ES2314445T3 - Nuevas n-pirazinil-fulfonamidas condensadas y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: A es un anillo tienilo o fenilo; los grupos X son independientemente N o CR 5 ; R 1 , R 2 y R 3 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CF3, OCF3, -O-alquilo(C1-C6) o alquilo(C1-C6); R 4 es halógeno, alcoxi(C1-C6) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano, alqueniloxi(C 3-C 6) o alquiniloxi(C 3-C 6) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR 6 R 7 , -O-alquilo(C1-C6)-R 8 ; R 5 es independientemente hidrógeno, alquilo(C 1-C 6), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, SO2R 6 , SO2NR 6 R 7 , ciano, halógeno, CO2R 9 , CONR 6 R 7 ; (CH2)nNR 6 R 7 , (CH2)nOH, alcoxi(C1-C6) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor; R 6 y R 7 son independientemente hidrógeno, alquilo(C 1-C 6), cicloalquilo(C 3-C 6) o (CH 2) qOH, o R 6 y R 7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido por alquilo(C1- C 6), alquilo(C 1-C 6)-OH, o hidroxilo, R 8 es un grupo arilo o un anillo heteroaromático de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)NR 6 R 7 , C(O)OR 9 , hidroxilo, =O, =S, CN, NO2, NR 6 R 7 , X(CH2)qNR 6 R 7 , (CH2)nNR 6 R 7 , (CH 2) nOH; R 9 es independientemente hidrógeno o alquilo(C1-C6) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o puede formar un anillo saturado de 3-6 miembros; Y es O o S n es 1, 2, 3, 4 ó 5; y q es 2, 3, 4, 5 ó 6, siempre que se excluyan los compuestos siguientes: N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida, y N-[3-(2-Furilmetoxi)quinoxalin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida y que cuando todos los grupos X sean independientemente CH, la unidad AR 1 R 2 R 3 no representa fenilo, 4metilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-etilfenil-, 4-propilfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4-metoxifenil-, 4cianofenil-, 4-bromofenil- o 4-(1-metiletil)fenil-.

Description

Nuevas N-pirazinil-sulfonamidas condensadas y su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por quimioquinas.

La presente invención se refiere a un compuesto sulfonamídico, procedimiento y productos intermedios usados en su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

Las quimioquinas juegan un papel importante en respuestas inmunitarias e inflamatorias en diversas enfermedades y trastornos, que incluyen asma y enfermedades alérgicas, así como patologías autoinmunes tales como artritis reumatoide y aterosclerosis. Estas moléculas pequeñas secretadas son una superfamilia en crecimiento de proteínas de 8-14 kDa, caracterizadas por un motivo de cuatro cisteínas conservado. En el momento presente, la superfamilia de quimioquinas comprende tres grupos que exhiben motivos estructurales característicos, las familias Cys-X-Cys (C-X-C), Cys-Cys (C-C) y Cys-X_{3}-Cys (C-X_{3}-C). Las familias C-X-C y C-C tienen similitud de secuencia y se distinguen la una de la otra en base a una única inserción de aminoácido entre el par proximal a NH de residuos de cisteína. La familia C-X_{3}-C se distingue de las otras dos familias en base a tener una triple inserción de aminoácido entre el par proximal a NH de residuos de cisteína.

Las quimioquinas C-X-C incluyen varios quimioatrayentes potentes y activadores de neutrófilos tales como interleuquina-8 (IL-8) y péptido 2 activador de neutrófilos (NAP-2).

Las quimioquinas C-C incluyen potentes quimioatrayentes de monocitos y linfocitos, pero no neutrófilos. Los ejemplos incluyen proteínas quimiotácticas de monocitos humanos 1-3 (MCP-1, MCP-2 y MCP-3), RANTES (células T normales reguladas tras activación, expresadas y secretadas), eotaxina y las proteínas inflamatorias de macrófatos 1\alpha y 1\beta (M1P-1\alpha y MIP-1\beta), quimioquina del timo regulada por activación (TARC, CCL17) y quimioquina derivada de macrófagos (MDC, CCL22). La quimioquina C-X_{3}-C (también conocida como fractalquina) es un potente quimiotrayente y activador de la microglía en el sistema nervioso central (SNC) así como de monocitos, células T, células NK y mastocitos.

