فى خلايا الكراتين الموجبة فى الجلد : ‎N.
Johansson et al, (1997) Cell Growth Differ 8(2):8(2): 243- lepidermal keratinocytes‏ 0] وفى الأورام السرطانية للخلية القشرية ] 151 ‎N.
Johansson et al, (1997) AM.
J.
Pathol.‏ 499-0 :)2([ وفى الأورام الجلدية ] :)2( 109 ‎K.
Airola et al. (1997) J. invest.
Dermatol.‏ ‎٠‏ 225-231] هذه النتائج تدل على أن إنزيم ‎collagenase 3 (MMP13)‏ يتم إفرازه بواسطة الخلايا الظهارية المنقولة وقد تكون ضمن التغيرات فى داخل وخارج الخلية والتفاعلات الداخلية فى الخلية المصحوبة بالانتشار وخصوصاً_التى تم ملاحظتها فى أورام الصدر السرطانية الهجومية والنمو الظهاري الخبيث عند تكن سرطان الجلد. تنص المطبوعات الحديثة على أن إنزيم الل 3 ‎(MMP 13( collagen‏ يلعب دوراً فى التغيير ‎vo‏ الشامل الذى يحدث فى الأنسجة الأخرى ذات الصلة. كمثال؛ تمشياً مع خضوع خصوصية أداء إنزيم 3 ‎(MMP13) collagen‏ للتغير فى النوع الثاني من ‎collagen‏ :- ‎al., (1996) J.
Clin.
Invest. 97(3):761-768; V.
Knauper et al., (1996)‏ اه ‎[P. 6. Mitchell‏ ‎The Biochemical Journal 271:1544-1550]‏ فأنه يفترض أن يلعب إنزيم 3 ‎(MMP 13) collagen‏ دوراً فى التكوين الأولي للعظام وفى ‎٠‏ تغيرات الهيكل العظمى: ‎YyYv¢‏
‎[M.
Stahle-Backdahl ef al., (1997) Lab.
Invest. 76(5):717-728; N.
Johansson et al.,‏ ‎Dev.
Dyn. 208(3):387-397]‏ )1997( وفى الأمراض المدمرة للمفاصل مثل الروماتويد وخشونة المفاصل ‎osteoarthritis‏ : ‎[D.
Wernicke ef al., (1996) J.
Rheumatol. 23:590-595; P.
G.
Mitchell et al., (1996) J.‏ ‎Clin.
Invest. 97(3):761-768; O.
Lindy et al., (1997) Arthritis Rheum 40(8):1391-1399] °‏ ‎[S.
Imai et al., (1998) J.
Bone Joint Surg.
Br. 80(4):701-710]‏ أيضاً لعب إنزيم 3 ‎(MMPI3) collagen‏ دوراً فى الأمراض المزمنة التى حول الأسنان عند البالغين كما يتواجد فى الالتهاب الظهاري المزمن للغشاء المخاطي فى النسيج اللثوى للإنسان ‎[V. 1. Uitto er al., (1998) Am.
J.
Pathol 152(6):1489-1499] ٠‏ وفى إعادة تشكيل النسيج ‎collagen‏ ى فى الجروح المزمنة : ‎[M.
Vaalamo ef al., (1997) J.
Invest.
Dermatol. 109(1):96 -101]‏ المركبات التى تثبط فعل إنزيمات البروتين المعدني ‎metalloproteinase enzymes‏ © وبصفة خاصة إنزيم 3 ‎(MMP 1( collagen‏ تم وصفها فى الطلبات الدولية أرقام : ‎٠٠ [Ye Ye A ERE / ١ \o‏ و ‎١7/١‏ 1 ١ه‏ , ومن بين هذه المثبطات المدونة : ‎aryl/heteroaryl piperazine sulfonylmethyl‏ 43 استبدال من مركبات ‎N-hydroxyformamide‏ ‏التى فيها حلقة الأريل بها استبدال بعدد من مواد الاستبدال الممكنة؛ وتشمل من بين أشياء أخرى قف
‎alkoxy and aryloxy‏ . لا يوجد كشف يوضح أن مواد ‎alkoxy and aryloxy Janu!‏ 8 تلك
‏المركبات قد يكون بها هى نفسها استبدال.
‏وقد تم تضمين ‎alkoxy‏ الذى به استبدال أو ‎aryloxy aryl‏ / أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏
‎piperazine sulfonylmethyl‏ به استبدال من مركبات ‎N-hydroxyformamide‏ كمثبطات ‎٠‏ لإنزيمات البروتين المعدني ‎metalloproteinase enzymes‏ النسيجية داخل الكشف العام للطلب
‏الدولي رقم ‎FAAEY‏ £5.44 إدراج ‎halogen‏ كمادة استبدال من بين مواد الاستبدال الممكنة
‏لمجموعة ‎alkoxy‏ . لم يتم الكشف عن مركب ‎alkoxy‏ الذى به استبدال هذاء إلا أنه وفى الواقع؛
‏فإن مركب ‎N-hydroxyformamide‏ هو الوحيد الذى تم الكشف ‎ae‏ تحديدا هو :
‎N-{1S-[4-(4-Chlorophenyl) piperazine-1-sulfonylmethyl]-2-methylpropyl}-N-
‎hydroxyformamide ye
‏اكتشف المخترعون الحاليون أن ‎MW aryl‏ به استبدال أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏
‎piperazine sulfonylmethy‏ الذى به استبدال من مركبات ‎N-hydroxyformamide‏ الذى فيه مادة
‏الاستبدال هى مجموعة ‎alkoxy‏ التى هى نفسها بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر من
‏مجموعات ‎fluorine‏ ؛ تعتبر مثبطات مفيدة لإنزيمات البروتين المعدني ؛ وتحديداً لإنزيم ‎(MMP 1 3) collagen 3 ١‏ وذات صور نشاط مرغوب فيها.
‎YYY¢
— A — ‏الوصف العام للاختراع‎ :)[( ‏فى سمة أولى مركباً بالصيغة‎ Jal ‏يقدم الاختراع‎ / HO
HO—N 0
SN Da
N N—— i . 0 (R20)n 0 أو أحد أملاحه المقبولة صيدلانياً أو عقاراً أولياً أو ذوابه منه. © حيث فيه الحلقة ‎B‏ تمثل حلقة أريل أحادية ‎les monocyclic aryl ring‏ ست ذرات أو حلقة أريل غير متجانس أحادية ‎monocyclic heteroaryl ring‏ وبها عدد يصل إلى ست ذرات وتحتوى على واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة. حيث كل ذرة من الذرات غبر المتجانسة المذكورة ‎nitrogen A‏ . 2 تمثل مجموعة تختار من بين م©-,© ‎alkyl‏ أو ‎aryl‏ ؛ بها استبدال بمجموعة واحدة أو أكثر . fluorine ‏من مجموعات‎ ٠ 11 هى ‎١‏ أو ‎Y‏ أو ا و81 تمثل مجموعة بها استبدال اختياري تختار من بين ‎cycloalkyl Cs; sf alkyl Cis‏ أو سيكلو الكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ أو ‎aryl‏ أو أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو ‎Cis‏
-و- ‎aryl — alkyl‏ أو مر ‎alkyl‏ - أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ أو مر ‎cycloalkyl — alkyl‏ أو ‎alkyl ©‏ - سيكلو الكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ . كما تم استخدامه فى هذا الطلب فإن مصطلح ‎aryl’‏ " يعني مجموعة عطرية كربوكسيلية ‎aromatic carbocylic‏ بها حلقة واحدة أو حلقتان تحتوى على عدد يصل إلى عشر ذرات» مثل ‎phenyl ©‏ أو ‎naphthyl‏ . عندما يراد مجموعة عطرية كربوكسيلية ‎aromatic carbocylic‏ ذات حلقة واحدة؛ فهذا يشير إلى "حلقة أريل أحادية ‎monocyclic aryl ring‏ ". أما عندما يقصد أن حلقة أريل بها ست ذرات فهذا الأمر محدد بالفعل . مصطلح "أريل غير متجانس" يشير إلى أنظمة حلقية عطرية بها عدد يصل إلى عشر ذرات؛ تحديداً يصل إلى ست ذرات حلقية ويحتوى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات الحلقية غير ‎٠‏ المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة وتختار من ‎N‏ و0 و5. الأمثلة تشمل : ‎.pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, thiazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl and pyrazinyl‏ ذرات ‎nitrogen‏ غير المتجانسة سوف يكون بها استبدال عند الضرورة؛ وقد تكون أيضاً فى شكل ‎N-oxides‏ . قد تكون ذرات الكبريت ‎Sulphur atoms‏ فى شكل 8 أر ‎S(O)‏ أر «مة. عندما يراد نظام ذرى غير متجانس ذو حلقة واحدة؛ فهذا يشير إلى "حلقة أريل غير ‎vo‏ متجانسة أحادية ‎monocyclic heteroaryl ring‏ " وعندما يقصد أن حلقة أريل غير المتجانسة ‎Ley heteroaryl Ting‏ أقصى عدد من الذرات الحلقية أقل من عشرة؛ فهذا أمر محدد بالفعل. عندما يراد أن ذرة غير متجانسة حلقية هى على وجه الخصوص واحدة من ‎IN‏ 8 أو ©؛ أو أن حلقة الأريل غير المتجانسة ‎heteroaryl ring‏ تحتوى أكثر من ذرة غير متجانسة حلقية ‎ring heteroatom‏ واحدة ؛ فى تركيبة محددة؛ ‎Mie‏ عندما تكون كل منها تشبه الأخرى فهذا ‎Ye‏ سوف يتم تحديده.
‎١.7‏ | ض مصطلح ‎halogen’‏ " يشمل ‎Jeg iodines bromine chlorines fluorine‏ وجه الخصوص ‎fluorine‏ . ْ إذا لم يتم الإشارة إلى خلاف ذلك؛ فإن مصطلح ‎"alkyl Cig"‏ عندما يتم استخدامه بمفرده أو فى تركيبة؛ فإنه يشير إلى جزء ‎alkyl‏ ذى سلسلة مستقيمة أو متفرعة بها من ‎١‏ إلى + ذرات هه كربون» ويتضمن ‎methyl‏ و ‎butyl s propyls ethyl‏ و ‎hexyls pentylst- butyl‏ وما شابه ذلك. وتبعاً لهذا سيفهم ‎"alkyl Cry"‏ على أنه يعني جزء ‎alkyl‏ 53 سلسلة مستقيمة أو متفرعحة من ‎١‏ إلى ؛ ذرة كربون. يشير مصطلح ‎cycloalkyl’‏ إلى جزء حلقي دهني مشبع ‎Joa‏ أو ‎Os Sed ny‏ ويتضمنء ‎cyclopentyl ia‏ وابوعطماء«ن . تشير حلقة سيكلو الكيل غير متجانسة ‎heterocycloalkyl ٠‏ إلى حلقة مشبعة بها © أو ‎١‏ أو ‎١‏ ذرات تتضمن ذرة حلقية غير متجانسة واحدة أو أكثر قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من 17 و0 و5 ويشملا ‎piperidinyl : Mia‏ و ‎pyrrolidinyl‏ و ‎tetrahydrofuranyl‏ و ‎tetrahydropyranyl‏ . يستخدم مصطلح "به استبدال اختياري" فى هذا الطلب ليشير إلى استبدال اختياري بالمجموعة أو المجموعات التى تم تحديدها عند أى مكان متاح ومناسب. ‎ve‏ من المناسب؛ أن تكون الحلقة ‎B‏ هى حلقة أريل أحادية ‎monocyclic aryl ring‏ بها “> ذرات حلقية ‎phenyl Jie‏ أو حلقة أريل غير متجانس أحادية ‎monocyclic heteroaryl ring‏ بها عدد يصل إلى “ ذرات حلقية وتحتوى من ‎١‏ إلى ؛ ذرة نيتروجين حلقية ‎nitrogen ring atoms‏ ¢ مثل ‎piperidinyl‏ أو ‎piperidinyl‏ أو ‎triazinyl‏ أو ‎tetrazinyl‏ .
‎Laie‏ تكون ‎Badal‏ هى حلقة أريل غير متجانس ‎heteroaryl heteroaryl ring‏ ؛ فمن الأفضل أن تكون حلقة سداسية تحتوى من ‎١‏ إلى ؛ ذرة نيتروجين حلقية ‎nitrogen ring atoms‏ ¢ وأفضل من ذلك أن تكون حلقة سداسية تحتوى ذرة أو ذرتين من ذرة نيتروجين حلقية ‎nitrogen ring‏ ‎pyrimidinyl J piperidinyl Ji » atoms‏ .
‏فى أحد الجوانب المفضلة تكون الحلقة ‎B‏ هى حلقة ‎phenyl‏ . فى جانب آخر مفضل؛ تكون الحلقة ‎B‏ حلقة أريل غير متجائس ‎heteroaryl heteroaryl ring‏ تحتوى على ذراة أو ذرتين من ذرة نيتروجين حلقية ‎nitrogen ring atoms‏ . إحدى القيم المفضلة للحلقة ‎B‏ هو ‎piperidingl‏ ¢ تحديداً ‎piperidiny]‏ -2. إحدى القيم التى لها أفضيلة خاصة للحلقة ‎B‏ ‏هو ‎pyrimidinyl‏ ¢ أكثر تحديداً ‎pyrimidinyl‏ -2 .
‎٠‏ قد تكون 82 مجموعة أريل بها عدد يصل إلى ‎٠١‏ ذرات حلقية؛ خصوصاً مجموعة أريل أحادية بها >7 ذرات حلقية (مثل ‎phenyl‏ )؛ بها استبدال بمجموعة ‎fluorine‏ واحدة أو أكثر؛ ولكن يفضل أن تكون مجموعة ‎alkyl Cig‏ ¢ خصوصا مجموعة ير ‎alkyl‏ (مثل مثيل وخصوصا ‎ethyl‏ ( بها استبدال بمجموعة ‎fluorine‏ واحدة أو أكثر. ‎R2‏ المفضلة بها استبدال بمجموعة إلى خمس مجموعات ‎fluorine‏ ؛ خصوصاً بثلاث أو أربع
‎. fluorine ‏مجموعات‎ Vo ‏بها استبدال بثلاث‎ alkyl Cpu ‏؛ خصوصاً‎ alkyl Crp ‏هى‎ R2 ‏فى أحد الجوانب المفضلة؛ تكون‎ . fluorine ‏أو أريع مجموعات‎ .CF,CHF, ‏المفضلة هى‎ R2 af ‏إحدى‎
—_ \ Y —
فى أحد الجوانب ذات الأفضلية الخاصة؛ ‎R2‏ هى ‎.CH, CF;‏
من المناسب أن تكون « هى ‎١‏ أو ؟ ويفضل أن تكون )0 يفضل أن تكون مادة الاستبدال ويج
على الحلقة ‎B‏ بجانب وصلة الحلقة.
من المناسب أن تكون 181 هى ‎de sane‏ بها استبدال اختياري تختار من ‎Cr alkyl‏ (مثل مثيل
© أو ‎(ethyl‏ أو اله بها +7 ذرات حلقية ‎(phenyl Jie‏ أو حلقة سيكلو الكيل غير متجانس
‎heterocycloalkyl‏ خماسية أو سداسية تحتوى على ذرة أو اثنتين من الذرات الحلقية غير
‏المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من ‎N‏ و0 و58 (مثل ‎piperidinyl‏ أو
‎Cis alkyl df ( tetrahydropyranyl‏ - أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ حيث يحتوى الأريل غير
‏المتجانس على عدد يصل إلى 6 ذرات حلقية ويتضمن ذرة أو ذرتين من الذرات الحلقية غير ‎٠‏ - المتجانسة تحتار من بين 171 و0 و5 ‎alkyl pyrimidinyl Ji)‏ أو ‎alkyl pyridinyl‏ ( .
‏يفضل أن تكون ‎RI‏ هى حلقة سيكلو الكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ خماسية أو سداسية
‏وبها استبدال اختياري تحتوى على ذرة أو ذرتين من الذرات الحلقية غير المتجانسة؛ التى قد
‏تكون متشابهة أو مختلفة تختار من بين 17و05 و5؛ أو مجموعة ‎alkyl‏ من أو أريل غير
‏متجانس ‎heteroaryl‏ بها عدد يصل إلى “7 ذرات حلقية وتتضمن ذرة أو ذرتين من الذرات غير ‎١‏ المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من بين ‎N‏ و0 و58 وبها استبدال اختياري
‏على حلقة الأريل غير المتجانس. ‏فى ‎ail gall aa‏ المفضلة تكون ‎RE‏ لا يوحد بها استبدال.