Estudios han demostrado que las acciones de las quimioquinas son mediadas por subfamilias de receptores acoplados a la proteína G, entre los cuales se encuentran los receptores designados como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C. Estos receptores representan buenas dianas para el desarrollo de fármacos, ya que los agentes que modulan estos receptores serían útiles en el tratamiento de trastornos y enfermedades tales como los mencionados anteriormente.

Los documentos WO 03/059893 y WO 03/0511870 describen una serie de compuestos sulfonamídicos que se dice que son útiles para tratar diversas enfermedades.

El documento EP1541563 (fecha de registro 08.07.2003; fecha de publicación 15.06-2005) describe compuestos que tienen actividad antagonista CCR4.

La patente US 5.962.490 describe una serie de compuestos sulfonamídicos que se dice que son útiles para tratar enfermedades mediadas por endotelina. No hay descripción específica alguna de sulfonamidas de pirazinas o quinoxalinas y no se mencionan enfermedades mediadas por quimioquinas.

Por tanto, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos o N-óxidos farmacéuticamente aceptables.

1

en la que:

A es un tienilo, o anillo fenílico;

los grupos X son independientemente N o CR^{5};

R^{1} R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6)} o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{4} es halógeno,

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano,

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7},

-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8};

R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, ciano, halógeno, CO_{2}R^{9}, CONR^{6}R^{7}; (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor;

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o (CH_{2})_{q}OH,

o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-OH, o hidroxilo,

R^{8} es un grupo arilo o un anillo heteroaromático de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)OR^{9}, hidroxilo, =O, =S, CN, NO_{2}, NR^{6}R^{7}, X(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH;

R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o puede formar un anillo de 3-6 miembros;

Y es O o S

n es 1,2, 3, 4 ó 5; y

q es 2, 3, 4, 5 ó 6, siempre que los compuestos siguientes estén excluidos:

N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida, y

N-[3-(2-Furilmetoxi)quinoxalin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida

y que cuando todos los grupos X sean independientemente CH, la unidad AR^{1}R^{2}R^{3} no representa fenilo, 4-metilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-etilfenil-, 4-propilfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-
cianofenil-, 4-bromofenil- o 4-(1-metiletil)fenil-.

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El término arilo incluye fenilo y naftilo. El término alquilo, ya sea solo o como parte de otro grupo, incluye grupos alquilo de cadena lineal y de cadena ramificada. Los ejemplos de anillos heteroaromáticos de 5 a 7 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo.

Los ejemplos de anillos saturados de 4 a 8 miembros que contienen 1 a 3 heteroátomos incluyen morfolina, piperidina y azetidina. Los sustituyentes en cualquier anillo pueden estar presentes en cualquier posición adecuada del anillo, incluyendo sustituyentes adecuados en átomos de nitrógeno.

Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisómeras. Se entenderá que la invención comprende todos los isómeros geométricos y ópticos de los compuestos de fórmula (I) y sus mezclas incluyendo racematos. Los tautómeros y sus mezclas también forman un aspecto de la presente invención.

Preferentemente cuando A es tienilo, el resto tienilo está unido a la sulfonamida en la posición 2 del anillo de tiofeno. Preferentemente A es fenilo, opcionalmente sustituido como se ha definido anteriormente.

Cuando los grupos X son nitrógeno, no más de dos grupos X pueden ser nitrógeno. Preferentemente todos los grupos X son CR^{5} o tres son CR^{5} y el otro es nitrógeno. Preferentemente R^{5} es hidrógeno, metoxi, cloro o bromo. Cuando R^{5} es metoxi, cloro, o bromo, se prefiere que uno o dos grupos R^{5} sean metoxi, cloro, o bromo y los otros sean hidrógeno.

Grupos halógeno preferidos para R^{1}, R^{2} y R^{3} son cloro o bromo. Preferentemente R^{1}, R^{2} y R^{3} son halógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}), en particular metilo. Más preferentemente, dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son cloro o uno es metilo.

En una realización de la invención, R^{4} es halógeno,

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano, o

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que cualquiera de los dos puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7}, con las condiciones citadas anteriormente.

En otra realización de la invención, cuando R^{4} es -O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8} y cada grupo X representa CH y A es fenilo y dos de R^{1}R^{2}R^{3} son hidrógeno y el otro es alquilo(C_{1}-C_{3}), metoxi, halógeno o ciano excluyendo los casos citados anteriormente, entonces R^{8} no es un grupo fenilo no sustituido, piridilo no sustituido, tienilo no sustituido, pirazolilo o 3,5-dimetilpirazolilo no sustituido;

y cuando R^{4} es halógeno, entonces el compuesto de fórmula (I) no es N-(3-cloroquinoxalin-2-il)-3-metil-benzenosulfonamida.

Los grupos preferidos para R^{4} incluyen alcoxi(C_{1}-C_{6}) tales como metoxi y etoxi. R^{4} es, lo más preferentemente, metoxi.

Los compuestos preferidos de fórmula (I) incluyen:

2,3-Dicloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida

5-Cloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,6,7-trimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(6,7-dicloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

N-(7-Bromo-3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

N-(7-Bromo-2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[3,4-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

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De acuerdo con la invención se proporciona también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (II):

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2

\newpage

en la que R^{4} y X son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (III):

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3

\vskip1.000000\baselineskip

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, y LG es un grupo eliminable,

y opcionalmente después de ello

\bullet

\vtcortauna separar grupos protectores cualesquiera,

\bullet

\vtcortauna convertir un compuesto de fórmula (I) a un compuesto adicional de fórmula (I)

\bullet

\vtcortauna formar una sal farmacéuticamente aceptable.

\vskip1.000000\baselineskip

Los grupos eliminables preferidos LG incluyen halógeno tal como cloro. Preferentemente la reacción entre compuestos (II) con (III) se realiza tratando compuesto (II) con una base tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico en un disolvente adecuado tal como 1,2-dimetoxietano o tetrahidrofurano.

También se pueden preparar compuestos de fórmula (I) tratando un compuesto de la fórmula (IV) en la que LG es un grupo eliminable (tal como cloro o bromo):

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4

con un compuesto de fórmula (V)

(V)HO-R^{10}

en la que

R^{10} puede ser alcoxi(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano;

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7};

-O-alquilo(C_{1}-_{6})-R^{8}, o -O-alquilo(C_{2}-C_{6})-Y-R^{8}

en los que R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido en la fórmula (I) y (II), en un disolvente adecuado (tal como 1,2-dimetoxietano, N,N-dimetilformamida o tetrahidrofurano) con una base adecuada tal como hidruro sódico o terc-butóxido potásico a una temperatura adecuada tal como 25ºC a 60ºC.

De acuerdo con la invención se proporciona también un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) que comprende la reacción de un compuesto de fórmula (VI):

5

en la que R^{4} y X son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (VII):

6

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos y LG es un grupo eliminable, en un disolvente adecuado (tal como acetonitrilo, o N,N-dimetilformamida) con una base adecuada tal como carbonato de cesio o carbonato potásico a una temperatura adecuada tal como 25ºC a 80ºC.

7

Se pueden preparar compuestos de fórmula (II) tomando un compuesto de fórmula (VIII)

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8

en la que LG es un grupo eliminable adecuado tal como cloro o bromo, y haciéndolo reaccionar con amoníaco, generalmente disolución acuosa concentrada, en un recipiente de reacción sellado a una temperatura entre 100-150ºC, idealmente entre 110ºC y 130ºC para dar el compuesto (IX).