‏فى أحد الجوانب المفضلة تكون ‎R1‏ هى مجموعة ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ خصوصاً
‎. 4- tetrahydropyranyl
دس فى أحد الجوانب المفضلة الأخرى تكون ‎R1‏ هى مجموعة ‎pyrimidiny Ca alkyl‏ -¢1 بها استبدال اختياري على حلقة ال ‎pyrimidinyl‏ ؛ إحدى قيم 1 المفضلة هى ‎<—CH, CH= 2- pyrimiding]‏ إحدة قيم ‎Ry‏ الأخرى ذات الأفضلية الخاصة ‎.~CH; CH, CH,~ 2- pyrimidinyl a‏ © مواد الاستبدال الاختيارية المناسبة ل 11 تشمل مجموعة واحدة أو أكثر تختار بشكل مستقل من بين ‎NO;‏ و05 ‎cycloalkyl 5 alkyl (C14) carboxy s Ci alkyl 5 halogens CN‏ ‎—OR4‏ وب«5- و ‎Cig alkyl‏ 43 استبدال ب ب01- ‎SRys‏ (ومشتقاته المؤكسدة) ‎NRys‏ أو ‎N- Y-Ry‏ أو ‎alkyl‏ بل ‎NRs- Y-‏ حيث ‎R4‏ هى ‎hydrogen‏ و ‎Cyr alkyl‏ و ‎aryl‏ وأريل غير متجانس ‎JS aryl - alkyl Cis heteroaryl‏ منها به استبدال اختياري بشكل مستقل ب ‎halogen ©.‏ و.و0اا روا 3 ‎CF3‏ زمر ‎-S-5 alkyl‏ ير ‎alkyl‏ و-50-.0- ‎alkyl‏ أو ‎Cis‏ ‎alkoxy‏ ¢ و 7 تختار من بين -502- و-00-. حيث أن 81 فى مركبات الصيغة ‎(I)‏ بها ‎«Jagd‏ يفضل بمادة واحدة أو أثتين من مواد الاستبدال التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من بين ب:© ‎halogens alkyl‏ وب 5 ‎.CN‏ ‏إحدى مواد الاستبدال المفضلة هى ‎halogen‏ ؛ وخصوصاً ‎fluorine‏ . 13 كانت 1 بها استبدال ‎١‏ يفضل أن يكون استبدال أحادى. إحدى ‎RT af‏ المفضلة فى مركبات الصيغة (1) حيث ‎RI‏ بها استيدال هى ‎.—CH, CH,- pyrimidinyl -C-F-O‏ فى إحدى المجموعات المفضلة من المركبات طبقاً للاختراع الحالي» تكون ‎R2‏ هى ‎alkyl Crp‏ بها استبدال بمجموعة واحدة إلى خمس مجموعات ‎fluorine‏ ؛ و« هى ‎١‏ والحلقة ‎B‏ هى ‎phenyl‏ ‏أو ‎piperidinyl‏ أو ‎pyrimidinyl‏ و1 هى حلقة سيكلو الكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl‏ ‎x.‏ خماسية أو سداسية بها استبدال اختياري وتحتوى على ذرة أو ذرتين من الذرات الحلقية غير
— $ \ — المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من بين 17 و0 و5؛ أو مجموعة بر ‎alkyl‏ ‏أريل غير متجانس ‎heteroaryl‏ بها عدد يصل إلى ست ذرات حلقية وتحتوى على ذرة واحدة أو أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من 17 و0 و5 وبها استبدال اختياري على حلقة الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl ring‏ م المركبات ذات الأفضلية الخاصة طبقاً للاختراع داخل هذه المجموعة هى تلك التى فيها ‎RT‏ ليس بها استبدال أو بها استبدال ب ‎halogen‏ « وبصفة خاصة ‎fluorine‏ . المركبات المحددة تشمل: ‎FOF‏ ‏0 ‎“TOL‏ ‏اللا ‏ا ‎_N‏ © © 0 0 اليو ‎{WA‏ م ‎Fo‏ ‏2 م مأ -( + ملاع ‎F N=‏ ‎J‏ ‏0 ‏يم ‎N ,— ON‏ 0 لا ‎YN‏ من ع طحت بن“ >{ ملم ‎F ٠‏ ع" . 0 ‎“TO‏ ‏ميا ‎NI]‏ ‏1 ‎_N‏ © © 0
_ \ ‏د م‎
F
Lo “1 TL
N "> ° ‏نا‎ NI N © _.N ‏بلا‎ ‎© ‎ّ: 0 9 Ono - S ‏برحلل‎ N
Nu = a 0 | ‏بلي‎ ‎E or N ‏ل‎ N= F
F ‏ب‎ ‎0 ‎ٍ F } q ‏وحص‎ ‎5 N 2 N TY 2 ‏.ل لبج‎ ho
F
F
0 0 ~ N PES 0 ‏"م م‎ 1 PP
N
0
F
F o 0 9 ~ N FS 0 5 ‏لل‎ ‎"© ‎N ‎ye -
F ‏حب‎ ‎0 ‎F ‎F ‎YYV¢
¥
Oo. o, oN
ASEAN
I$ ‏ال‎ ‎i JT ‏مح‎ ‎F ‎y ‎A ‏ال‎ ‎NY ‎(Un 20 0 ohn N
N OS
7 oN 0 ‏وحص‎ - ‏م م‎ AA,
NJ © fT ‏مح‎ ‎F ‎¥ ‎o. ‎o, oN
Js ‏ب‎ ‎Or ‎oT ‎Yo ‎F ‎Jj ‎Oo. ‎F 0 79 NN - ‏سل‎ N
Fr \=N ‏8م نا‎ 0.
F N= F 0
YYY¢
0 جاب ‎Fo N N-S >‏ ‎N‏ مم نا ( 0 ملم ‎F‏ ‏0 ‎oJ‏ ‎F oH N N—8‏ نم نما من 0 ّ ‎J‏ ‎o.‏ ‏0م حر ل ‎Ng A‏ يبلا )مه ‎F‏ ‏ري م نأ ل ملع ‎F Nz‏ 0 ‎od‏ ‏ل ‎١‏ 7/ ‎N‏ ديا ‎YN‏ 7ه ع ‎٠ YL‏ >{ ملم ‎F N= F‏ 0 ‎oJ‏ ‏حر ‎N‏ ‏: 8م يحلا اه ‎F‏ ‎NNT‏ ‏0 ¢ ‎o‏ ‏حيث تحتوى مركبات الاختراع على ذراة كربون واحدة أو أكثر غير متماثلة بها ‎cain‏ يشتمل الاختراع على كل أيزومرات التجاسم ‎stereoisomers‏ ؛ ‎All‏ تشمل المتشاكلات ‎enantiomers‏ ‏| ومزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ومخلوطات راسمية ‎racemic‏ منها. وتشمل أيضاً المركبات الصنوية ‎tautomers‏ ومخلوطات منها. ‎٠‏ قد يتم فصل ‎racemates‏ إلى متشاكلات ‎enantiomers‏ مستقلة باستخدام طرق معروفة:- ‎(cf.
Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: author J March, p104-107)‏ ‎YYYE |‏
- ١م‎
طريقة مناسبة تتضمن تكوين مشتقات من مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ عن طريق تفاعل مادة راسمية ‎racemic‏ مع عامل إضافي ‎chiral‏ ؛ تم يتبع ذلك عملية فصل ؛ ‎Mia‏ باستخدام
كروماتوجراف على مزدوجات التجاسم ‎diastereomers‏ ثم فصل الأصناف الإضافية. دون الرغبة فى أى تحديدات أولية؛ يعتقد انه فى الحالة الحالية يكون للمتشاكل الفعال ‎active‏ ‎enantiomer ©‏ خواص كيميائية تجاسمية ‎stereochemistry‏ من النوع 5. هذا بناء على المقارنة مع المركبات ذات الصلة التى تم اعتماد التصور المطلق لها. طبقاً لذلك؛ فإن البنية 8 تم توضيحها فى الصيغة المعطاه فى الأمثلة القادمة بعد. سيكون ‎oY ge‏ على الرغم من ذلك؛ أن المادة الراسمية عن«ععة< الأى مركب طبقاً للاختراع قد تتحلل إلى متشاكلات ‎enantiomers‏ منفصلة بالطريقة التى تم ذكرها من قبل ويمكن تمييز المتشاكل الأكثر فعالية عن طريق اختبار مناسب؛
‎٠‏ - بدون الحاجة لتحديد التصورات المطلقة. قد يتم تقديم مركبات الاختراع فى صورة أملاح مقبولة صيدلانياً. تشتمل الأملاح المقبولة صيدلانياً المناسبة على أملاح أساس مثل ملح ‎alkyl‏ معدني ‎sodium Jie‏ أو ملح ألكالين معدني أرضي ‎alkaline earth metal salt‏ مثل ‎magnesium § calcium‏ أو ملح أمين عضوي ‎organic amine salt‏ مثل ‎triethylamine‏ أو ‎morpholine‏ أو ‎N-methylpiperidine‏ أو ‎N-ethylpiperidine ٠٠‏ أو ‎procaine‏ أو ‎dibenzylamine‏ أو ‎N,N dibenzylethylamine‏ أو ‎lysine Jie amino acids‏ . فى سمة أخرى؛ عندما يكون المركب أساسياً بصورة ‎AES‏ فإن الأملاح المناسبة تشمل أملاح ذات ‎ddl)‏ حامضية مثل ‎fumarate s methanesulphonate‏ ‎maleate 5 citrate 3 hydrobromide s hydrochloride s‏ وأملاح تتكون باستخدام ‎phosphoric‏ ‏و ‎.sulphuric acid‏ ‎YYY¢‏
‎q —‏ \ _— العقاقير الأولية المناسبة للمركبات التى بالصيغة )1( هى مركبات تتحلل مائياً فى الكائن الحي لتكوّن مركبات بالصيغة (1). وهذه قد يتم تحضيرها بالطرق التقليدية. يقدم الاختراع الحالي أيضاً عملية لتحضير مركب بالصيغة )1( كما تم تعريفها من قبل» أو ملح مقبول ‎dua‏ لانياً أو عقار أولى أو ذوابة ‎(pains (dla‏ : © تحويل مركب ‎hydroxyamino‏ المناسب الذى بالصيغة (117): 8 ‎SN 2 (Iv)‏ ‎B MN N—=50; NH OH‏ ‎(R20)n‏
‏حيث 4" ‎R2‏ و« والحلقة ‎B‏ و81 كما تم تعريفها فى الصيغة (1)؛ إلى مركب بالصيغة )1( عن طريق تحويله إلى ‎formula‏ باستخدام مخلوط ‎anhydride‏ مناسب» ومن ثم؛ إذا كان ذلك ضروريا؛
‎٠‏ تحويل المركب الذى تم الحصول عليه إلى مركب ‎AT‏ طبقا للاختراع و/أو تكوين ملح مناسب صيدلانياً أو عقار أولى أو ذوابة من المركب. عملية التحويل إلى ‎formula‏ .قد يتم إجراؤها بطريقة مناسبة عن طريق تفاعل المركب الذى بالصيغة ‎(IV)‏ مع مخلوط ‎anhydride‏ الذى تم تحضيره من تفاعل ‎formic acid‏ مع أندريد من أستات . يتم إجراء التفاعل بطريقة تقليدية فى وجود حمض عضوي ‎formic acid Jie‏ .
‎dichloromethane ‏يفضل أن يتم إجراء التفاعل فى محلول خامل مناسب أو مادة مخففة؛ مل‎ vo ‏بين صفرام إلى 0* م.‎ the ‏وعند درجة حرارة تتراوح‎ tetrahydrofuran ‏أو‎ (DCM)
= ولا قد يتم تحضير ‎GUS jo‏ بالصيغة ‎(IV)‏ من ‎alkene‏ المناظر بالصيغة (111): ‎Ri‏ ‎N—S0,‏ 0 ‎R20)‏ ‏(حيث فيه ‎ny R2‏ و3 و1 كما تم تعريفها من قبل فى الصيغة )1( التى قد يتم تحضيرها هى نفسها من المركب المناظر بالصيغة (11): “0 / ‎N hN— SO Me an‏ ‎R2 On °‏
(حيث فيه ‎R2‏ و« والحلقة ‎B‏ كما تم تعريفها من قبل فى الصيغة (1))؛ عن طريق التفاعل مع مركبات مناسبة بالصيغة 810110 (حيث فيه 81 هى كما تم تعريفها من قبل فى الصيغة ()) ‎J‏ ‏سيكون مقبولا أن مركب الصيغة ‎(I)‏ قد يكون فى شكل الأيزومر ‎B- isomer‏ أو -2؛ أو فى شكل
‎٠‏ مخلوط منهما. البنية كما هو موضح فى الصيغة ‎(I)‏ بقصد أن تعني أى تحديد لأى عمليات أزمرة هندسية ‎geometrical isomerism‏ خاصة حول الرابطة المزدوجة. :
‎YYY¢
‎Y \ —‏ — مركبات الصيغة ‎(IT)‏ والصيغة ‎(IV)‏ قد يتم تحضيرها باستخدام أساليب معروفة عن طريق تحليل الطرق التى تم وصفها فى الطلبات الدولية أرقام ١ت‏ و للعلا و ‎٠/1777‏ السابقة. سيتم ذكر بعض طرق تحضير مركبات معينة من تلك المركبات موضحة بالأمثلة فيما بعد. © مركبات كل من الصيغة ‎(IT)‏ و(111) و(17) كلها مركبات جديدة وتشكل سمة أخرى للاختراع. تشمل المركبات المحددة التى بالصيغة )11( ع ‎F‏ ‏0 0 ليج ‎TL‏ ممم ‎F‏ ‎ZN‏ 0 ‎lg OF‏ ‎i iS‏ 0 0 ‎F‏ جاجع ‎lg Ys‏ ‎EN EN‏ 0 0 سيتم ذكر بعض طرق تحضير مركبات معينة من تلك المركبات موضحة بالأمثلة فيما بعد. يمكن تحويل مركبات الصيغة )1( إلى مركبات أخرى بالصيغة )1( باستخدام طرق قياسية تقليدية ‎٠‏ فى الفن. سيكون مقبولاً بالنسبة لمركبات الصيغة )1( أن تتضمن؛ عند مراحل مختلفة؛ إضافة والتخلص من مجموعة حماية واحدة أو أكثر ‎٠‏ الحماية ونزع الحماية للمجموعات العاملة التى تم وصفها فى : ل
"Protective Groups in Organic Chemistry’, edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) and "Protective Groups in Organic Synthesis’, 2nd edition, T.W. Greene and
P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991). « metalloproteinase enzymes ‏مركبات الاختراع هى مثبطات لإنزيمات البروتين المعدني‎ ‏ولهذا تم الإشارة إليها‎ (MMPI3) collagen 3 ‏وجه الخصوص هى مثبطات لإنزيم ال‎ Ses oo ‏فى علاج الأمراض أو الحالات غير المباشرة التى تسببها إنزيمات البروتين المعدني والتى‎ ‏والتصلب العصيدي‎ ٠ ( osteoarthritis ‏(مثل خشونة المفاصل‎ arthiritis ‏تشمل التهابات المفاصل‎ ‏المزمنة‎ obstructive airways disease ‏وأمراض انسداد الشعب الهوائية‎ atherosclerosis ‏كما تم مناقشة ذلك من قبل. وبصفة خاصة؛ تمت‎ obstructive pulmonary diseases (COPD) ‏الإشارة إلى مركبات الاختراع فى علاج الأمراض أو الحالات غير المباشرة التى يسببها إنزيم‎ ٠ ‏طبقاً للاختراع وهى‎ collagen 3 ‏توجد ميزة خاصة لمثبطات إنزيم‎ (MMP13) collagen 3 ‏أنها تثبط الانتقائية المعدلة فوق إنزيمات البروتين المعدني الأخرى.‎ ‏أو ملح مقبولاً‎ oT) ‏طبقاً لسمة أخرى» ومن أجل هذا؛ يقدم الاختراع الحالي مركب بالصيغة‎ ‏صيدلانيا أو عقار أولى أو ذوابة منه؛ كما تم تعريفهم من قبل يستخدم فى علاج جسم الإنسان أو‎ . ‏الحيوان‎ \o ‏يقدم الاختراع أيضا استخدام مركب الصيغة (1)؛ أو ملح مقبولاً صيدلانياً أو عقار أولى أو ذوابة‎ ‏منه؛ء كما ثم تعريفهم من قبل فى تصنيع دوا ء يستخدم فى العلاج.‎ ‏إذا لم يتم الإشارة لغير ذلك. مصطلح‎ Lad ‏سيكون مقبولاً أن يشتمل مصطلح "علاج” "الوقاية'‎ ‏"علاجي" و'بطريقة علاجية" سيتم فهمها طبقاً لهذا.‎
YYYS
‎YY -‏ - فى سمة ‎clin‏ يقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج مرض/ حالة غير مباشرة يسببها إنزيم البروتين المعدني تتضمن إعطاء كائن من ذوات الدم الحار كمية علاجية مؤثرة من مركب بالصيغة )1( أو ملح مقبولاً صيدلانياً أو عقار أولى أو ذوابة منه. سيكون مقبولاً أن تكون الجرعة التى يتم إعطاؤها متغيرة تبعاً للمركب المستخدم؛ وطريقة ‎٠‏ التعاطي؛ ونوع العلاج المطلوب ونوع الاضطراب الذى تم تحديده. بطريقة مثالية؛ فإنه يمكن . تناول جرعة يومية من ‎١,5‏ إلى ‎Ale Vo‏ جرام /كيلو جرام من وزن الجسم (ويفضل أن تكون 8 إلى ‎*٠‏ مللي جم/ كيلو جم من وزن الجسم). قد يتم إعطاء هذه الجرعة اليومية فى شكل جرعات مجزأة إذا كان ذلك ضرورياً؛ تعتمد الكمية الدقيقة من المركب التى يتم تناولها وكيفية تعاطي الدواء على وزن وعمر ونوع المريض (ذكر/ أنثى) الخاضع للعلاج وكذلك على الحالات ‎٠‏ الخاصة من المرض الذى يتم المعالجة منه طبقاً للمبادئ المعروفة فى الفن. قد يتم استخدام مركبات الصيغة )1( وأملاح مقبولة صيدلانياً وعقار أولى وذوابات منها بنفسها ولكنها بصفة عامة توصف للمريض فى شكل تركيبة دوائية مع مادة إضافية أو مخففة أو حاملة. ولهذا يقدم الاختراع الحالي تركيبة دوائية تحتوى على مركب بالصيغة ([)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو عقار أولى أو ذوابة منه مع مادة إضافية مقبولة صيدلانياً أو مخففة أو ‎Alda‏ ‎١‏ .قد يتم تعاطي التركيبات الدوائية التى فى الاختراع بالطريقة القياسية المناسبة لطبيعة المرض المراد معالجته؛ ‎Die‏ عن طريق الفم أو موضعياً أو عن غير طريق القناة الهضمية (الحقن) أو عن طريق الانف أو عن طريق المهبل أو عن طريق المستقيم أو بالاستتشاق. من أجل ذلك قد تتكون مركبات الاختراع بطرق معروفة فى الفن بأشكال مثل؛ حبوب أو كبسولات أو محاليل مائية أو زيتية أو معلقات أو مستحلب أو كريمات أو مراهم أو جل أو أبخرة أنفية أو لبوسات أو © مساحيق دقيقة جداً أو أبخرة متطايرة يتم استنشاقها؛ أو للاستخدام عن غير طريق القناة الهضمية ل
‎Y ¢ —‏ — (ويشمل ذلك الحقن فى الأوعية أو الحقن فى العضل أو الحقن فى الوريد فى شكل محاليل مائية أو زيتية معقمة أو معلقات أو * مستحلبات معقمة. بالإضافة إلى مركبات الاختراع الحالي؛ فقد تحتوى التركيبة الدوائية الخاصة بالاختراع أيضاً على؛ أو قد يتم تعاطيها مع (فى نفس الوقت أو فى وقت لاحق) عامل دوائي واحد أو أكثر ذو ‎٠‏ فائدة فى علاج ‎Alla‏ مرضية واحدة أو أكثر من الحالات المذكورة سابقاً. شكل وحدة الجرعات المثالي سوف يكون محتويا على ‎١‏ ملي جرام إلى ‎٠0٠0‏ مللي جرام من مركب طبقا للاختراع. قد يتم تحديد انتقاء وفعالية المركبات طبقاً للاختراع باستخدام اختبار تثبيط إنزيمي مناسب لم يتم وصفه فى الطلبات الدولية أرقام : ‎eo AYEVA‏ و ‎VOYA‏ و ‎١1/217747‏ . النشاط التثبيطي لإنزيم 3 ‎(MMP 13) collagen‏ قد يتم تقييمه ‎Sle‏ باستخدام الطريقة الموضحة فيما ‎٠‏ بعد: قد يتم الحصول على إنزيم 13 ‎MMP‏ أولى بشري وتنقيته طبقاً لم تم وصفه بواسطة:- ‎Knauper et al. [V.
Knauper ef al., (1 996) The Biochemical Journal 271:1544-1550‏ .])1996( يمكن استخدام الإنزيم الذى تم تنقيته فى الكشف عن مثبطات ذات نشاط كالتالي: إنزيم 13 ‎MMP‏ ‎\o‏ الأولي ينشط باستخدام ‎١‏ مللي موللر من حمض زثئبقي من أمينو فينيل ‎amino phenyl mercuric‏ ‎٠١ sad acid (APMA),‏ ساعة عند درجة حرارة ‎aca Y)‏ احتضان ‎MMPI3‏ المنشط )11,70 نانو جرام لكل اختبار) لمدة من ؛ إلى © ساعات عند درجة حرارة 5م فى وعاء الاختبار . ‎١1(‏ موللر 105-1101 ‎pH‏ 7؛ © يحتوى على ‎١١‏ موللر 14501 و٠7‏ مللى موللر
م ‎Y‏ — ‎«.+Y 4 CaCl,‏ مللى موللر 700و ممم (وذن/ حجم) بريج ‎Yo‏ باستخدام المركب الصناعي الخاضع للاختبار : ‎7-methoxycoumarin-4- yDacetyl.Pro.Leu.Gly.Leu.N-3-(2,4-dinitrophenyl)-L-2,3-‏ ‎diaminopropionyl.Ala.
Arg.
NH,‏ فى وجود أو غيارب المثبطات. تم تحديد النشاط عن طريق قياس ‎fluorine‏ ة عند ‎dex‏ تساوى ‎YYA‏ نانو مثر ‎Aem sg‏ تساوى ‎Yay‏ نانو متر . عن طريق قياس النشاط عند قيم مختلفة من التركيزات»؛ فإنه يمكن الحصول على شكل منحني ومنه يمكن تحديد 1050 هذا الشكل يمثل تركيز المثبط الذى ينخفض عنده نشاط الإنزيم بنسبة ‎٠‏ 728. سيكون مقبولاً أن تتغير الخواص الدوائية لمركبات الاختراع طبقا لبنائها ولكن على العموم؛ فإن ‎٠‏ . مركبات الاختراع توضح بشكل عملي النشاط التثبيطي لإنزيم 3 ‎collagen‏ كما تم تحديده عن طريق الاختبار السابق عند تركيزات 0 فى مدى يتراوح من ‎٠.٠١٠‏ إلى ‎٠٠‏ ثأنو موللر . يوضح الجدول القادم أشكال 50 16 لاختبارات تمثل المركبات التى فى الاختراع عندما تم اختبارها فى الاختبار السابق. مركب المثال رقم: 0 (نانو موللر) لاد ‎we PE‏ ‎oe Ts‏ ‎|e PE‏ ‎ew TE‏ ‎ee‏ ‎he TE‏ ‎[ee TE‏ ‎YYVE‏
١ ‏قد يتم استخدام مركب بالصيغة )1( متحداً مع عقاقير أخرى وأدوية تستخدم فى علاج حالات‎ « metalloproteinase enzymes ‏مرضية يمكن أن تستفيد من تثبيط إنزيمات البروتين المعدني‎ ‏مثال ذلك؛ يمكن استخدام مركب بالصيغة () متحداً‎ .(MMPI13) collagen 3 ‏بصفة خاصة إنزيم‎ ‏والربو‎ theumatoid arthritis ‏مع عقاقير وأدوية تستخدم فى علج التهاب المفاصل الروماتويدى‎ multiple sclerosis ‏والتصلب المتعدد‎ inflammatory bowel disease ‏ومرض التهاب الأمعاء‎ © congestive heart failure ‏وفشل عضلة القلب‎ ¢ septic shock ‏والإيدز 85 والإصابة بالتسمم‎ ‏وحالات مرضية‎ psoriasis ‏والصدفية‎ ischaemic heart disease ‏الدم فى القلب‎ A ‏ومرض‎ ‏أخرى تم ذكرها من قبل فى هذا الطلب.‎ ‏فإن مركب‎ ¢ metalloproteinase enzymes ‏بفعل قدرته على تثبيط إنزيمات البروتين المعدني‎ ‏_بالصيغة )1( يكون مفيداً فى علاج أمراض التهابية غير التهابية معينة يجرى معالجتها حالياً‎ ٠ cyclooxygenase — ‏باستخدام عقار مضاد للالتهاب لا يشبه الكوليسترول فو نشاط مشبط‎ sulindac s ibuprofen s acetylsalicyclic acid 5 ketorolac s indomethacin Jie (NSAID) ‏يمكن أن ينتج عن التعاطي المشترك لمركب بالصيغة )0( من‎ . piroxicam s tolmetin ‏تخفيض كمية العامل الأخير المطلوب لإحداث‎ NSAID ‏مركبات الاختراع الحالي مع أحد عقاقير‎
NSAID ‏علاجي. وبناءً على هذا يتم تخفيض الأثار الجانبية السلبية المحتملة من ال‎ ether ٠ ‏مثل الآثار المعدية المعوية. ولهذا وطبقاً لسمة أخرى للاختراع تم تقديم تركيبة دوائية تتضمن‎ ‏فى ارتباط أو مخلوطاً مع عامل مضاد للالتهاب‎ cate ‏أو ملح مقبول صيدلانياً‎ of ‏مركب بالصيغة‎ ‏؛ ومادة مخففة أو حاملة مقبولة‎ cyclooxygenase ‏غير شبيه بالكوليسترول ذو نشاط مثبط لإنزيم‎ . ‏صيد لانياً‎
YYV¢
أيضاًء قد يتم استخدام مركب بالصيغة ‎(I)‏ مع عوامل مضادة للالتهاب مثل مشبط إنزيم 5-0761 ّ ‎Lad‏ قد يتم استخدام مركب بالصيغة (1) فى علاج حالات مثل التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid arthritis‏ متحداً مع عوامل مضادة لالتهاب المفاصسل ‎inflammation of the joint‏ مثل مشتقات الذهب و ‎methotrexate‏ ومركبات ‎steroids‏ و ‎penicillinamine‏ وفى حالات مثل خشونة المفاصل ‎osteoarthritis‏ متحداً مع مركبات ‎steroids‏ . أيضاً » قد يتم تعاطي مركب بالصبغة )1( لعلاج أمراض التحلل؛ ‎edhe‏ خشونة المفاصسل ‎osteoarthritis‏ ¢ مع عوامل حامية ‎chondroprotective «as pail‏ ومضادة للتحلل ‎anti-degradative‏ و/أو تعويضية ‎reparative‏ مثل ‎Diacerhein‏ ومستحضرات ‎hyaluronic acid‏ ‎Rumalon Hyalan BP‏ و ‎Arteparon‏ وأملاح ‎Antril J glucosamine‏ . قد يتم استخدام مركب بالصيغة 1 فى علاج الربو متحداً مع عوامل مضادة ‎antiasthmatic sl‏ مثل مركبات 585 وموسعات الشعب الهوائية ‎bronchodilators‏ والعوامل المضادة ال ‎.leukotriene‏ ‏بصفة خاصة؛ من أجل معالجة الأمر اض الالتهابية؛ التهاب المفاصل الروماتويدى ‎rheumatoid‏ ‎arthritis Ve‏ وخشونة المفاصل 5 والصدفية ‎psoriasis‏ ومرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ ومرض انسداد الشعب الهوائية ‎obstructive airways disease‏ المزمن والربو والتهاب ناتج الحساسية؛ فإنه قد يتحد مركب من الاختراع الحالي مع عناصسر ‎Jie‏ مثبطات ‎(TNF-a‏ كمثال؛ الأجسام المضادة أحادية الاستنساخ المضادة ل ‎Ja) TNF‏ ‎D.sub2 E.sub7 ¢ Remicade‏ و 870 ‎(CDP-‏ أو موائمات الإميونو جلوبين ‎immunoglobulin‏
م7 - ‎molecules‏ لمستقبل ‎TNF‏ مثل ‎Enbrel)‏ .عع:.) أو مثبطات072-1 ‎COX-2/‏ غير الانتقائية. مثل: ‎piroxicam, diclofenac, propionic acids such as naproxen, flubiprofen, fenoprofen,‏ ‎ketoprofen and ibuprofen‏ ومركبات ‎mefenamic acid, indomethacin, Jf fenamates‏ ‎sulindac, apazone, °‏ ومركبات ‎pyrazolones‏ مثل ‎aspirin Jie phenylbutazone, salicylates‏ ( أو مثبطات 00-2 (مثل ‎meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib and etoricoxib‏ ( أو جرعة قليلة من : ‎methotrexate, lefunomide; ciclesonide; hydroxychloroquine, d-penicillamine, auranofin‏ ‎parenteral‏ أو ذهب عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية. ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي ‎Lind‏ بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع مشبط التخليق الحيوى لل ‎leukotriene‏ مقبط ‎5-lipoxygenase (5-LO)‏ أو العامل المساعد للبروتين المنشط ل -5 ‎lipoxygenase‏ مقثل ‎ABT- 761 5 zileuton‏ و ‎fenleuton‏ و ‎Abbott-79175 5 tepoxalin‏ و ‎Abbott-85761‏ و ‎N-(5-substituted)-thiophene-2-alkylsulfonamides‏ ومركبات ‎2,6-di-tert-‏ ‎methoxytetrahydropyrans 5 butylphenol hydrazones‏ مقل ‎Zeneca 7D-2138‏ والمركب ‎Vo‏ 210661-58 ومركبات ‎piperidinyl‏ - به استبدال ‎2-cyanonaphthalene‏ مقثل ‎L.‏ -0 73501 ومركبات ‎2-cyanoquinoline‏ مثل ‎L‏ -746530 ومركبات ‎MK- 591 Jw quinoline s indole‏ ‎MK- 886 5‏ و1005 ‎.BAYx‏ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عامل مساعد لمستقبل الل ‎LTC4 9 114 leukotrienes‏ و1114 و1114 يتم اختيارها من بين مجموعة تتكون من الل ‎L- 651 392 J phenothiazin-3-ones ~~ ٠‏ ومركبات ‎B 111 284/ 260 Jie amidino‏ ومركبات ‎Jie‏ ‎YYYE‏
BIL ‏مل‎ ontazolast; benzenecarboximidamides Jw 068-250196: benzoxalamines : ‏مثل مركبات‎ 0 zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro- 245913, iralukast (CGP 45715A), and BAY x 7195. ‏بما فى ذلك مثبطات‎ PDE4 ‏_يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع مثبط‎ ٠ . isoform 7 11, ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عوامل مساعدة لمستقبل‎ : ‏المضاد للهستامين مثل‎ cetirizine, loratadine, desloratadine, fexofenadine, astemizole, azelastine, and chlorpheniramine. ٠١ ‏الذى‎ Hy ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عامل مساعدة لمستقبل‎ ‏يحمى المعدة.‎ ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عامل شبه سمبتاوى قابض‎ adrenoceptor agonist vasoconstrictor sympathomimetic_ ‏للأوعية مضاد لمستقبل الأدرين‎ : Jae ‏النوع :02-0 -؛‎ (eagent ١٠ propylhexedrine, phenylephrine, phenylpropanolamine, pseudoephedrine, naphazoline hydrochloride, oxymetazoline hydrochloride, tetrahydrozoline hydrochloride, xylometazoline hydrochloride, and ethylnorepinephrine hydrochloride.
: ‏ا‎ ‎: ‏بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عوامل غير كولينية مثل‎ Lind ‏يتعلق الاختراع الحالي‎ ipratropium bromide; tiotropium bromide; oxitropium bromide; pirenzepine; and telenzepine. adrenoceptor ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع مضادات مستقبل‎ : ‏النوع :80-8 مثل‎ oe ٠ metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate, and pirbuterol; or methylxanthanines : ‏بما فى ذلك‎ theophylline and aminophylline; sodium cromoglycate; or muscarinic receptor (M1, M2, ve and M3) antagonist. ‏مع محاكي النوع الأول لمعامل نمو‎ T ‏بتوليفة من مركب بالصيغة‎ Lad ‏يتعلق الاختراع الحالي‎ .(IGF- 1) insulin ‏يشبه‎ ‏ذو‎ Prim ‏يتم‎ glucocorticoid a= 1 ‏يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة‎ : ‏أثار جانبية نظامية قليلة؛ مثل‎ ١ prednisone, prednisolone, flunisolide, triamcinolone acetonide, beclomethasone dipropionate, budesonide, fluticasone propionate, and mometasone furoate.