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9

El compuesto resultante se puede tratar después con un compuesto de la fórmula (V), con una base adecuada, tal como hidruro sódico en un disolvente adecuado, tal como dimetoxietano o N,N-dimetilformamida, a una temperatura tal como 20-70ºC, idealmente 50-60ºC para dar compuestos de la fórmula (II).

Los compuestos de fórmula (VIII), o se conocen en la literatura o se pueden preparar a partir de compuestos de la fórmula (X) por reacción con un agente clorante adecuado tal como oxicloruro de fósforo, a una temperatura adecuada tal como 100-120ºC.

10

Se pueden preparar compuestos de fórmula (X) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (XI) con, por ejemplo, un compuesto tal como oxalato de dietilo a una temperatura tal como 150-180ºC

11

Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar por métodos estándar de la literatura, o modificaciones simples de estos métodos, por alguien experto en la técnica o están disponibles comercialmente.

12

También se pueden preparar compuestos de la fórmula (I) tomando un compuesto de la fórmula (XII), en donde LG es como se ha definido previamente, y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (VII) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona o acetonitrilo con una base adecuada tal como carbonato potásico o carbonato de cesio a una temperatura adecuada tal como 50-100ºC.

13

Se pueden preparar compuestos de fórmula (XII) tomando un compuesto de fórmula (VIII) y haciéndolo reaccionar con un compuesto de fórmula (V) en un disolvente adecuado, tal como N,N-dimetilformamida, 1-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano o dimetoxietano con una base adecuada tal como terc-butóxido potásico o hidruro sódico a una temperatura adecuada, tal como 50-100ºC.

Los expertos en la técnica apreciarán que en los procedimientos de la presente invención puede ser necesario proteger algunos grupos funcionales, tales como grupos hidroxilo o amino en los reactivos de partida o compuestos intermedios mediante grupos protectores. Por lo tanto, la preparación del compuesto de la fórmula (I) puede implicar, en una etapa apropiada, la retirada de uno o más grupos protectores. La protección y desprotección de grupos funcionales se describe de manera completa en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J. W. F. McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991).

Los compuestos de la fórmula (I) anterior se pueden convertir en una sal o solvato correspondiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente una sal de adición básica tal como sodio, potasio, calcio, aluminio, litio, magnesio, cinc, benzatina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etanolamina, etildiamina, meglumina, trometamina o procaína, o una sal de adición ácida tal como un hidrocloruro, hidrobromuro, fosfato, acetato, fumarato, maleato, tartrato, citrato, oxalato, metanosulfonato o p-toluenosulfonato.

Los compuestos de la fórmula (I) tienen actividad como productos farmacéuticos, en particular como moduladores de la actividad del receptor de quimioquina (especialmente CCR4), y se pueden usar en el tratamiento (terapéutico o profiláctico) de dolencias/enfermedades en seres humanos y animales no humanos que son exacerbadas o causadas por la producción excesiva o no regulada de quimioquinas. Los ejemplos de tales dolencias/enfermedades incluyen:

(1)

(tracto respiratorio) enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, que incluyen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD); asma, tal como asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca o de polvo, particularmente asma crónica o inveterata (por ejemplo asma tardía o hipercapacidad de respuesta de las vías respiratorias); bronquitis; rinitis atrófica aguda, alérgica, y rinitis crónica, que incluye rinitis caseosa, rinitis hipertrófica, rinitis purulenta, rinitis sicca y rinitis medicamentosa; rinitis membranosa, que incluye rinitis crupal, fibrinosa o pseudomembranosa y rinitis escrofulosa; rinitis estacional, que incluye rinitis nervosa (fiebre de heno) o rinitis vasomotora; sarcoidosis, pulmón del granjero y enfermedades relacionadas, pulmón fibroide y neumonía intersticial idiopática;

(2)

(huesos y articulaciones) gota, artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (que incluyen espondilitis anquilosante, artritis psoriática y enfermedad de Reiter), enfermedad de Behcet, síndrome de Sjogren y esclerosis sistémica;