١س‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة ‎T‏ مع موائمات أخرى لوظيفة مستقبل ‎CCR3 CCR2 5 CCR1 chemokine‏ و0022 ‎CCR5s CCR45 CCR35 CCR2By‏ و0086 ‎CCRT;‏ و0088 و6089 و0810 و0811 (بالنسبة لعائلة ‎CXCR1 5 (C-C‏ ‎CXCRS 5 CXCR4 5 CXCR3 5‏ (بالنسبة لعائلة © ‎(C- X-‏ و 0755081 بالنسبة لعائلة لئئجح. ‎٠‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عوامل مضادة للفيروسات ‎Ota‏ ‎Viracept, AZT, aciclovir and famciclovir‏ ومركبات منع العفونة ‎.Valant Jie antisepsis‏ يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عوامل قلبية وعائية ‎Jie‏ مغلقات قناة ‎calcium‏ وعوامل تخفيض الدهون مثل مركبات كل من ‎statins‏ و ‎fibrates‏ ومغلقات- بيتا ومثبطات ‎Ace‏ وعوامل مساعدة لمستقبل ‎Angiotensin‏ ومثبطات تكتل الصفائح الدموية. ‎٠‏ يتعلق الاختراع ‎Lad Jal‏ بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع عوامل ‎ONS‏ مثل مضادات الاكتئاب (مثل ‎sertraline‏ )أو العقاقير المضادة لمرض باركنسون ‎anti-Parkinsonian drugs‏ ‎deprenyl, L-dopa, Requip, Mirapex Jud‏ ومثبطات 58 مثل ) ‎selegine‏ و ‎(rasagiline‏ ‏ومشبطات ‎Comp‏ مثل ‎Tasmar‏ ومثبطات ‎dopamine reuptake‏ وعوامل مساعدة ل ‎NMDA‏ ‏ومضادات ‎Nicotine‏ ومضادات ‎Dopamine‏ ومثبطات ‎[neuronal nitric oxide synthase‏ ‎١‏ العقاقير المضادة للزهايمر ‎tacrines donepezil Jw anti-Alzheimer's drugs‏ أو مثبطات ‎COX-2‏ أو ‎propentofylline‏ أو ‎metryfonate‏ . يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بتوليفة من مركب بالصيغة 1 مع )1( مثبطات ‎(X) « tryptase‏ عوامل مساعدة لمعامل تنشيط الصفائح الدموية ‎(V) «(PAF)‏ ومثبطات )3 ‎interleukin J 525 a‏ (165)؛ 5 )£( مثبطات ‎(IMPDH‏ )©( مثبطات جزئ الالتصاق ‎Lay‏ فى ذلك العوامل المساعدة ل ‎٠‏ 4 هآلا )1( ‎(V) ¢ cathepsins‏ مثبطات ‎kinase‏ طخلل ‎(A)‏ مخبطات ‎glucose-6 phosphate‏
الاسم _ ‎dehydrogenase‏ « (1) العوامل المساعدة لل ‎)٠١( «Bas By - kinin‏ وعوامل مضادة للنقرس» ‎colchicine Jie‏ ¢ ) )1( مثبطات ‎xanthine oxidase‏ ¢ مثل ‎(YY) © allopurinol‏ عوامل لإفراز ‎probenecid ¢«J—w ¢ uricosuric‏ و ‎benzbromarone s sulfinpyrazone‏ « ‎١‏ منبهات إفراز هرمون ‎(VF) coal‏ معامل نمو التحويل ‎(V£) (TGF)‏ معامل نمو 0 المشتق من الصفائح الدموية ‎(PDGF)‏ )10( معامل نمو خلية الليف الأولية؛ مثل؛ معامل نمو خلية الليف الأولية الأساسي ‎(V1) (bFGF)‏ معامل حث المستعمرة البكيترية ذات الخلايا الملتهمة الحبيبية ‎(VV) «(GM- CSF) granulocyte macrophage colony stimulating factor‏ كريم ‎(VA) + capsaicin‏ عوامل مساعدة لمستقبل ‎Tachykinin‏ من النوع ‎NK; 5 NK;‏ — تختار من المجموعة المكونة من 233412 ‎«SB-‏ و80 60 ‎(talnetant) NKP-‏ و ‎)١١( D-4418-‏ ‎٠‏ مثبطات ‎elastase‏ التى تختار من بين المجموعة المكوّتة من 77 ‎UT-‏ و0892 ‎)٠١( «ZD-‏ مثبطات إنزيم تحويل ‎(Y) ) ¢ (TACE) TNF2‏ مبطات ‎nitric oxide synthase‏ المستحثة ‎(iNOS)‏ أو ‎)7١(‏ جزيء متماثل التركيب لمستقبل للمواد الجاذبة كيميائياً والذى يتم التعبير عنه على الخلايا 2 (العوامل المساعدة 112 ‎(CRT‏ ‏قد يتم أيضاً استخدام مركب الصيغة 1 فى توليفة مع عوامل لعلاج هشاشة العظام ‎osteoporosis‏ ‎Vo‏ مثل ‎roloxifene‏ أو ‎droloxifene‏ أو ‎lasofoxifene‏ أو ‎fosomax‏ وعوامل تمنيع كبتي ‎Ja‏ ‎FK- 506‏ و ‎rapamycin‏ و ‎azathioprine cyclosporine‏ و ‎methotrexate‏ . قد يتم أيضاً استخدام مركب بالصيغة 1 فى توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج خشونة المفاصل 5 .. العوامل المناسبة التى يمكن استخدامها فى التوليفة تشمل عناممسر قياسية مضادة للالتهاب ليست شبيهة بالكوليسترول (سيتم تسميتها بعد ذلك ‎(NSAIDS‏ مثل ‎piroxicam ٠ ٠‏ و ‎propionic acids ¢ diclofenac‏ مثل ‎flubiprofen s naproxen‏ و ‎fenoprofen‏
و ‎ketoprofen‏ و ‎ibuprofen‏ ؛ ومركبات ‎mefenamic acid J—w fenamates‏ و ‎indomethacin‏ ‎sulindac‏ و ‎apazone‏ ؛ ومركبات ‎pyrazolones‏ مثل ‎phenylbutazone‏ « ومركبات ‎aspirin Jie salicylates‏ « ومثبطات ‎COX-2‏ مثل ‎valdecoxib celecoxib‏ و ‎rofecoxib‏ و ‎etoricoxib‏ ومركبات ‎analgesics‏ وأدوية علاج داخل المفصل مثل مركبات ‎corticosteroids‏ و ‎hyaluronic acids ©‏ مثل ‎ hyalgan‏ 8707186 وعوامل مساعدة مستقبل ‎P2X7‏ ‏يمكن ‎Lad‏ استخدام مركب بالصيغة 1 فى توليفة مع عوامل علاجية موجودة لعلاج الورم الخبيث. تشمل العوامل العلاجية المناسبة للاستخدام فى التوليفة: ) ‎)١‏ عقاقير مضادة لنمو الأور ام/ مضادة لتكائر الخلايا وتوليفات منها ‘ كالتي تستخدم فى العلاج الطبي للأورام ‎Ja‏ ‏العوامل التى تحتوى على ‎alkyl‏ مثل : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil, ٠١‏ ‎busulphan and nitrosoureas‏ ومضادات النواتج الأيضية (مثل مضادات ‎antimetabolites‏ متل مركبات ‎fluoropyrimidines‏ ‏مثل: ‎5_fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside, hydroxyurea,‏ ‎gemcitabine and paclitaxel (Taxol®); Vo‏ ومضادات حيوية لتولد الأورام ‎Je‏ مركبات : ‎anthracyclines like adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin,‏ ‎idarubicin, mitomycin-C, dactinomycin and mithramycin‏ ‎YYY¢‏
: ‏وعوامل مضادة للانقسام مثل‎ taxoids ‏ومركبات‎ vinca alkaloids like vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine epipodophyllotoxins ‏(مثلا مركبات‎ topoisomerase ‏ومثبطات إنزيم‎ (taxotere ‏و‎ taxol Jie . (camptothecin topotecan ‏و‎ amsacrine ‏و‎ teniposide ‏و‎ etoposide Jie : Ja antioestrogens ‏مركبات‎ Jie cytostatic ‏عوامل الركود الخلوى‎ (Y)s ٠ ‏والمتطمات السفلية لمستقبل‎ tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene : ‏مثل‎ antiandrogens ‏ومركبات‎ ( fulvestrant Ji) oestrogen
LHRH — ‏مساعدة‎ Jase 5 bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate
Jie) progestogens ‏ومركبات‎ (goserelin, leuprorelin and buserelin Je) LHRH ‏ومضادات‎ ‎anastrozole, letrozole, vorazole and ‏مقثل‎ aromatase ‏مثبطات‎ ( megestrol acetate ٠ . finasteride ‏مثل‎ 5a-reductase ‏ومشطات‎ exemestane ‏العوامل التى تمنع غزو الورم الخبيث للخلية (مثلا مثبطات إنزيم البروتين المعدني مثل‎ )7( .) urokinase plasminogen ‏ومثبطات وظيفة مستقبل تنشيط‎ marimastat ‏مثلاً هذه المثبطات تشمل الأجسام المضادة لمعامل النمو‎ «gall ‏مثبطات وظيفة معامل‎ (£) trastuzumab ‏للجسم العتضاد‎ anti-erbb2 ‏وا لأجسام المضادة لمستقبل معامل النمو (مثل‎ ٠ farnesyl ‏ومثبطات نقل‎ (cetuximab [C225] ‏للجسم المضاد‎ anti-erbbl ‏و‎ [Herceptin™}] ‏مثبطات عائلة معامل‎ “ie » serine/threonine kinase ‏ومقبطات‎ tyrosine kinase ‏ومقبطات‎ ‎: ‏مثل‎ EGFR ‏لعائلة‎ tyrosine kinase ‏(مثلا مقبطات‎ epidermal ‏نمو‎ ‎YYVE
— م ‎Y‏ _— ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3 -morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib, AZD1839), N-(3 -ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-‏ ‎amine (erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1 033)),‏ 0 مثل مثبطات عائلة معامل النمو المشئق من الصفائح الدموية ومثل مثبطات ‎Alle‏ معامل نمو الخلية الكبدية. )0( عوامل ضد الأجز اء الوعائية الأصل مثل تلك التى تثبط ‎ethercs‏ ات معامل نمو الطبقة المبطنة للأوعية؛ (مثل الجسم المضاد بقاسيزوماب لمعامل نمو خلية الطبقة المبطنة المضاد ‎[Avastin™] de SU‏ ومركبات مثل التى تم الكشف عنها فى طلبات البراءة الدولية أرقام ‎av/Yveat ٠ |‏ و 57//70075 و 97/770897 و 38/17789) والمركبات التى تعمل بطرق - أخرى ‎linomide Jia)‏ ومثبطات وظيفية ‎.(angiostatin integrin aVp3‏ )1( العوامل المدمرة للأوعية ‎Combretastatin A4 Jie‏ ومركبات تم الكشف عنها فى طلبات البراءة الدولية أرقام : 7165./ ور ‎5a fEeo¥a‏ 1134و 47774و 74 دوي االتلمارات. ‎yo‏ 791( أدوية ‎alias‏ للإحساس ؛ ومثل تلك التى تم توجيهها إلى الأهداف المذكورة ‎Alle‏ مقل 53 والمضاد للإحساس ‎.anti-ras antisense‏ ‎(A)‏ دراسات العلاج بالجينات ‎(Al‏ تشمل دراسات لاستبدال الجينات الضالة مقل ‎aberrant P53‏ ‎BRCAI J‏ أر ‎BRCA2‏ أر دراسات عن ‎GDEPT‏ (العلاج بعقار أولى من إنزيم موجَّة بالجينات) ‎Jie‏ تلك التى تستخدم ‎cytosine deaminase‏ « أو ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم ‎YYYE‏
‎Yr 1 —‏ — ‎Glad jo bacterial nitroreductase‏ عن زيادة تحمل المريض للعلاج الكيمائي أو العلاج الإشعاعي ‎Jie‏ العلاج | 2 لجيني المقاوم لعقاقير متعددة؛ و )3( دراسات عن العلاج التحصيني؛ تشمل مثلاً دراسات داخل الجسم الحى وخارجه لزيادة مناعة الخلايا المتؤرمة للمريض؛ مثل العدوى بمركبات ‎cytokines‏ مثل :
‎interleukin 2, interleukin 4 °‏ أو دراسات عن معامل حث مستعمرة بكترية للخلايا الملتهمة والخلايا الحبيبية لزيادة طاقة الخلية ‎oT‏ ودراسات باستخدام خلايا محصنة مصابة بالعدوومثل خلايا دندريتيك المصابة بعدوى ‎cytokine‏ ؛ ودراسات باستخدام خطوط خلية متورمة بسبب عدوى ‎cytokine‏ ودراسات باستخدام أجسام مضادة لعدم ‎Bai‏ العوامل الوراثية. عندما يتم تكوينها فى شكل جرعة فإن هذه المنتجات التوليفية تستخدم مركب الصيغة 1 فى إطار
‎٠‏ قيمة الجرعة الموصوفة فى هذا الطلب والعامل الدوائي النشط ‎AY)‏ فى إطار قيمة جرعات معترف بها ؛ يتم التفكير فى الاستخد ام المتتالي للدو اء عندما يكون تكوين التوليفة غير مناسب. على الرغم من أن مركب الصيغة 1 هو عامل علاج ذو قيمة أساسية حيث يستخدم فى علاج الكائنات ذات ‎pall‏ الحار ‎Le)‏ فى ذلك الإنسان)؛ فهو أيضاً مفيد عندما يكون مطلوباً تثبيط إنزيم البروتين المعدني. ولهذاء فهو مفيد كمعيار دوائي يستخدم فى تطوير اختبارات بيولوجية جديدة
‎١‏ وفى البحث عن عوامل دوائية جديدة. يتم توضيح الاختراع بصورة أفضل عن طريق الأمثلة الآتية غير المحددة للاختراع. تتوفر مواد البدء تجارياً وقد يتم تصنيعها باستخدام أى طريقة ممكنة كما تم وصفه فى كل ما كتب بهذا الخصوص أو طبقاً لما هو معروف للكيميائيين ذوى الخبرة أو طبقاً لما تم وصفه فى
‎117,7
‎vv —‏ _ الأمثلة المذكورة فى هذا الطلب. بالإضافة إلى ذلك؛ يوضح الجدول التالي تفاصيل المواد الوسيطة وأرقام تسجيلها المناظرة فى الملخصات الكيميائية. رقم التسجيل فى الملخصات الكيمائية ‎—1o -8 5-iodo-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl}pyrimidine‏ د اخلاحة ‎ethyl 4-pyrimidin-2-ylbutanoate‏ ‎٠0 -٠١ =| 4 pyrimidin-2ylbutanal‏ ‎ethyl 3-pyrimidin-2-ylpropanoate‏ فى الأمثلة؛ تم قياس أطياف الرنين المغناطيسي النووي ‎(NMR)‏ عند درجة حرارة الغرفة على © جهاز قياس الطيف ‎BRUKER DPX‏ يعمل عند قوة مجال تساوى 506 ميجا هريتز؛ إذا لم يذكر خلاف ذلك. تم نسبة الأطياف إلى حاجز ديوتريوم داخلي ‎internal deuterium lock‏ . تم قياس طيف الكتلة ‎(MS)‏ على جهاز قياس طيف دقيق الكتلة 0 ‎(electrospray)‏ ‏تم استخدام المختصرات الآتية: ‎dichloromethane : 004‏ ‎tetrahydrofuran : THF 0٠‏ ‎lithium hexamethyldisilazide : LHMDS‏ ‎dimethylsulphoxide : DMSO‏ ‎.rifluroacetic acid : TFA‏ ‎YyYve‏
مثال ) \ ( : ‎Hydroxy {(1S)-4-pyrimidin-2-yl-1-[({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-‏ ‎yl]piperazin-1-yl} sulfonyl)methyl butyl} formamide‏ ‎٠‏ تم إضافة ‎FF «de YAN) acetic anhydride‏ + مول) إلى ‎VV £) formic acid‏ مل .م مول) عند درجة حرارة ‎ha‏ م وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة ‎(RT)‏ لمدة ‎٠١‏ ‏دقائق. تم تبريد التفاعل مرة أخرى إلى درجة ‎cp Diabla‏ وإضافته إلى محلول من : ‎2-(4-{[2-(hydroxyamino)-5 -pyrimidin-2-ylpentyl]sulfonyl} piperazin-1 -y)-5-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)pyrimidine‏ ‎٠‏ (ر١"‏ جم 0:5 مللى مول) ‎(Use ©,07 eda ١١4 ) formic acids‏ فى ‎V+ +) THF‏ مل). تم ترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة. عندئذ تم إزالة الأبخرة المتطايرة تحت ضغط منخفض ؛ وتم معالجة الراسب 240 باستخد ام ‎toluene‏ ‎(de Yow XY )‏ بعد ذلك تم إذابة الراسب فى ‎(Je Yoo) methanol‏ وتسخينه إلى درجة حرارة ‎ate‏ لمدة ساعة واحدة. بعد ذلك تم تبريد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه ‎١ 0‏ تحت ‎Leon ] a ٠‏ « . بعد ذلك تم تنقية الراسب باستخدام كروماتوجراف وميضي ‎MeOH 7٠ «silica gel)‏ فى ‎(EtOAC‏ ليعطي المركب الراسمى فى شكل زبد ذو لون برتقالي باهت )48 ‎can YY,‏ 47 مللى مول» ‎(AVY‏
‎Ya _‏ — ثم فصل المخلوط الراسمى باستخدام كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎chiral‏ يستخدم الظروف الموضحة بعد: ‎٠‏ ميكرو ‎٠٠١ Merck (AD Chiralpak fia‏ مللي ‎Sia‏ ‏سائل التصفية التتابعية | ‎Ve [4+ Me OH/Me CN‏ ( دقائق؛ متساوي التأثير ) ‎V+ [4+ MeOH/ MeCN‏ (خطوة) ‎MeOH/ MeCN‏ مم ‎٠١‏ ‎٠١(‏ دقائق؛ متساوى التأثير ( ‎٠١ [Ae MeOH/ MeCN‏ (تدريجي؛ ‎١‏ دقيقة) 2011/1/07 ‎Yo JAC‏ (متساوى التأثير ؛ ‎١7‏ دقيقة) مل/ دقيقة يمكن الحصول على المتشاكلات 38 المفردة فى شكل بللورى باستخدام الخطوات ° التالية : تم تقليب 460 جم من المركب المذكور فى العنوان مع ‎(Je ©+) ethanol‏ عند درجة الغرفة لمدة ‎٠‏ دقيقة. تم إزالة المذيب ‎Coad‏ ضغط مذخة منخفض. تم تقليب المادة الصلبة الناتجة فى ‎acetone‏ ٍ ‎(Ja Ye )‏ عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. ثم إزالة المذيب باستخدام دفق من ‎Argon‏ ‏وبعد ذلك تحث ضغط مِْخْة منخفض .