(3)

(piel) pruritis, escleroderma, otitis, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis de contacto y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, Líquen plano, Pénfigo, pénfigo vesicular, Epidermolisis ampollosa, urticaria, angiodermas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, uveítis, Alopecia areata y conjuntivitis vemal, lupus;

(4)

(tracto gastrointestinal) enfermedad celíaca, proctitis, gastroenteritis eosinofílica, mastocitosis, enfermedades inflamatorias del intestino tales como enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis y enteritis, alergias relacionadas con alimentos que tienen efectos remotos al intestino, p.ej., migraña, rinitis y eccema;

(5)

(sistema nervioso central y periférico) Enfermedades neurodegenerativas y trastornos de demencia, p.ej. enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica y otras enfermedades neuronales motoras, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob y otras enfermedades de priones, encefalopatía por HIV (complejo de demencia por SIDA), enfermedad de Huntington, demencia frontotemporal, demencia de cuerpos de Lewy y demencia vascular; polineuropatías, p.ej. síndrome de Guillain-Barré, polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, neuropatía motora multifocal, plexopatías; desmielinación del SNC, p.ej. esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada/hemorrágica aguda, y panencefalitis esclerosante subaguda; trastornos neuromusculares, p.ej. miastenia grave y síndrome de Lambert-Eaton; trastornos espinales, p.ej. paraparesis espástica tropical, y síndrome de hombre rígido; síndromes paraneoplásicos, p.ej. degeneración cerebelar y encefalomielitis; trauma del SNC; migraña; apoplejía y enfermedades del correcto tales como meningitis.

(6)

(enfermedades en otros tejidos y sistémicas) hepatitis, vasculitis, espondiloartropatías, vaginitis, glomerulonefritis, miositis, aterosclerosis, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), lupus eritematoso, lupus sistémico, eritematoso, tiroiditis de Hashimoto, diabetes de tipo I, síndrome nefrótico, fascitis eosinofílica, síndrome de hiper IgE, lepra lepromatosa, y púrpura trombocitopénica idiopática; adhesiones post-operatorias, y sepsis.

(7)

(rechazo de aloinjerto y xenoinjerto) agudo y crónico que siguen, por ejemplo, al transplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel y córnea; y enfermedad de injerto frente a huésped crónica;

(8)

Cáncer, carcinoma & metástasis tumoral, que incluye la de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón, ovario, páncreas, estómago, cérvix, tiroide y piel, especialmente cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), melanoma maligno, cáncer de próstata y sarcoma escamoso. Tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, que incluyen leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B y linfoma de Burkett, linfoma de Hodgkin, leucemia linfoblástica aguda. Tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, que incluyen leucemias mielógenas agudas y crónicas y leucemia promielocítica. Tumores de origen mesenquimal, que incluyen fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y otros tumores, que incluyen melanoma, seminoma, tetratocarcinoma, neuroblastoma y glioma.

(9)

Todas las enfermedades que resultan de un desequilibrio general del sistema inmunológico y que dan como resultado reacciones inflamatorias atópicas incrementadas.

(10)

Fibrosis quística, lesión de reperfusión en el corazón, cerebro, miembros periféricos y otros órganos.

(11)

Quemaduras y úlceras crónicas de la piel.

(12)

Enfermedades reproductivas (p.ej. trastornos de la ovulación, menstruación e implantación, parto prematuro, endometriosis)

(13)

trombosis

(14)

enfermedades infecciosas tales como infección por HIV y otras infecciones víricas, infecciones bacterianas.

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Por tanto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, para uso en terapia.

Preferiblemente, el compuesto de la invención se usa para tratar enfermedades en las que el receptor de quimioquina pertenece a la subfamilia de receptores de quimioquina CC, más preferiblemente el receptor de quimioquina diana es el receptor CCR4.

Las dolencias particulares que se pueden tratar con el compuesto de la invención son asma, rinitis y trastornos inflamatorios de la piel, enfermedades en las que hay niveles elevados de TARC, MDC o CCR4. Se prefiere que el compuesto de la invención se use para tratar asma y rinitis, especialmente asma.

En un aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para uso en terapia.

En aún otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o dolencias humanas en las que la modulación de la actividad de los receptores de quimioquina, particularmente la actividad de CCR4, es beneficiosa.

En el contexto de la presente memoria descriptiva, el término "terapia" también incluye "profilaxis", a menos que haya indicaciones específicas a lo contrario. Los términos "terapéutico" y "terapéuticamente" se construirían en consecuencia.

La invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula (IA) o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas.

14

en la que:

A es un anillo tienilo o fenilo;

los grupos X son independientemente N o CR^{5};

R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{4} es halógeno,

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano,

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alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7},

-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8};

R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, ciano, halógeno, CO_{2}R^{9}, CONR^{6}R^{7}; (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor;

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o (CH_{2})_{q}OH,

o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-OH, o hidroxilo,

R^{8} es un grupo arilo o un anillo heteroaromático de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)OR^{9}, hidroxilo, =O, =S, CN, NO_{2}, NR^{6}R^{7}, X(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH;

R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o puede formar un anillo saturado de 3-6 miembros;

Y es O o S

n es 1,2, 3, 4 ó 5; y

q es 2, 3, 4, 5 ó 6.

Siempre que cuando todos los grupos X sean independientemente CH, la unidad AR^{1}R^{2}R^{3} no representa fenilo, 4-metilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-etilfenil-, 4-propilfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-cianofenil-, 4-bromofenil- o 4-(1-metiletil)fenil-.

La invención proporciona también un método para tratar una enfermedad respiratoria, tal como asma y rinitis, especialmente asma, en un paciente que padece de, o en riesgo de, dicha enfermedad, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente.

Para los usos terapéuticos mencionados anteriormente la dosificación administrada variará, por supuesto, con el compuesto usado, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno indicado.

El compuesto de la fórmula (I), o las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, se pueden usar por sí solos, pero generalmente se administrarán en la forma de una composición farmacéutica en la que el compuesto/sal/solvato de la fórmula (I) (ingrediente activo) esté en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá preferiblemente de 0,05 a 99% (por ciento en peso), más preferiblemente de 0,05 a 80% en peso, aún más preferiblemente de 0,10 a 70% en peso, e incluso más preferiblemente de 0,10 a 50% en peso, de ingrediente activo, estando todos los porcentajes en peso basados en la composición total.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, en asociación con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La invención proporciona además un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica de la invención que comprende mezclar un compuesto de la fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se definió anteriormente en la presente memoria, con un adyuvante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar tópicamente (por ejemplo, a los pulmones y/o vías respiratorias o a la piel) en forma de disoluciones, suspensiones, aerosoles de heptafluoroalcanos y formulaciones en polvo seco; o sistémicamente, por ejemplo por administración oral en forma de comprimidos, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o por administración parenteral en forma de disoluciones o suspensiones, o por administración subcutánea o por administración rectal en forma de supositorios o transdérmicamente. Preferiblemente, el compuesto de la invención se administra por vía oral.

La invención se refiere además a terapias en combinación para el tratamiento de una cualquiera entre artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, psoriasis, enfermedades inflamatorias del intestino, asma COPD, rinitis alérgica, dermatitis atópica o cáncer o las enfermedades neurodegenerativas tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o apoplejía.

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Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes biológicos tales como inhibidores de TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF (tales como Remicade, CDP-870 y Humira) y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF soluble (tales como Enbrel.reg.). antagonistas del receptor IL-1 (tales como Anakinra) y trampa de IL-1, receptor de IL-18, anti-IL-6 Ab, anti-CD20 Ab, anti-IL-15 Ab y CTLA4Ig.

Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante NSAID's) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina. Los inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2) (tales como meloxicam, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib y etoricoxib) y los donadores de óxido nítrico inhibidores de la ciclo-oxigenasa (CINOD's) y los "agentes modificadores de enfermedad" (DMARDs) tales como metotrexato, sulfasalazina, ciclosporina A, lefunomida; ciclesonida; hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la biosíntesis de leucotrieno, inhibidor de la 5-lipoxigenasa (5-LO) o antagonista de la proteína activadora de la 5-lipoxigenasa (FLAP) seleccionado del grupo que consiste en zileuton; ABT-761; fenleuton; tepoxalin; Abbott-79175; Abbott-85761; N-(5-sustituido)-tiofeno-2-alquilsulfonamidas; 2,6-di-terc-butilfenol hidrazonas; metoxitetrahidropiranos tales como Zeneca ZD-2138; el compuesto SB-210661; compuestos de 2n cianonaftaleno piridinil-sustituidos tales como L-739,010; compuestos de 2-cianoquinolina tales como L-746.530; compuestos de indol y quinolina tales como MK-591, MK-886, y BAY x 1005.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista de receptor para leucotrienos LTB_{4}, LTC_{4}, LTD_{4}, y LTE_{4} seleccionados del grupo que consiste en las fenotiazin-3-onas tales como L-651.392; compuestos de amidino tales como CGS-25019c; benzoxalaminas tales como ontazolast; bencenocarboximidamidas tales como BIIL 284/260; y compuestos tales como zafirlukast, ablukast, montelukast, pranlukast, verlukast (MK-679), RG-12525, Ro-245913, iralukast (CGP 45715A), y BAY x 7195.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de la fosfodiesterasa-4 (PDE4), que incluye inhibidores de la isoforma PDE4D.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con antagonistas del receptor H_{1} histamínico, que incluyen cetirizina, loratadina, desloratadina, fexofenadina, astemizol, azelastina y clorfeniramina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un antagonista del receptor H_{2} histamínico gastroprotector o los inhibidores de la bomba de protones (tales como omeprazol).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agente simpatomimético vasoconstrictor agonista del adrenorreceptor \alpha_{1} y \alpha_{2}, que incluye propilhexedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, pseudoefedrina, hidrocloruro de nafazolina, hidrocloruro de oximetazolina, hidrocloruro de tetrahidrozolina, hidrocloruro de xilometazolina e hidrocloruro de etilnorepinefrina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con agentes anticolinérgicos que incluyen bromuro de ipratropio; bromuro de tiotropio; bromuro de oxitropio; pirenzepina; y telenzepina.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un agonista del adrenorreceptor \beta_{1} a \beta_{4}, que incluye metaproterenol, isoproterenol, isoprenalina, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutalina, orciprenalina, mesilato de bitolterol, y pirbuterol; o metilxantaninas, que incluyen teofilina y aminofilina; cromoglicato de sodio; o antagonista del receptor muscarínico (M1, M2 y M3).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con otros moduladores de la función de receptores de quimioquinas, tales como CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10 y CCR11 (para la familia C-C); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 y CXCR5 (para la familia C-X-C) y CX_{3}CR1 para la familia C-X_{3}-C.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un mimético del factor de crecimiento de tipo I similar a insulina (IGF-1).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un glucocorticoide inhalado con efectos secundarios sistémicos reducidos, que incluye prednisona, prednisolona, flunisolida, triamcinolona acetonida, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de mometasona.