ا ‎'H NMR (DMSO-D6, 373K): 9.39 (brs, 1 H), 8.67 (d, 2H), 8.32 (s, 2 H), 8.15 1‏ ‎H), 7.28 (1, 1 H), 4.70 (q, 2 H), 4.39 (br s, 1 H), 3.79 (m, 4 H), 3.47 (dd, 1 H), 3.29 (m, 4‏ ‎H), 3.17 (dd, 1 H), 2.91 (m, 2 H), 1.75 (m, 4 H);‏ ‎MS (ESD): 534.01 (MH");‏ ‎Mpt 129-133°C. °‏ تم تحضير مادة البدء كالتالي: تم إضافة ‎١",4( copper 0( fodide‏ جمء 17,39 ملى ‎(Use‏ إلى معلّق تم تقليبه من : ‎aa ¥ 5( 5-iodo-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]pyrimidine‏ 17,5 مللى مول) و ‎Je ١7٠0( benzyl alcohol‏ فو ‎phenanthroline -٠١‏ )© 4 جم؛ ‎٠١‏ مول %( )يي ‎cesium‏ ‎carbonate ٠‏ وتم تسخين التفاعل إلى درجة حرارة ‎٠١١‏ 1 لمدة 90 دقيقة ثم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم إضافة ‎(Je You ( DCM‏ وتم ترشيح المواد غير المذابة من خلال لبادة من السليت ‎celite‏ . تم غسل الناتج باستخدام ‎(Je YOu) DCM‏ وتم غسل مادة ال ‎DCM‏ ‏التى تم ترشيحها باستخدام الماء. تم إعادة استخلاص الطور المائي باستخدام مزيد من ‎DCM‏ ‏)00 مل). تم غسل مادة ال ‎DCM‏ المركبة التى تم استخلاصها باستخدام ‎«(Je © +) brine‏ ‎١‏ وتجفيفها ,04850 وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتأخذ شكل ملاط بني يميل إلى السواد. هذا الملاط ثم تنقيته بعد ذلك باستخد ام كروماتوجراف وميضي ‎Jo. ¢ silica gel)‏ ‎[EtOAc‏ 5 ) ليعطي : ‎5-(benzyloxy)-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl]pyrimidine‏ فى شكل ‎sale‏ صلبة ذات لون أبيض مائل للاصفرار ‎aa VEY)‏ 560.7 مللى مولء 700(
'H NMR (CDCl) : 8.20 (s, 2 H), 7.49 (m, 5 H), 5.05 (s, 2 H), 3.88 (m, 4 H), 3.30 (m, 4
H), 2.79 (s, 3 H);
MS (ESI): 349.08 (MH). ١١ ‏جي‎ 0V,4) 5-(benzyloxy)-2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]pyrimidine ‏تم إذابة‎ ‏ساعات ثم تم‎ ١ ‏وتم تسخين التفاعل عند الإرجاع؛ مع التقليب؛ لمدة‎ (de Tov) 17/8 ‏فى‎ (Usa 0 ‏تحت ضغط منخفض وتم معالجة الراسب‎ TFA ‏تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. تم استخلاص‎ (DCM ‏مل). تم سحق المادة الصلبة الناتجة باستخدام‎ ٠١ XY) toluene ‏أزيوتروبياً باستخدام‎ : ‏وتجفيفها لتعطي‎ ether ‏وترشيحهاء؛ وغسلها باستخدام‎ ‏فى شكل مادة صلبة ذات لون أصسفر‎ 2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl]pyrimidin-3-ol (TFA ‏ملح‎ LAA ‏مولء‎ ١.5 can 08,8) ‏باهت‎ ٠ ‏مول) إلى‎ + YY ‏اجم؛‎ A) 2,2,2-trifluoro ethyl nonafluorobutanesulphonate ‏تم إضافة‎ ٠,١46 ‏جم‎ OF, °) 2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl]pyrimidin-5-01 ‏معلق تم تقليبه من‎ ‏لتر) وتم تسخين التفاعل إلى درجة‎ ١( acetone ‏مول) فى‎ 7276 cpa ٠٠١ ( KoCOs3 5 (Js ‏ساعات وبعد ذلك تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم ترشيح مخلوط‎ ١ ‏فم لمدة‎ ‏مل)‎ ©++) DCM ‏التفاعل وتبخير ناتج عملية الترشيح إلى حد الجفاف. تم توزيع الراسب بين‎ vo ‏مل). تم غسل الأطوار العضوية المركبة‎ © +) DCM ‏وماء (500 مل) واستخلاصه باستخدام‎ ‏وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض‎ o(MgSOs) ‏وتجفيفه‎ (Je ٠ ) brine ‏باستخدام‎ ‏فى‎ 2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -y1]-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine : ‏ليعطي‎ ‎)1797 ‏مولء‎ + FY con £0,7) ‏شكل مادة صلبة ذات لون أبيض يميل إلى الاصفرار‎ "7" ْ
ا ‎'H NMR (CDCl): 8.15 ) 2 H), 4.32 (m, 2 H), 3.90 (m, 4 H), 3.30 (m, 4 H), 2.78 (s, 3‏ ‎H)‏ ~ ‎MS (ESI): 341.08 (MH).‏ الطريقة ‎:)١(‏ ‏هه ثم إضافة ‎١ ) LHMDS‏ مل + ‎١‏ مللى مول) بالتتقيط إلى معلق ثم تقليبه من : ‎٠ °) 2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine‏ جم 7 مللى مول) فى ‎(Je VVO) THF‏ عند درجة حرارة ‎a VA=‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎٠١‏ ‏دقيقة. بعد ذلك تم إضافة محلول من ‎ethyl 4-pyrimidin-2-ylbutanoate‏ )0,0 جم؛ ‎YAY‏ مللى مول) فى ‎(Ja 0+) THF‏ عند درجة حرارة ‎VA=‏ م تم تدفئة التفاعل لتصل إلى درجة حرارته ‎٠‏ إلى -١7م‏ وتقليبه لمدة ¥ ساعة. بعد ذلك تم إخماد التفاعل بإضافة محلول 101,01 مشبع ‎You)‏ ‏مل)؛ وتم استخلاصه مرتين باستخدام ‎YOu XY ( EtOAC‏ مل)؛ وتم غسل الأطوار العضوية المركبة بأستخد ام ‎(Je You ) brine‏ وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صلبة صفراء ‎٠‏ ثم ثنقية هذه المادة بعد ذلك باستخدام كروماتوجر اف وميض ‎hexanes [EtOAc 780 0 silica gel)‏ ) لتعطي : ‎5-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5 -(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin- 1- \o‏ ‎yl}sulfonyl)pentan-2-one‏ ‏فى شكل مادة صلبة ذات لون أبيض يميل إلى الاصفرار. (59, جرام؛ ‎١9,4‏ مللى مولء 187). ‎YYY¢‏
‎y —‏ $ — ‎'H NMR (CDCl): 8.66 (d, 2 H), 8.16 (s, 2 H), 7.12 (t, 1 H), 4.30 (m, 2 H), 4.00 (s, 2 H),‏ ‎(m, 4 H), 3.34 (mm, 4 H), 2.98 (t, 2 H), 2.85 (t, 2 H), 2.16 (m, 2 H);‏ 3.82 ‎MS (ESI): 489.02 (MH).‏ تم إضافة ‎AV) NaBH,‏ مللى ‎7٠١7 aa‏ مللى مول) فى أجز اء إلى محلول تم تقليبه من : ‎S5-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5-(2 2, 2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1- °‏ ‎yl}sulfonyl)pentan-2-one‏ ‎4,EV)‏ جم؛ ‎١9,4‏ مللى مول) فى ‎٠٠١( MeOH/ DCM‏ مل/ ‎(Jo ٠٠١‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم إخماد التفاعل بأضافة محلول 101401 مشبع ‎YO)‏ مل) وتم إزالة الأطوار العضوية تحثت ضغط منخفض. بعد ذلك تم استخلاص الراسب ‎al‏ باستخدام ‎(Je YOu XY ) EtOAc ٠‏ تم غسل الأطوار العضوية المركبة باستخدام ‎You ( brine‏ مل) وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎5-pyrimidin-2-yl-1-({4-‏ ‎[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1 -yl}sulfonyl)pentan-2-ol‏ فى شكل مادة صلبة بيضاء ) ‎١‏ ,9 جم؛ ‎١ A‏ مللى ‎(J ge‏ 9 49( ‎MS (ESI): 491.13 (MH").‏ ‎ve‏ تم إضافة ‎methanesulfonyl chloride‏ (7,15 ملء 77,9 مللى ‎(Use‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎5-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5 -(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl|piperazin-1-‏ ‎yl} sulfonyl)pentan-2-ol‏ ‎YYY¢‏
— $ ¢ — ‎١ )‏ جمء 876 مللى مول) 5 ‎١ Y) triethylamine‏ مل؛ ‎57,٠‏ مللى مول) فى ‎٠٠١( DCM‏ ‎(Je‏ عند درجة حرارة ‎Ta‏ م ثم ‎la‏ تقليب التفاعل عند درجة حرارة ‎Tha‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة؛ ثم تدفئته ‎ail‏ ؛ درجة حرارته إلى حرارة الغرفة وتم التقليب لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ذلك تم غسل مخلوط التفاعل بالماء ) ‎(Ja ٠٠‏ وتم استخلاص الراسب المائي باستخدام ‎Yoo ) DCM‏ مل) . المادة ‎DCM‏ المركبة التى تم استخلاصها تم غسلها بعتن ‎Yor)‏ مل) وتجفيفها ‎(MgSO4)‏ ‏وترشيحها وتركيز ها تحت ضغط منخفض لتعطي : ‎2-(4-{[(1E)-5-pyrimidin-2-ylpent-1-en-1 -yl]sulfonyl} piperazin-1-y1)-5-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)pyrimidine‏ ‏فى شكل مادة صلبة برتقالية اللون ‎AVE)‏ جم؛ ‎VAT‏ مللى مول» ‎.)71٠٠0‏ ‎MS (ESI): 472.49 (MH"). ٠١‏ تم إضافة ‎75٠‏ محلول ‎(sl‏ من ‎(de) A) hydroxylamine‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎2-(4-{[(1E)-5-pyrimidin-2-ylpent-1-en-1 -yl]sulfonyl}piperazin-1-yl)-5-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)pyrimidine‏ ‎AY 1)‏ جم؛ ‎YA‏ مللى مول) فى ‎(Je 4+) THF‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة ‎Y sad ١‏ ساعة. بعد ذلك تم إضافة محلول 1 مشبع ) ‎(J Yoo‏ وبعد ذلك تم استخلاصه مرتين باستخدام ‎(Ja YOu xY ) EtOAc‏ ؛ تم غسل الأطوار العضوية المركبة باستخدام ‎brine‏ ‎YO)‏ مل) وتجفيفها (+14850) وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي : ‎YYY¢‏
‎o —‏ 4 ب ‎2-(4-{[2-(hydroxyamino)-5-pyrimidin-2-ylpentyl]sulfonyl} piperazin-1-y1)-5-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)pyrimidine‏
‏فى شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت ‎A837)‏ جم؛ ‎١7,7‏ مللى مول» 790( ‎MS (ESI): 506.05 (MH").‏ 2 الطريقة ) "): تم إضافة ‎Sle 0,0 «da 0, ©) LHMDS‏ مول) بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من: ‎٠ ) 2-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl]-5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine‏ مللى جم؛ ‎lle Y,0‏ مول) فى ‎(Ja YO) THF‏ عند درجة حرارة ‎ca YA=‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎١١‏ ‏دقيقة. بعد ذلك تم إضافة محلول من ‎Y,VO can + ) Diethyl chlorophosphate‏ مللي مول) ‎٠‏ وتم التقليب لمدة ‎٠‏ دقيقة. بعد ذلك تم معالجة المحلول بتنقيط محلول من ‎١ ¥) 4-pyrimidin-2-ylbutanal‏ مللى جرام ‎٠‏ 9,؟ ‎He‏ مول) فى ‎THF‏ (5 مل)؛ ثم ترك لتصل درجة حرارته إلى ‎Yom‏ م وتم تقليبه لمدة ساعة. بعد ذلك تم إخماد التفاعل بإضافة محلول 1111,01 مشبع؛ وتم استخلاصه مرتين باستخدام ‎٠٠١7 ( EtOAc‏ مل).تم غسل الأطوار العضوية المركبة باستخدام ‎Yoo ) brine‏ مل) وتجفيفها ‎(MgSO)‏ وترشيحها ‎\o‏ وتركيز ها تحت ضغط منخفض لتعطي ‎Cu)‏ أصفر اللون ‎٠‏ ومن ثم ثم تنقيته ‎aaa aly‏ أم كروماتوجراف وميضي ‎hexanes [EtOAc Lo. «silica gel)‏ ( ليعطي : ‎E)-5-pyrimidin-2-ylpent-1-en-1-yl] sulfonyl} piperazin-1-yl)-5-(2,2,2-‏ 1([{-4(-2 ‎trifluoroethoxy)pyrimidine‏ ‎YYY¢‏
— 1" $ — فى شكل مادة صلبة صفراء اللون 9 ل جم؛ ‎١‏ مللى مول؛ 94 7( ‎MS (ESI): 472.49 (MH").‏ وهذا ثم فصله إلى : ‎2-(4-{[2-(hydroxyamino)-5 -pyrimidin-2-ylpentyl] sulfonyl} piperazin-1-yl)-5-(2,2,2-‏ ‎trifluoroethoxy)pyrimidine °‏ ومن ثم : ‎S)-4-pyrimidin-2-yl-1-[({4-[5 ~(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-‏ 17701 ‎yl]piperazin-1-yl} sulfonyl)methyl]butyl} formamide‏ باستخد ام نفس لخطوات الطريقة رقم ‎A‏ ‎ve‏ مثال ( "): أيضاً تم تحضير المركبات الآتية بعد: ‎NON 81‏ ‎F od YN 6‏ ‎Ne‏ لا ل رم ‎F HO CHO‏ ‎YYY¢‏
— ¢ 7 —_ ١ ‏طريقة التحضير‎ ١ +3 R1 x | J
Yd 2-Pyrimidinyl CH2CH2CH2 Lo 2-Pyrimidinyl-5-FluoroCH2CH?2 4-Tetrahydropyrany! 2-Pyrimidinyl CH2CH2 2-Pyrimidiny]-5-FluoroCH2CH2 4-Tetrahydropyranyl ‏مثال (؟):‎
Hydroxy {(15)-3-pyrimidin-2-yl-1-[({4-[5-(2,2.2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin- 1-yl} sulfonyl)methyl]propy!} formamide
F F 7 ‏الت صمحم‎ =N ‏ا‎ 0 N ‏دون‎ ‎0 ‏هه‎
م - تم إضافة ‎VV) acetic anhydride‏ مل؛ ‎lle ٠٠١‏ مول) إلى ‎formic acid‏ )0¢ مل ‎٠,‏ ‏مول) وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. بعد ذلك تم إعادة تبريد ‎sla anhydride‏ درجة ‎A‏ م وإضافته إلى محلول ميرد إلى درجة صفرام من : ‎2-[3-(hydroxyamino)-4-({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)butyl]pyrimidine °‏ (77. جم» ‎FFF‏ مللى مول) فى ‎٠١7 Ja 10) formic acids (Je 170( DCM‏ مول). ثم تدفثة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ساعة واحدة. تم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض؛ وتمت معالجة الراسب أزيتروبياً 40 باستخدام ‎XY) toluene‏ ‎٠‏ مل). بعد ذلك تم إذابة الراسب فى ‎(Jo YOu ٠ :١( MeOH/ DCM‏ وتم التقليب طوال ‎٠‏ الليل عند درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض وتقسيمه بين ‎(Je Yo.) DCM‏ و:1101100_مشبع ‎YOu)‏ مل). بعد ذلك تم ترشيح طبقة ال ‎DCM‏ من خلال ‎Y ) silica gel‏ جم) وغسلها باستخدام 78 ‎DCM/ MeOH‏ وتم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض لتعطي المركب الراسمى المذكور فى العنوان فى شكل زبد ذو لون أصفر باهت ‎10,1A)‏ جم؛ ‎YoY‏ مللى ‎dss‏ )78( ‎٠‏ تم فصل المخلوط الراسمى (85,5 جم) إلى متشاكلات 5 باستخدام كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء ‎chiral‏ باستخدام الظروف الآتية: ‎YYY¢‏
— $ 4 — ‏مللي متر‎ ٠٠١ Merck <AD Chiralpak ‏ميكرو متر‎ ٠
MeOH/ MeCN ) ‏دقائق؛ متساوي التأثير‎ 1V) ٠١ [4+ Me OH/Me CN | ‏سائل‎ ‎( ‏دقائق؛ متساوى التأثير‎ A) Vo [34 MeOH/ MeCN ‏(خطوة)‎ ٠ [30] ‏الصفية‎ ‎٠١ [Ae EtOH/ MeCN ‏دقيقة)‎ ١ ‏(تدريجي؛‎ ٠١ [4+ MeOH/ MeCN ‏التتابعية‎ ‏(متساوى التأثير + 9 دقيقة)‎ ‏ساخن‎ ethanol ‏تم التركيز تحت ضغط منخفض ليتحول إلى زبد. تم إجراء عملية بلورة من‎ aS yall ‏تم التجفيف ليعطي‎ . ethers ethanol ‏وتم الترشيح وغسلها باستخدام‎ (Jo ؟؟٠‎ . ‏مللى مول)‎ of « ‏جم‎ A) ‏المذكور فى العنوان فى شكل مادة صلبة بيضاء متبلورة‎ "H NMR (DMSO, 373K): 9.41 (s, 1 H), 8.66 (d, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 7.99 (d, 1H), 7.38 ° (dd, 1 H), 7.26 (t, 1 H), 6.83 (d, 1 H), 4.61 (q, 2 H), 4.45 (B, 1 H), 3.51 (t,4 H), 3.47 (d, 1 H), 3.27 (t, 4 H), 3.24 (d, 1 H), 2.91 (t,2 H), 2.17 (m, 2 H);
MS (ESI): 519 (MH");
Mpt 149-151°C. ‏تم تحضير مادة البدء كالتالي:‎ ٠ ٠١خح ‏لأححى‎ 745035 CAS ‏(الرقم‎ 1 -(5-bromopyridin-2-yl)piperazine ‏تم تقليب معلق من‎ ‏مللى مول) و‎ AT ‏لاا جم‎ ,( phenanthroline ٠١ ‏جم؛ 5997 مللى مول) وا‎
مج - ‎(Ale 960 cpa YAY ) cesium carbonate‏ مول) ‎lla 480 can 4) copper (I) iodide y‏ مول) فى ‎(Je 41+) benzyl alcohol‏ تقليباً شديداً عند درجة حرارة ‎١٠١7٠١‏ 1 فى ظروف جوية ثابتة لمدة ‎YE‏ ساعة؛ تم إضافة كمية من ‎9١ Xx ©) copper (I) iodide‏ جم) على دفعات كل ساعة.
‎٠‏ تم التبريد إلى درجة حرارة 60م وتخفيفه باستخدام ‎١( DCM‏ لتر)؛ وتم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ دقيقة وترشيحه خلال ‎celite‏ ؛ وغسله جيداً باستخدام ‎DCM‏ )+ +0 مل). تم غسل الأجزاء الصلبة باستخدام ‎Y) NaOH‏ موللرء ‎0٠0‏ مل) وتجميعها واستخلاصها باستخدام 1101 )¥ موللر؛ ‎١ XO‏ لتر). المواد الحامضية التى تم استخلاصها تم غسلها باستخدام ‎DCM‏ )+ © مل)وتبريدها إلى درجة ‎Dia‏ م واستخلاصها إلى ‎١( DEM‏ لتر)ء وتحويلها إلى
‎٠‏ قلوى ببطء باستخدام ‎NaOH‏ (حوالي 7؛ وزن#) إلى ‎PHI0‏ تم استخلاص الطبقة المائية مرة
‏أخرى باستخدام ‎(Jo ٠٠0٠0 XY) DCM‏ وتم إزالة المواد المتطايرة تحت ضغط منخفض؛ ليعطي
‎1-[5-(benzyloxy)pyridin-2-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazine‏ فى شكل مادة سائلة سوداء
‏| اللون ‎V+)‏ جم؛ 778 مللى مول © ؟لا ‎ois‏ 158).
‎"HNMR (CDCl) : 8.0 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 6.3 (d, 1 H), 5.0 (s, 2 H), 3.50 0 8H),
‎1.48 (s, 9 H), 3.4 (B, 5 H), 3.0 (B, 4 H); Vo
‎MS (ESI): 270 (MH).
‏ثم معالجة محلول تم تقليبه من قبل من ‎1-[5-(benzyloxy)pyridin-2-yl]piperazine‏ ) ؛٠‏ جم؛
‎YVA‏ مللى مول) فى :011:01 ‎١١(‏ لتر) عند درة حرارة صسفرأم على التوالي باستخدام
‎triethylamine‏ )4 ملء 77 مللى مول) ‎5٠60 «Ja ¥Y) methanesulfonyl chloride s‏ مللى
‎٠‏ مول). تم تدفئة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتقليبه لمدة ؟ ساعات. بعد ذلك تم
—_ \ م — تخفيف التفاعل باستخدام ‎(AY) DCM‏ وغسله باستخدام ماء ( ‎١‏ لتر) ‎HCl‏ )0,+ موللرء ‎x ١‏ ‎NaHCOs (Je Ae‏ مشبع ) ‎(Ja Aen‏ . وثم استخلاصه مرة ثانية باستخدام ‎Ou ) DCM‏ مل). المواد العضوية المركبة التى تم استخلاصها تم تجفيفها بعد ذلك ‎o(MgSO4)‏ وترشيحها وتركيزها تحث - . ] ‎te.‏ « لي 1 ٍ : ‎-[5-(benzyloxy)pyridin-2-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazine ٠‏ 1 فى شكل مادة ‎dl a‏ شديدة السوداء ‎TVA cpa VY)‏ ملى مول © 41 ‎C(I Koss‏ ‎'H NMR (CDCl) : 8.0 (d, 1 H), 7.35 (m, 5 H), 7.2, (dd, 1 H), 6.65(d, 1 H), 5.05 2‏ ‎H), 3.55 (t, 4 H), 3.3 (t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);‏ ‎MS (ESI): 348 (MH).‏ ‎-[5-(benzyloxy)pyridin-2-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazine tA A a ٠‏ 1 ‎VY )‏ جم؛ ‎YYA‏ مللى مول) فى ‎١ ,( TFA‏ لتر) وثم تسخين التفاعل إلى الإرجاع؛ مع التقليب لمدة ؟ ساعات؛ بعد ذلك تم تبريده إلى درجة حرارة الغرفة؛ بعد ذلك تم إزالة ال ‎TFA‏ تحت ضغط منخفض وتم معالجة الراسب أزيتروبياً 40 باستخدام ‎(de Yoo XY ) toluene‏ تم تخفيف المادة السائلة الناتجة با ستخدام 0014 ‎٠٠١(‏ مل) ومعادلتها ببطء إلى 118م باستخدام ‎NaHCO; Ne‏ مشبع ‎(do 00١(‏ تم ترشح المعلق وغسله باستخدام ماء وكمية قليلة من ‎DOM‏ ‏وتجفيفه ليعطي ‎6-[4-(methylsulfonyl)piperazin-1 -yl]pyridin-3-ol‏ ؛ فى شكل مادة صلبة لونها بيج )4 جم؛ 770 مول ‎(AY‏ ‎'H NMR (DMSO-D6): 7.7 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 6.75 (d, 1H), 3.45(t,4H),3.2(, 4‏ ‎H), 2.85 (s, 3 H); MS (ESI): 257 (MH).‏ ‎YYY¢‏
‎Y —_‏ م _ تم إضافة ‎2,2,2-trifluoroethyl nonafluorobutanesulphonate‏ و/أو ‎2,2,2-trifluoroethyl‏ ‏06م 10000686901(إجمالي ؛ ‎YY‏ مللى مول) إلسى معلق تم تقليبه من -4[-6 ‎77٠0 aa 14 ( (methylsulfonyl)piperazin-1-yl]pyridin-3-ol‏ مللى مول) 9 ‎Y1Y) KoCOs‏ جم؛ ‎8٠‏ مللى مول) فى ‎٠,8( acetone‏ لتر)؛ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة عند درجة هه حرارة الغرفة. بعد ذلك ثم ترشيح مخلوط التفاعل وثم تبخير الناتج حتى جف. وثم استخلاص الراسب بين ‎«AY, 0) DCM‏ 0860© مل) وماء )0, لترء ‎٠‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎(Je Ov ) DCM‏ وتجفيفه (,14850) وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض وبعد ذلك تم تخفيفه باستخدام ‎EtOH‏ إلى حجم قليل وترشيحه وتجفيفه ليعطي : ‎-(methylsulfonyl)-4-[5-(2,2,2-trifluorocthoxy)pyridin-2-yl]piperazine‏ 1 فى شكل مادة صلبة ‎٠‏ بيضاء تميل إلى اللون الأصفر (17 جمء ‎VAY‏ مللى مولء ‎(TA‏ ‎'H{ NMR (CDCl): 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 6.65 (d, 1 H), 4.3 (q, 2 H), 3.6 (t, 4 H),‏ ‎(t, 4 H), 2.8 (s, 3 H);‏ 3.35 ‎MS (ESI): 340 (MH).‏ تم إضافة ‎VO) LHMDS‏ مل؛ ‎YO‏ مللى ‎(Use‏ بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من : ‎١ ¥,¥) 1 _(methylsulfonyl)-4-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazine \o‏ جمء ‎YAY‏ ‏مللى مول) فى ‎(Je Yoo) THF‏ عند درجة حرارة ‎cp Vem‏ وتم تقليب التفاعل لمدة ‎7١‏ دقيقة. بعد ذلك تم إضافة محلول من ‎Y) ethyl 3-pyrimidin-2-ylpropanoate‏ ,4 جم؛ ‎©١‏ ملى مول) فى ‎(Ja 00) THF‏ عند درجة حرارة ‎co Vom‏ ثم تم تدفئته إلى درجة ‎Yom‏ م وتقليبه ساعتين. بعد ذلك تم إخماد التفاعل بإضافة محلول مشبع من 1111401 )+ ‎YO‏ مل)؛ وتم استخلاصه مرتين ‎YYY¢‏
‎Y —_—‏ 0 — باستخدام ‎(Je Yor X ¥) EtOAc‏ وتم غسل الأطوار العضوية المركبة باستخدام ‎Yor) brine‏ ‎(da‏ وتجفيفها ‎(MgS04)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي مادة صلبة صفراء اللون. تم تقليب هذه ‎sald)‏ الصلبة لمدة ‎7١‏ دقيقة فى ‎V+ +) isoHexane/ether 77١‏ مل)؛ وترشيحها وغسلها باستخدام ع«ه#»15011 وتجفيفها لتعطي : ‎4-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1- °‏ ‎yl}sulfonyl)butan-2-one‏ ‏فى شكل مادة صلبة بيضاء تميل إلى اللون الأصفر ‎10,Y)‏ جم؛ ‎YY,Y‏ مللى مولء 787) ‎'H NMR (CDCl): 8.6 (d, 2 H), 7.95 (d, 1 H), 7.2 (dd, 1 H), 7.1 (t, 1 H), 6.6 (d, 1 H),‏ ‎(q, 2 H), 4.15 (5,2 H), 3.55 (t, 4 H), 3.4 ) 4 H), 3.35 (t, 2 H), 3.3 (t, 2 H);‏ 4.30 ‎MS (ESI): 472 (MH). ١‏ تم إضافة ‎+,0Y) NaBH,‏ جم؛ ‎١9,8‏ مللى مول) فى أجزاء إلى محلول تم تقليبه من : ‎4-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5 -(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)butan-2-one‏ ‎V0)‏ جم؛ 56١٠”مللى‏ مول) فى ‎(Jo Yor) 20014/160117٠١‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة ‎١‏ حرارة الغرفة لمدة £0 دقيقة. بعد ذلك تم إخماد التفاعل بإضافة محلول [14110 مشبع ‎٠٠١(‏ ‏مل) وتخفيفه باستخدام ماء ‎Vor)‏ مل) واستخلاصه باستخدام ‎(Je Yoo * ¥) DCM‏ وتم تجفيف الأطوار العضوية المركبة باستخدام ‎(MgSO; « brine)‏ وترشيحها وتركيزها تحت ضغط منخفض وتم سحقها باستخدام ‎ether‏ ؛ وترشيحها وتجفيفها لتعطي : ‎YYY¢‏
— م ‎4-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyrimidin-2-yl]piperazin-1-‏ ‎yl} sulfonyl)butan-2-ol‏ فى شكل ‎Bale‏ صلبة فى لون الكريم ‎VFA)‏ جم؛ ‎١79‏ مللى مول» 1797). ‎MS (ESI): 476 (MH).‏ ‎٠‏ تم إضافة ‎ methanesulfonyl chloride‏ (14, مل ‎lle YET‏ مول) إلى محلول تم تقليبه من : ‎4-pyrimidin-2-yl-1-({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)butan-2-ol‏ ‎١ ¥,v)‏ جم؛ لط مللى مول) فى ‎Yo. ) DCM‏ مل) عند درجة حرارة ‎"yaa‏ م لمدة ‎Yo‏ دقيقة قبل إضافة ‎triethylamine‏ بالتنقيط ) ‎YAN‏ ملء ‎١95‏ مللى مول) تم تدفئة التفاعل إلى درجة ‎٠‏ حرارة الغرفة وتقليبه ‎١١ Bad‏ ساعة. بعد ذلك تم تخفيف مخلوط التفاعل باستخدام ‎١( DCM‏ لتر) وغسله باستخدام ماء ) ‎(MgSO, ‘ brine) 44.820 (Ja Yo.‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض بعد ذلك تمت ‎AED‏ الراسب باستخد ام كروماتوجراف وميضى (سيليكا 6 صفر - ‎MeOH ©‏ فى ‎(DCM‏ ليعطي : ‎2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1 -yl}sulfonyl)but-3-en-1-‏ ‎yl]pyrimidine yo‏ فى شكل مادة صلبة صفراء )1 م اجم؛ ‎ile) A‏ مول؛ .9 7%( ‎MS (ESI): 458 0111‏ تم إضافة ‎705٠‏ محلول مائي من ‎(Je VY) hydroxylamine‏ إلى محلول تم تقليبه من : ‎YYYS‏
— 00 -— ‎2-[(3E)-4-({4-[5-(2,2 2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl} sulfonyl)but-3-en-1-‏ ‎yl]pyrimidine‏ ‎YTV cpa ٠ 1)‏ مللى مول) فى ‎(Jo Yo) THE‏ وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعتين. بعد ذلك تم إضافة ماء ( ‎٠‏ مل). ومن ثم استخلاص هذا المركسب باستخدام ‎٠٠١ XY) EtOAc ©‏ مل) وتجفيفه ‎(MgSO « brine)‏ وترشيحه وتركيزه تحت ضغط منخفض ليعطي : ‎2-[3-(hydroxyamino)-4-({4-[5-(2 2. 2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin-1-‏ ‎yl}sulfonyl)butyl]pyrimidine‏ ‏فى شكل مادة صلبة ذات لون أصفر باهت )11,0 جم؛ 17,7 مللى ‎(se‏ 37( ‎MS (ESI): 491 (MH"). ye‏ تم إضافة 1411405 فى ‎THF‏ ) 4 مل ١.٠موللر‏ محلول» ‎١49‏ مللى ‎(Use‏ بالتنقيط إلى معلق تم تقليبه من : ‎WA aa ¥ ¥) 1 _(methylsulfonyl)-4-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazine‏ مللى مول ؛ ثم تحضيره كما سبق) فى ‎(Ja £0. ) THF‏ عند درجة حرارة -5 م ثم تقليب ‎١‏ التفاعل لمدة ‎7٠0‏ دقيقة. وتم إضافة ‎VA «Ja ١١ ,7( diethyl chiorophosphate‏ مول) وتم تقليبه لمدة ساعة. تم معالجة المحلول بالتنقيط باستخدام محلول من ‎3-(2-pyridinyl)propaldehyde‏ ‎VY )‏ جم ‎ANY ٠‏ مللى مول) فى ‎(Je Ya. ) THF‏ وبعد ذلك ثم ترك المحلول لمدة ؟ ساعات ليصل إلى درجة صفرّ م. قبل أن يتم إخماده باستخدام محلول من ‎«J— £1) hydroxylamine‏ ‎AD‏ محلول مائي فى ماء؛ ‎٠‏ مللى مول). تم تقليب التفاعل لمدة 16 ساعة عند درجة ‎YYVE‏
— 4 م حرارة الغرفة. تم غسل التفاعل باستخدام ‎NHyCl‏ مشبع ) ‎(Je You‏ وتم ‎sale)‏ استخلاصه باستخدام ‎(Je You) ethyl acetate‏ . بعد ذلك تم تجفيف نواتج عملية الاستخلاص المركبة ‎(MgSO ¢ brine)‏ وترشيحها وتركيزها ‎aad‏ ضغط منخفض ‎٠.‏ بعد ذلك ثم سحق الراسب باستخدام ‎ether‏ لمدة ساعة؛ وترشيحه وتجفيفه ليعطي : ‎2-[3-(hydroxyamino)-4-( {4-[5-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyridin-2-yl]piperazin- 1- °‏ ‎yl} sulfonyl)butyl pyrimidine‏ ‎YY,0)‏ جم؛ ‎TET‏ مللى مولء 790( ‎'H NMR (CDCl): 8.65 (d, 2 H), 8.0 (d, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.15 (t, 1 H), 6.65 (d, 1 H),‏ ‎43(q, 2 H), 3.55 (m, 6 H), 3.4 (t, 4 H), 3.2 (t, 2 H), 2.9 (d, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.1 (m, 1‏ ‎H); \‏ ‎MS (ESI): 491 (MH").‏ مثال ) ): ‎Hydroxy[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1 -yl}sulfonyl)-1-‏ ‎(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)ethyl] formamide‏ ‎F‏ ‎So -‏ ‎“TCL‏ ‎N‏ ‏وحصظال . > 1 0 حص
‎VY —‏ م تم إضافة مخلوط تم تكوينه من قبل من ‎acetic anhydride 5 (J« 14) formic acid‏ )10 مل) إلى محلول مثلج من: ‎[(25)-2-(hydroxyamino)-2-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)ethyl] sulfonyl}-4-[4-(1,1,2,2-‏ {-1 ‎tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ ‎٠‏ (07,9 جم؛ ‎82١‏ مول) فى مخلوط من نظام إذابة من ‎١ ) formic acid JTHF‏ لتر/ ‎٠١‏ مل). ثم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعد ذلك ثم تبخير المذيبات إلى حجم قليل وتم تقسيم الراسسب بين ‎(J— © ++) dichloromethane‏ ومحلول ‎sodium hydrogen‏ ‎carbonate‏ . تم فصل الطبقة العضوية وتجفيفها ‎(MgS04)‏ وترشيحها وتركيزها إلى زيت. تم تقليب هذا الزيت فى ‎(Je © +) methanol‏ طوال الليل وبعد ذلك تم تركيزه ليعطي المنتج ‎٠‏ الأحادي التكوين فى شكل مادة صلبة بيضاء. كانت المادة الصلبة تحتوى على قليل من الشوائب ولهذا تم تقليبها فى ‎diethyl ether‏ لمدة ؛ ساعات قبل أن يتم ترشيحها وتجفيفها لتعطي : ‎hydroxy[(1S)-2-({4-[4-(1,1,2 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} sulfonyl)-1-‏ ‎(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)ethyl] formamide‏ ‎VAN a 0١ 3‏ ‎٠‏ ثم إذابة : ‎Hydroxy[(18)-2-({4-[4-(1,1,2 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-y1} sulfonyl)-1-‏ ‎(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)ethyl] formamide‏ ‎YYYS‏
: - OA = ١ ‏ثم ترك بعد ذلك ليبرد ببطء طوال الليل إلى درجة‎ (Je Av) ‏ساخن‎ methanol ‏فى‎ (pa ©٠4( ‏حرارة الغرفة. ثم ترشيح المادة الصلبة البللورية البيضاء وتجفيفها. بعد ذلك ثم تقليب هذه المادة‎ ‏ساعة قبل أن يتم ترشيحها وتجفيفها عند درجة حرارة‎ YE ‏لمدة‎ (Je Y4+) isopropanol ‏فى‎ ‏ثم أعيد تجفيفها لمدة يومان.‎ diethyl ether ‏م طوال الليل. تم غسل المادة البللورية باستخدام‎ ٠ "H NMR (DMSO-Dg): 9.95 and 9.60 (1 H, s), 8.30 and 8.00 (1 H, (7.15 (2 H, d), 7.05 ° (2 H, d), 6.75 (1 H, tt), 4.45 and 3.85 (1 H, 0. 3.85 (2 H, m), 3.40 (2 H, m), 3.25 (10 H, m), 1.75 (2 H, m), 1.50 (1 H, m), 1.25 (2 H, m);
MS (ES) 514 (MH);
Mpt 175-176°C. ‏البدء كالتالي:-‎ Bale ‏تم تحضير‎ ٠ ‏جي‎ VY ‏هر 6870- م-ى‎ CAS ‏(الرقم‎ 1-Bromo-4-tetrafluoroethoxybenzene ‏تم إذابة‎
N N-Boc — ‏؛ وثتم إضافة‎ Argon ‏فى جو من‎ (Ja You ) toluene ‏موللر) فى‎ “7.1 sodium t- 5 ‏موللر)‎ +, OF (aa AY +4 ‏هر 2071060- الاح ات‎ CAS ‏(الرقم‎ piperazine dipalladium-tri- ‏مللى جرام) ى‎ 971) BINAP 5 ‏موللر)‎ 057 <a 5,17( butoxide ‏لمدة § ساعات؛‎ 1 Av ‏مللى جرام). تم التقليب عند درجة حرارة‎ 47) dibenzylidene acetone ٠ ‏تم تبخير ناتج الترشيح حتى‎ ٠ ) toluene ‏والتبريد وترشيح المادة غير المذابة (تم الغسيل باستخدام‎ : ‏جف ليعطي‎ ‏صافي‎ ٠ ‏خام‎ r-butyl 4-[4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine- 1 -carboxylate .)197( ‏جم‎ ١٠7
_ 9 0 _ ‎(d, 2H), 6.90 (d,2H), 5.90 (tt,1H), 3.60 (m,4H), 3.15 (m,4H),‏ 87.10 :(يا00) ‎"TH NMR‏ ‎(s,9H);‏ 1.50 ‎MS (ES): 323.0 (MH-T-Butyl).‏ تم إذابة ‎t-butyl 4-[4-(1,1 2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine- 1-carboxylate‏ خام ‎٠ SY) ٠‏ جم؛ 0.04 موللر) فى ‎DCM‏ )+10 مل) وتم إضافة ‎Yr) TFA‏ مل). تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ وتم تبخيره حتى جف وتم معالجته أزيتروبياً 0 باستخدام ‎toluene‏ . تم تقسيم الراسب بين ‎ethyl acetate‏ ومحلول ‎aie sodium bicarbonate‏ وتم تجميع الطور العضوي وتجفيفه فوق 1481020 وتبخيره حتى جف ليعطي: ‎2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine as a solid‏ 4-1]-1 فى شكل مادة صلبة (لا ‎١4‏ ‎aA ‘o> ٠١‏ ( ‎'H NMR (CDCl): 3 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (t, 1H), 3.35 (m, 8H);‏ ‎MS (ES): 279.0.‏ تم إذابة ‎٠8 0) 1-[4-(1,1 2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ جمء 54 موللر) فى ‎(Jo ٠ ( DCM‏ وتم إضافة ‎١7 ede VA, 0) triethylamine‏ مول). تم تبريد المخلوط إلى ‎a Ja ٠‏ وتم إضافة ‎٠ 4( methanesulfonyl chloride‏ مل ‎oe EA‏ مول). تم ترك المخلوط ليصل إلى درجة حرارة الجو وتم تقليبه طوال الليل. تم غسل التفاعل باستخدام ماء وتم تجميع الطور العضوي؛ وتجفيفه فوق +50 وترشيحه وتبخيره حتى جف. تم بلورة المادة الصلبة المترسبة من ‎ethanol‏ لتعطي : ‎YYV¢‏
‎١. =‏ - ‎1-(methylsulfonyl)-4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ فى شكل مادة صلبة بيضاءء صافى ‎١١‏ جم ‎(7YA,0)‏ ‎'H NMR (CDCl): 8 7.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.9 (tt,1H), 3.35 (m,4H), 3.3 (m,4H), 2.8‏ ‎(s, 3H);‏ ‎MS (ES): 357.26 (MH). °‏ تم إذابة ‎Y AC) 1-(methylsulfonyl)-4-[4-(1,1 2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ جم ‎vee Ag‏ مول) فى ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Je Yeo‏ وثم تبريده إلى درجة حرارة ‎Yom‏ م فى جو من ‎Argon‏ . تم إضافة ‎١‏ موللر من محلول ‎lithium bis(trimethylsilyl)amide‏ فى ‎THF‏ ‎١0176 de YLT)‏ مول) مع التبريد إلى درجة حرارة ‎sa Fem‏ إضافة المخلوط إلى ‎٠‏ محلول من ‎methyl-tetrahydro-2H-pyran-4- carboxylate‏ (الرقم ‎CAS‏ هو ‎-١ ٠١8‏ = +( فى ‎٠ (Je ¥ ( THF‏ تم ترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ؟ ساعة ‎٠‏ تم إخماد التفاعل باستخدام محلول من 1401101 وتم تجفيفه باستخدام ‎.ethyl acetate s HyO‏ تم تجميع الطور العضوي وتجفيفه فوق ‎MSOs‏ وترشيحه وتبخيره حتى جف ليعطي خام : ‎-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl}sulfonyl)-1 -(tetrahydro-2H-‏ 1,1,2,2(-4[-4{(-2 ‎pyran-4-yl)ethanone \o‏ ‎YE)‏ جم ‎(LAY‏ ‎YYYS‏
'H NMR (CDCl): 87.15 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (m, 2H) 3.50 (m, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.70 (m, 2H);
MS (ES): 469.08 (MH). : ‏تم إذابة خام‎ 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenylpiperazin-1 -yl}sulfonyl)-1-(tetrahydro-2H- ° pyran-4-yl)ethanone ‏عند درجة‎ (Je £4) methanol ‏وتم إضافة‎ (Ja ٠ ( 0014 ‏موللر) فى‎ ١0084 ‏جمء‎ ,7( ‏مول) تم تقليب التفاعل لمدة ؟‎ ١.0608 ‏7؟ مللى جرام؛‎ 4( sodium borohydride ‏حرارة الجو و‎ ‏تم تجميع الطور العضوي‎ DCM ‏وتم استخلاصه باستخدام‎ (Je Yor) 11.0 ‏ساعة؛ وإضافة‎ : ‏وترشيحه وتبخيره حتى الجفاف ليعطي‎ MSOs ‏وتجفيفه فوق‎ ٠ 2-({4-[4-(1,1 2. 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} sulfonyl)-1 -(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)ethanol . (# q0 ‏زه جم؛‎ ) 'H NMR (CDCls): 8 7.15 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.90 (tt, 1H), 4.00 (m, 2H), 4.00 (m, 1H) 3.45 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.10 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 1.75 (m, 2H), \o 1.50 (m, 3H);
MS (ES): 471.08 (MH).
YYYE
. : ‏ثم إذابة خام‎ 2-({4-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} sulfonyl)-1-(tetrahydro-2H- pyran-4-yl)ethanol
‎sr eA aa ¥, 1)‏ موللر) فى ‎(Je ٠٠١( DCM‏ وتم إضافة ‎0,0A) triethylamine‏ مل 4 © مول) تم تبريد المخلوط إلى ‎3a‏ صفرّ م وتم إضافة ‎«Ja +,9¢) methanesulfonyl chloride‏ ‎oe VY‏ موللر) مع التقليب عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل . ثم إضافة ‎sla‏ وثم فصل الطور العضوي وتجفيفه على ‎MSOs‏ وترشيحه وتبخيره حتوىجف ليعطي : ‎1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]-4-{ [(E)-2-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)vinyl]‏ ‎sulfonyl} piperazine‏ ‎٠١‏ صافي (5 وه جم؛ ‎(XAT‏ ‎'H NMR (CDCl): 87.1 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.75 (dd, 1H), 6.1 (d,1H), 5.85 (it,1H), 4.0‏ ‎(m, 2H), 3.4 (m,2H), 3.25 (m,8H), 2.5 (m,1H), 1 .7 (m, 2H), 1.55 (m,2H);‏ ‎MS (ES): 452.88 (MH+).‏ تم إذابة : ‎1-[4-(1,1,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl}-4-{ [(E)-2-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)vinyl] \o‏ ‎sulfonyl} piperazine‏ ‎١ 9‏ جم؛ 0.609 مول) فى ‎(Je ٠ ) THF‏ وتم إضافة +0 / ‎hydroxylamine‏ فى ‎HO‏ ‎(Ja VY )‏ . تم التقليب عند درجة حرارة الجو طوال الليل؛ تم إخماد التفاعل باستخدام محلول ‎YyYve‏
ّ 17 - ‏تم تجفيف الطور العضوي فوق‎ . ethyl acetate ‏مشبع وتم استخلاصه باستخدام‎ 1 : ‏تبحيره حتى جف ليعطي المركب الراسمى‎ 3 Dg ‏شسيحهة‎ 3g «MgSO4 1-4 [2-(hydroxyamino)-2-(tetrahydro-2 H-pyran-4-yl)ethyl] sulfonyl}-4-[4-(1,1,2,2- tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏من عمود‎ AD Chiralpak ‏تم فصل هذا المركب إلى متشاكلاته 35 باستخدام‎ ٠ / DAR ‏تحضيرى وتم تصفيته باستخدام‎ chiral ‏كروماتوجراف سائل عالي الأدا ء‎ : ‏المركب الثاني خارج العمود أعطى المتشاكل المطلوب‎ . acetonitrile 1-{ [(25)-2-(hydroxyamino)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4- yl)ethyl]sulfonyl}-4-[4-(1,1,2,2- tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine 'H NMR (CDCl): 8 7.2 (d, 2H), 6.9 (d, 2H), 5.9 (tt, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, Ve 11H), 3.05 (m, 2H), 1.951.8 (dd, 2H), 1.6 (d, 2H), 1.35 (m, 2H);
MS (ES): 485.92 (MH+). : (° ) ‏مثال‎ ‎Hydroxy[ 1-phenyl-2-({4-[4-(1,1,2 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1- yl}sulfonyl)ethyl]formamide Vo
Fr
Spe “TCL
NU
I
HO 7 0
: سالا تم تحضير هذا المركب باستخدام الطريقة التى فى مثال 4 . ‎and 8.2 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 7.15 (d, 2H), 6.85 (d, 2H), 5.9 (tt,‏ 8.45 :(يا00) ‎'H NMR‏ ‎1H), 5.5 (d, 1H), 3.4 (br s, 4H), 3.3 (s2H), 3.15 (br, 4H).‏ تم تحضير المركب الوسيط : ‎1-[(-2-phenylvinyl)sulphonyl]-4-[4-(1,1,2 ,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine °‏ كما تم إذابة ‎aa ١ 1) 1-[4-(1,1 2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl piperazine‏ 608609 مول) فى ‎(Je Yor) DCM‏ وتم إضافة ‎١ ) triethylamine‏ ملء ‎١.0159‏ مول) تم تبريد المخلوط إلى درجة صفرم وتم إضافة ‎styrene sulphonyl chloride‏ (الرقم ‎CAS‏ هر 7 71- لأححى ‎١,5605958 aa 1,1١ ٠‏ مول). تم ترك التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الجو وتم تقليبه طوال الليل . ثم غسل التفاعل باستخدام ‎HO‏ وثم فصل الطور العضوي. وتجفيفه فوق ‎MgSO4‏ ‏وترشيحه وتبخيره حتى جف ليصبح زيت حيث تم تتقيته باستخدام عمود كروماتوجراف وميضي ‎(Merck 9385 silica)‏ وتم تصفيته باستخدام ‎ethyl acetate | isoHexane /A+‏ ليعطي المركب ‎1-[(-2-phenylvinyl)sulphonyl]-4-[4-(1,1 2. 2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ : ‎\o‏ فى شكل مادة صلبة صفراء اللون . صافى ‎lo.‏ مللى جم )0 ‎Y‏ %( . ‎'H NMR (CDCl): 8 7.5 (m,3H), 7.4 (m,3H), 7.15 (d,2H), 6.9 (d,2H), 6.7 (d,1H), 5.85‏ ‎(tt,1H), 3.4 (m,4H), 3.25 (m,4H);‏ ‎MS (ES): 445.27 (MH).‏ ‎YYY¢‏
_ 4 ‏اج‎ ‎:)6( ‏مثال‎ ‎Hydroxy {4-pyrimidin-2-yl-1-[({4-[4-(1,1 ,2,2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazin-1- yl} sulfonyl)methyl]butyl} formamide “10
N lg rT
Hoty NF o .4 ‏تم تحضير هذا المركب باستخدام الطريقة التى فى مثال رقم‎ ٠
MS (ESI): 550.03 (MH). : ‏تم تحضير المركب الوسيط‎ 2-[5-({4-[4-(1,1 2.2-tetrafloroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} sulphonyl)pent-4-en-1- yl]pyrimidine : ‏كما يلي‎ ٠ تم إذابة ‎Yo) 1-(methylsulfonyl)-4-[4-(1,1 2.2-tetrafluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ مللى جم؛ \ ‎yee‏ مول) فى ‎THF‏ لا مائي ) ‎(Ja ٠‏ وثم التبريد إلى درجة حرارة ‎١١‏ 2 فى جو من ‎Argon‏ . تم إضافة ‎٠.١‏ مول من محلول ‎lithium bis-(trimethylsilyl)amide‏ فى ‎THF‏ ‎١.007 ede VOY)‏ مول) وتم التقليب عند درجة حرارة ‎SY am‏ لمدة © دقيقة؛ ثم أتبع ذلك ‎- ‏مول) مع التقليب عند درجة حرارة‎ ©500٠ «Je +, V0) Diethyl chlorophosphate ‏إضافة‎ ١ ‎"7,١
THF ‏فى‎ 2-pyrimidinyl-4-butyraldehyde ‏دقيقة أخرى. تم إضافة محلول من‎ Ye ‏م لمدة‎ Ye ‏دقيقة؛ وبينما لا يزال‎ ١ ‏م لمدة‎ Yom ‏لا مائي )0 مل)؛ تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة‎ ‏التفاعل بارداً تم إخماده باستخدام محلول 1071/01 مشبع. أتبع ذلك تخفيف التفاعل باستخدام 0ر11‎ ‏؛ تم تجميع الطور العضوي وتجفيفه فوق ,14850 وترشيحه وتبخيره حتى جف‎ ethyl acetate s
Merck9385 ) ‏ليعطي زيت. تم إجراء عملية تنقية باستخدام عمود كروماتوجراف وميضى‎ ° : ‏ليعطي‎ ethyl acetate ‏وتم تصفيته باستخدام‎ (silica 2-[5-({4-[4-(1,1,2 2-tetrafloroethoxy)phenyl]piperazin-1-yl} sulphonyl)pent-4-en-1- yl]pyrimidine (EY) ‏صافى 73050 مللي جرام‎ 'H NMR (CDCl): 8.8 (d,2H), 7.2 (s,1H), 7.1 (d,2H), 6.85 (d,2H), 6.2 (d,2H), 5.8 ٠١ (tt, 1H), 4.05 (br,1H), 3.25 (br,8H), 3.05 (m,2H), 2.3 (m,1H), 2.05 (m,2H), 1.4 (m, 2H);
MS (ESI): 489 (MH). :(V) ‏مثال‎ ‏تم تصنيع المركبات الآتية بعد:‎ La
YYY¢
م 7 4 _ مسلسل المركب ‎١ MH+‏ تم تحضيره الراسمى أو بالطريقة المتشاكل 8 التى فى ٍْ المثال: يي ‎١ 9 pyrimidinylCH2CH2CH?2‏ _المتشاكل ‎S‏ امسا ام ‎5-F-2-Pyrimidinyl CH2CH2‏ ‎5-F-2-PyrimidinylCH2CH2‏ ‎2-PyrimidinylCH2CH?2‏ ‎2-Pyrimidinyl CH2CH2‏ ‎v ! 1 v‏ ¢ : تم فصل المتشاكل 1 باستخدام عمود كروماتوجراف سائل عالي الأداء ‎OJ chiral‏ تحضيري؛ وثم تصفيته باستخدام ‎methanol‏ . تم فصل المتشاكل ]1 باستخدام عمود كروماتوجراف سائل ‎Me‏ الأداء ‎AD chiral‏ تحضيري؛ 0 وتم تصفيته باستخدام ‎acetonitrile / methanol 77١‏ .
‎a —‏ - مثال ‎(A)‏ : تم تحضير المركبات الآتية طبقاً لم تم وصفه فى الأمثلة السابقة: © ”7 _ ‎I 3‏ 3 1 ذا وم : 0 مسلسل ‎MH+‏ تم تحضيره بالطريقة التى فى المثال: ‎[elm]‏ ‏راسمى ‏راسمى ‏راسمى ‏| ل
1 تم فصله على عمود ‎«AD chiral‏ وتصفيته باستخدام ‎MeCN «MeOH 7٠١‏ 1 تم فصله على عمود ‎AD chiral‏ وتصفيته باستخدام 71 ‎MeCN «MeOH‏ 1 تم فصله عند مرحلة ‎hydroxylamine‏ على عمود ‎chiral AD‏ وتصفيته تتابعياً باستخدام ‎MeCN «(MeOH ZY «‏ ‎o‏ ثم تحضير مادة البدء لهذه المركبات كالتالي : ‎1-(methylsulfonyl)-4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl] piperazine‏ ّ| د 0 ْ كيل 2 نا 686 - تم إضافة ‎YY,4A) Potassium carbonate‏ جم؛ ‎lle ١١76‏ مول) و ‎١ ( 2,2,2-trifluoroethy! trifluoromethanesulfonate‏ جم؛ 14 مللى مول) إلى محلول من : ‎4-bromophenol Ve‏ (لا 5 جم؛ 00 مللى مول) فى ‎You) acetone‏ مل). وتم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وثم ترشيحه بعد ذلك وتركيزه ‎Coad‏ ضغط ‎٠٠١‏ مللى بار ودرجة و م لإزالة ‎acetone‏ . هذا أعطى : ‎1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ فى شكل مادة صلبة شمعية (ناتج > ‎7٠٠٠0‏ به بعض ‎acetone‏ لازال موجوداً) . ‎'H NMR (DMSO-Dg), 6: 7.50 (2 H, d), 7.05 (2 H, d), 4.75 2 H, 9).‏ ‎YYve‏
= و ‎١ £,0) 1-bromo-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)benzene‏ جم ‎OY‏ مللى ‎(Use‏ فى ‎You) toluene‏ ‎(de‏ فى جو من ‎Argon‏ . تم إضافة كل من ‎«a> 1 Y,V) ferr-Butyl piperazine-1-carboxylate‏ ‎TA‏ مللى مول) و ‎sodium rerr-butoxide‏ (1,/ جم؛ 19,5 مللى مول) و ‎Y + +) rac-2,2-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl‏ مللى جم؛ ‎Ale YY‏ مول) و ‎(Ale 8 ) tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) °‏ جرام؛ ‎١.7‏ مللى مول) وتم تسخين التفاعل إلى درجة حرارة 80 م لمدة ؛ ساعات. بعد ذلك تم تبريد المخلوط وترشيحه من خلال ‎celite‏ ليعطي خام : ‎(YY, €Y) tert-butyl 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine-1-carboxylate‏ ‎H, m), 3.05 (4 H, m),‏ 4( 3.60 ,لو ‎H, 5), 4.30 (2 H,‏ 4( 6.90 ة ‎lH NMR (400 MHz, CDCl):‏ ‎H, s); © \‏ 9( 1.45 ‎m/z (ES) 305 (MH" - Bu). |‏ تم إذابة خام ‎tert-butyl 4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine-1 -carboxylate‏ ‎TY,£Y)‏ جم تقريباً ‎OV‏ مللسى مول) فى ‎0١ DCM‏ مل) وإضافة ‎TFA‏ ‏)19 مل). تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل وبعد ذلك تم تبخيره حتى جف؛ ‎١‏ ومعالجته ازيوتروبياً 748 باستخدام ‎toluene‏ . تم تقييم الراسب بين ‎DCM‏ ومحلول ‎sodium bicarbonate‏ مشبع. تم فصل الطوار العضوي؛ وتجفيفه (,1850) وترشيحه وتركيزه ليعطي : ‎1-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine‏ فى شكل مادة صلبة ‎A)‏ 54 جم؛ ‎VAN‏
'H NMR (400 MHz, ‏:(يلط‎ 8 6.90 (4 H, s), 4.30 (2 H, q), 3.30 (8 H, m);
MS (ES) 261 MH". ‏مول) فى‎ Ale ٠ ‏جم‎ 84 A) 1-[4~(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine ‏تم إذابة‎ ‏مول)‎ 7 «Ja 4 ) triethylamine ‏تم إضافة‎ <a ‏وتبريده إلى درجة صفر"‎ (Je 00 +) DCM ‏مللى مول) بعد ذلك تم‎ 00 ca ‏"؛‎ ( Lally methanesulfonyl chloride ‏ثم اتبع ذلك إضافته‎ ‏تدفئة التفاعل ليصل إلى درجة حرارة الغرفة وتم التقليب طوال الليل قبل أن يتم إخماده بإضافة‎ ‏وترشيحه وتركيزه. تم إعادة‎ (MgS04) ‏ماء. تم فصل الطبقات المختلفة وتجفيف الطور العضوي‎ : ‏الساخن ليعطي‎ ethanol ‏بلورة الراسب من‎ . (# YA ‏نقى (7؛‎ 1 -(methylsulfonyl)-4-[4-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]piperazine 'H NMR (CDCl): 6 6.90 (4 H, 5), 4.30 (2 H, ‏,له‎ 3.40 (4 H, m), 320 (4 H,m), 285 3 H, ٠ s); m/z (ES) 339 MH".
Yyve

Claims (1)

  1. ‏عناصر الحماية‎ :)1( ‏مركب له الصيغة‎ -١ ١ CHO vol OOF ‏لم“‎ (R20)n © O ‎fF‏ ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه. ‏¢ حيث الحلقة 3 تمثل حلقة أريل أحادية ‎monocyclic aryl ing‏ بها ست ذرات في الحلقة أو ‏| حلقة أريل غير متجانس أحادية امأ ‎monocyclic‏ بها عدد يصل إلى ست ذرات في ‏1 الحلقة وتحتوى على واحدة أو أكثر من ‎da‏ غير المتجانسة في الحلقة ‎ring heteroatoms‏
    ‎.nitrogen ‏حيث تكون كل ذرة من الذرات غير المتجانسة 5 المذكورة عبارة عن‎ vo ‎A‏ 22 تمثل مجموعة تختار من بين ‎alkyl‏ .© أو ‎aryl‏ ¢ حيث يحدث استبدال في المجموعة ‎A‏ المذكورة بمجموعة ‎fluorine‏ واحدة أو أكثر؛ ‎Sef ‏«هى ١أو "أو‎ 0٠ ‏أو سيكلو‎ ©: cycloalkyl of Cre alkyl ‏تمثل مجموعة بها استبدال اختياري تختار من بين‎ 81 ١١ Cis ‏أر‎ heteroaryl ‏أو أريل غير متجانس‎ aryl ‏أو‎ heterocycloalkyl ‏ل ألكيل غير متجانس‎ ‏أو‎ alkyl-aryl, C,salkyl-heteroaryl, Ci. alkyl-cycloalkyl ‏ل‎ ‎|ّ . C.¢alkyl-heterocycloalkyl Ve ‎YYYS¢
    — جلا _ monocyclic aryl ring ‏هى حلقة أريل أحادية‎ 3 dua) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ -7 ١ ‎Y‏ بها ست ذرات أو حلقة أريل غير متجانس أحادية ‎monocyclic heteroaryl ring‏ بها عدد يصل ‏7 إلى ست ذرات وتحتوى على واحد إلى أربع ذرات نيتروجين ‎nitrogen atoms‏ في الحلقة. ‎piperidingl § phenyl ‏هى‎ B ‏الحلقة‎ Cua of ‏أو‎ ١ ‏مركب طبقاً لعنصر الحمارية رقم‎ -“* ١
    ‎. pyrimidinyl ‏أو‎ Y ‎١‏ ¢— مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية المتقدمة؛ حيث 182 هى ‎Cog alkyl dc sane‏ بها
    ‎ْ . fluorine ‏استبدال بواحدة إلى خمس مجموعات‎ Y ‏بثلاث أو‎ Jagd ‏مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية المتقدمة؛ حيث 182 يحدث بها‎ -# ١
    ‎. fluorine ‏أربع مجموعات‎ Y ‎\~CF;CHyF; ‏حيث 182 هى المجموعة‎ 0g) ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية‎ -+ ١ ‎~CHCF; ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم ©؛ حيث 182 هى المجموعة‎ -7 ١ .١ ‏مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية المتقدمة؛ حيث « هى‎ + ١
    غ8 ‎١‏ +- مركب ‎lida‏ لأى من عناصر الحماية المتقدمة؛ حيث ‎RI‏ هى ‎de gene‏ بها استبدال ‎Y‏ اختياري تختار من بين ‎Crgalkyl‏ أو أريل بها عدد ست ذرات في الحلقة؛ أو حلقة سيكلو ألكيل غير متجانس ‎heterocycloalkyl ring‏ بها خمس إلى ست ذرات تحتوى على ذرة أو ؛ ‏ ذرتين من الذرات غير المتجانسة في الحلقة ‎«ring heteroatoms‏ التى قد تكون متشابهة أو ° مختلفة؛ وتختار من بين 17 +0 و8 أو مجموعة ‎Cy alkyl-heteroaryl‏ حيث يحتوى الأريل 1 غير المتجانس ‎heteroaryl‏ على عدد يصل إلى ست ذرات ويتضمن ذرة أو ذرتين من الذرات لا غير المتجانسة تختار من بين ‎SON‏ ‎-٠١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم 9؛ حيث 8 هى حلقة سيكلو ألكيل غير متجانس ‏ض ‎Y‏ قدا ‎heterocycloalkyl‏ بها خمس إلى ست ذرات وبها استبدال اختياري تحتوى على ذرة أو ‎TF‏ ذرتين من الذرات غير المتجانسة في الحلقة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من بين ؛ ‏ ]3و0 و8؛ أو مجموعة ‎Cralkyl-heteroaryl‏ بها عدد يصل إلى 76 ذرات وتتضمن ذرة أو © ذرتين من الذرات غير المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ تختار من بين 17 و0 و5 1 وبها استبدال اختياري على حلقة الأريل غير المتجانس ‎heteroaryl ring‏ ‎-١١ ١‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم 9 أو ‎٠١‏ حيث 81 لا يوجد بها استبدال. ‎١‏ ؟١-‏ مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم 4 أو ‎٠١‏ حيث ‎RT‏ يحدث بها استبدال بواحدة أو اثنتين
    ".من مجموعات الاستبدال؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ وتختار من بين ‎alkyl‏ بن ‎CF3 5 halogens Y‏ رو ‎.CN‏
    — م 7 —
    . fluorine ‏يحدث بها استبدال بال‎ RT ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم 7٠؛ حيث‎ =F) : ‏حيث 181 هى‎ OF ‏أو‎ ١١ ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ VE) tetrahydropyranyl, 2-pyrimidinyl-CH,CH-, 2 ‏الإستفتستدروم‎ -011:0110112- or 5-F-2- Y pyrimidinyl-CH,CH,-. 3 ‏؛ حدث بها استبدال‎ 01-6 alkyl ‏هى‎ R2 ‏حيث‎ ٠ ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية رقم‎ -١#١ ١ piperidinyl ‏أو‎ phenyl ‏هى‎ B ‏و« هى ١؛ والحلقة‎ ¢ fluorine ‏بواحدة إلى خمس مجموعات‎ Y ‏بها خمس‎ heterocycloalkyl ring ‏حلقة سيكلو ألكيل غير متجانس‎ a R's pyrimidinyl ‏أو‎ 1 ‏ست ذرات وبها استبدال اختياري وتحتوى على ذرة أو ذرتين من الذرات غير المتجانسة‎ JE ‏؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة, وتختار من بين 1 و0 و5؛‎ ring heteroatoms ‏في الحلقة‎ © ‏بر بها عدد يصل إلى ست ذرات وتحتوى على ذرة واحدة أو‎ alkyl-heteroaryl ‏أو مجموعة‎ 1 S503 N ‏أكثر من الذرات غير المتجانسة؛ التى قد تكون متشابهة أو مختلفة؛ وتختار من‎ - ١ . 0 ring ‏وحدث بها استبدال اختياري على حلقة الأريل غير المتجانس‎ A ‎-١١ ١‏ تركيبة دوائية تشتمل على مركب له 0 ‎of)‏ أو ملح ‎Jide‏ صيدلانياً أو ذوابة منه؛ "كما تم تعريفه فى أي من عناصر الحماية مرا ‎١‏ إلى ‎١١‏ مع مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent |"‏ أو ‎carrier Als‏ مقبولة صيد لانياً. ‎YYY¢‏
    ‎Adee -١١7 ١‏ لتحضير تركيبة دوائية طبقاً لعنصر الحماية رقم ‎VT‏ تتضمن خلط مركب له الصيغة ‎ofl)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه؛ كما تم تعريفه فى أي من عناصر الحماية ‎١‏ من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ مادة مساعدة ‎adjuvant‏ أو مخففة ‎diluent‏ أو ‎carrier Atala‏ مقبولة ‏£ مع ‎Aa 4‏ لانياً . ‎-١8* ١‏ مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه؛ طبقاً لأى من ‎lie‏ ‏الحماية من ‎١‏ إلى ‎Ve‏ للاستخدام فى العلاج ‎therapy‏ ‎-١١ ١‏ استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانيا أو ذوابة ‎cate‏ طبقا لأى من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١59‏ فى تصنيع دوا ء يستخدم فى علاج حالة مرضية يسببها إنزيم ¥ واحد أو أكثر من إنزيمات البروتين المعدني ‎metalloproteinase enzymes‏ . ‎=e)‏ استخدام مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة ‎die‏ طبقاً لأى من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١١5‏ فى تصنيع دواء يستخدم فى علاج حالة مرضية يسببها إنزيم
    ‎.collagenase 3 1‏ ‎١‏ ١7؟-‏ استخدام مركب له الصيغة ‎oI)‏ أو ملح مقبول صيدلانيا أو ذوابة ‎edie‏ طبقا لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎١5‏ فى تصنيع دواء يستخدم فى علاج مرض انسداد الشعب ‎obstructive airways disease 4:3 sell 7‏ .
    ‎١‏ 7؟- الاستخدام طبقاً لعنصر الحماية رقم ١7؛‏ حيث يكون مرض انسداد الشعب الهوائية ‎obstructive airways disease Y‏ هو الربو ‎asthma‏ أو الانسداد الرشوي المزمن ‎chronic‏
    ‎.obstructive pulmonary v‏ ‎١‏ *7- استخدام مركب له الصيغة ‎ol)‏ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منه؛ طبقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 8 فى تصنيع دوا ء يستخدم فى علاج الالتهاب العظمي المفصلي
    ‎.osteoarthritis Y‏ ‎=YE ١‏ استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو ذوابة منهء طبقاً لأى من ‎Y‏ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ‎Yo‏ فى تصنيع دواء يستخدم فى علاج التصلب العصيدى
    ‎.atherosclerosis Y‏ ‎١‏ © - عملية لتحضير مركب له الصيغة )0 كما ثم تعريفه في عنصر الحماية رقم ‎١‏ أو ملح ‎Y‏ مقبول صيد لانياً أو 53 ‎Ala al‏ حيث تتضمن : ‎ "‏ تحويل مركب ‎hydroxyamino‏ المناسب الذى له الصيغة ‎(IV)‏ ‎Ri‏ ‏¢ ‎١ 7‏ / ‎N N—=50- MNHOH‏ )=( ‎(R20)n '‏ 0 (حيث تكون ‎R*‏ و« والحلقة ‎RIB‏ هي كما تم تعريفها فى الصيغة )1( ‎YYV¢ :‏
    ‎YA —_‏ — 1 إلى مركب له الصيغة (1) عن طريق إضافة مجموعة ‎formula‏ باستخدام ‎anhydride‏ ‎Vv‏ مخلوط مناسب؛ واختيارياً فيما بعد يتم تنفيذ خطوة واحدة أو أكثر من الآتي: ‎A‏ تحويل المركب الذى تم الحصول عليه إلى مركب آخر طبقا للاختراع و/أو تكوين ملح مقبول 9 صيدلانياً أو ذوابة من المركب . ‎١‏ “7- مركب له الصيغة ‎HI)‏ ‏01 8 0-- \ أ 8 ‎Y‏ مسد ‎R20m‏ ‏" - حيث “8 و « والحلقة ‎B‏ هي كما تم تعريفها فى الصيغة (1) فى عنصر الحماية رقم ‎.١‏ ‎١‏ 77- مركب له الصيغة (111): ‎Ry‏ ‎my‏ ب ‎١‏ / ض ‎MN N—80,‏ ‎R20n‏ ‏¥ حيث “8 و« والحلقة ‎A RISB‏ كما تم تعريفها فى الصيغة (1) فى عنصر الحماية رقم ‎.١‏
    — 7 a — (IV) ‏مركب له الصيغة‎ —YA ١ Ri \ — (I¥} / \ Y B MN N—=50; NHOH (R20)n .١ ‏هي كما تم تعريفها فى الصيغة )1( فى عنصر الحماية رقم‎ RISB ‏و« والحلقة‎ R2 Cusp
SA04250224A 2003-06-27 2004-07-14 مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني SA04250224B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0301922A SE0301922D0 (sv) 2003-06-27 2003-06-27 Novel compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250224B1 true SA04250224B1 (ar) 2009-05-31

Family

ID=27656653

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250224A SA04250224B1 (ar) 2003-06-27 2004-07-14 مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني

Country Status (34)

Country Link
US (1) US7485644B2 (ar)
EP (1) EP1644340B1 (ar)
JP (1) JP4701167B2 (ar)
KR (1) KR20060026440A (ar)
CN (2) CN102229589A (ar)
AR (1) AR044931A1 (ar)
AT (1) ATE414063T1 (ar)
AU (1) AU2004251104B2 (ar)
BR (1) BRPI0411929A (ar)
CA (1) CA2529468A1 (ar)
CO (1) CO5650254A2 (ar)
CY (1) CY1108757T1 (ar)
DE (1) DE602004017733D1 (ar)
DK (1) DK1644340T3 (ar)
ES (1) ES2315675T3 (ar)
HK (1) HK1086835A1 (ar)
HR (1) HRP20090009T3 (ar)
IL (1) IL172615A0 (ar)
IS (1) IS8257A (ar)
MX (1) MXPA05013460A (ar)
MY (1) MY138680A (ar)
NO (1) NO20060444L (ar)
NZ (1) NZ544208A (ar)
PL (1) PL1644340T3 (ar)
PT (1) PT1644340E (ar)
RU (1) RU2351595C2 (ar)
SA (1) SA04250224B1 (ar)
SE (1) SE0301922D0 (ar)
SI (1) SI1644340T1 (ar)
TW (1) TW200524898A (ar)
UA (1) UA81491C2 (ar)
UY (1) UY28387A1 (ar)
WO (1) WO2005000822A1 (ar)
ZA (1) ZA200510458B (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0427403D0 (en) 2004-12-15 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel compounds I
DK1951674T3 (da) * 2005-10-26 2012-01-02 Merck Serono Sa Sulfonamidderivater og anvendelse deraf til modulation af metalloproteinaser
CN101007794B (zh) * 2006-01-26 2010-09-01 中国科学院上海药物研究所 N,n'-二取代哌嗪类衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2009151910A2 (en) * 2008-05-25 2009-12-17 Wyeth Combination product of receptor tyrosine kinase inhibitor and fatty acid synthase inhibitor for treating cancer
ES2592154T3 (es) * 2010-07-08 2016-11-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Derivado de N-hidroxiformamida y medicamento que contiene el mismo

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2317455C (en) 1998-01-30 2011-01-25 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
GB9919776D0 (en) * 1998-08-31 1999-10-27 Zeneca Ltd Compoujnds
JP2003501414A (ja) * 1999-06-04 2003-01-14 アストラゼネカ・アクチエボラーグ メタロプロテイナーゼの阻害剤
UA73155C2 (en) * 2000-02-21 2005-06-15 Astrazeneca Ab Substituted by piperidine and piperazine n-hydroxyformamides as metalloproteinase inhibitors
GB0119472D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Astrazeneca Ab Compounds
AU2003221786A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Pharmacia Corporation Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors
WO2004113312A1 (en) * 2003-06-19 2004-12-29 Celltech R & D Limited Hydroxamate sulfonamides as cd23 shedding inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ544208A (en) 2009-02-28
AU2004251104A1 (en) 2005-01-06
ATE414063T1 (de) 2008-11-15
HRP20090009T3 (en) 2009-02-28
JP2007516164A (ja) 2007-06-21
MXPA05013460A (es) 2006-03-09
JP4701167B2 (ja) 2011-06-15
NO20060444L (no) 2006-03-22
ZA200510458B (en) 2007-03-28
PL1644340T3 (pl) 2009-04-30
PT1644340E (pt) 2009-01-02
RU2005141058A (ru) 2006-07-27
US7485644B2 (en) 2009-02-03
CO5650254A2 (es) 2006-06-30
KR20060026440A (ko) 2006-03-23
MY138680A (en) 2009-07-31
US20070197542A1 (en) 2007-08-23
DK1644340T3 (da) 2009-02-02
UA81491C2 (en) 2008-01-10
WO2005000822A1 (en) 2005-01-06
SE0301922D0 (sv) 2003-06-27
EP1644340B1 (en) 2008-11-12
CA2529468A1 (en) 2005-01-06
CY1108757T1 (el) 2014-04-09
RU2351595C2 (ru) 2009-04-10
AR044931A1 (es) 2005-10-12
CN1812974B (zh) 2011-06-29
AU2004251104B2 (en) 2008-05-08
TW200524898A (en) 2005-08-01
HK1086835A1 (en) 2006-09-29
BRPI0411929A (pt) 2006-08-15
CN102229589A (zh) 2011-11-02
ES2315675T3 (es) 2009-04-01
SI1644340T1 (sl) 2009-02-28
DE602004017733D1 (de) 2008-12-24
UY28387A1 (es) 2005-01-31
CN1812974A (zh) 2006-08-02
IL172615A0 (en) 2006-04-10
EP1644340A1 (en) 2006-04-12
IS8257A (is) 2006-01-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2463301C2 (ru) Производные гидантоина, используемые в качестве ингибиторов ммр
US9963432B2 (en) Beta-amino-isoquinolinyl amide compounds
CN101080402B (zh) 用作金属蛋白酶抑制剂的乙内酰脲衍生物
US9931324B2 (en) Indolizine derivatives and their use in neurodegenerative diseases
EA013907B1 (ru) Сульфонамидные производные и их применение для модулирования металлопротеаз
JP2008521894A (ja) 新規化合物
US9399623B2 (en) Quinoline derivatives and their use in neurodegenerative diseases
ES2314445T3 (es) Nuevas n-pirazinil-fulfonamidas condensadas y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.
CA2963390C (en) Synthesis and anticancer activity of aryl and heteroaryl-quinolin derivatives
SA04250224B1 (ar) مركبات من n -[(4`-بيبرازين مستبدل -1-يل}سيلفونيل ميثيل) الكيل]-n-هيدروكسي فورمايد باعتبارها مثبطات انزيمات البروتين المعدني
KR20110099012A (ko) (４-ｔｅｒｔ-부틸피페라진-２-일)(피페라진-１-일)메타논-ｎ-카르복스아미드 유도체