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con (a) inhibidores de triptasa; (b) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (c) inhibidores de enzimas convertidoras de interleucinas (ICE); (d) inhibidores de IMPDH; (e) inhibidores de la adhesión de moléculas, que incluyen antagonistas de VLA-4; (f) catepsinas; (g) inhibidores de cinasas MAP; (h) inhibidores de la glucosa-6 fosfato deshidrogenasa; (i) antagonistas de receptores B_{1} y B_{2} de_{ }quinina; (j) agentes anti-gota, p.ej, colchicina; (k) inhibidores de la xantina oxidasa, p.ej., alopurinol; (I) agentes uricosúricos, p.ej., probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona; (m) secretagogos de la hormona del crecimiento; (n) factor del crecimiento transformante (TGF\beta); (o) factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF); (p) factor de crecimiento de fibroblasto, p.ej., factor de crecimiento de fibroblasto básico (bFGF); (q) factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF); (r) crema de capsaicina; (s) antagonistas del receptor NK_{1} y NK_{3} de taquiquinina seleccionados del grupo que consiste en NKP-608C; SB-233412 (talnetant); y D-4418; y (t) inhibidores de elastasa seleccionados del grupo que consiste en UT-77 y ZD-0892 (u) inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (iNOS) o (v) molécula homóloga al receptor quimioatrayente expresada en células TH2, (antagonistas de CRTH2).

La presente invención se refiere además a la combinación de un compuesto de la invención junto con un inhibidor de metaloproteasas matriciales (MMPs), es decir, las estromelisinas, las colagenasas y las gelatinasas, así como agrecanasa; especialmente inhibidores de la colagenasa-1 (MMP-1), colagenasa-2 (MMP-8), colagenasa-3 (MMP-13), estromelisina-1 (MMP-3), estromelisina-2 (MMP-10), estromelisina-3 (MMP-11) y MMP12.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos estándar (de aquí en adelante NSAID's) tales como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, ketoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como aspirina, inhibidores de la óxido nítrico sintasa inducida (inhibidores de iNOS), inhibidores de COX-2 tales como celecoxib, valdecoxib, rofecoxib y etoricoxib, y los analgésicos donadores de óxido nítrico inhibidores de la ciclo-oxigenasa (CINOD's) (tales como paracetamol y tramadol), agentes preservantes del cartílago tales como diacereina, doxiciclina y glucosamina, y terapias intra-articulares tales como corticosteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc y antagonistas de P2X7.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias del intestino (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn). Los agentes adecuados para ser usados incluyen sulfasalazina, 5-amino-salicilatos, las tiopurinas, azatioprina y 6-mecaptorurina y corticosteroides tales como budesonida.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes antivirales tales como Viracept, AZT, aciclovir y famciclovir, y compuestos antisépticos tales como Valant.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares tales como bloqueantes del canal del calcio, agentes disminuidores de los lípidos tales como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE), antagonistas del receptor de la angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes para el SNC tales como antidepresivos (tales como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como deprenilo, L-dopa, Requip, Mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores de comP tales como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la reabsorción de la dopamina, antagonistas de NMDA, agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de óxido nítrico sintasa neuronal), y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina o metrifonato.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, droloxifeno, lasofoxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como FK-506, rapamicina, ciclosporina, azatioprina y metotrexato.

Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento del cáncer. Los agentes adecuados para ser usados en combinación incluyen:

(i)

fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, usados en oncología médica, tales como agentes de alquilación (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalan, clorambucilo, busulfan y nitrosoureas); antimetabolitos (por ejemplo antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinósido, hidroxiurea, gemcitabina y paclitaxel (Taxol®); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimitóticos (por ejemplo alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotere) e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán y camptotecina);

(ii)

agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno), reguladores descendentes de receptores de estrógenos (por ejemplo fulvestrant), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de la aromatasa (por ejemplo como anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de la 5\alpha-reductasa tales como finasteride;

(iii)

agentes que inhiben la invasión de células cancerígenas (por ejemplo inhibidores de metaloproteinasas como marimastat e inhibidores de la función del receptor del activador del plasminógeno de uroquinasa);

(iv)

inhibidores de la función del factor de crecimiento, por ejemplo tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti-erbb2 trastuzumab [Herceptin^{^{TM}}] y el anticuerpo anti-erbb1 cetuximab [C225]), inhibidores de farnesilo transferasa, inhibidores de tirosina quinasa e inhibidores de serina/treonina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo inhibidores de tirosina quinasa de la familia EGFR tales como \underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, AZD1839), \underline{N}-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib, OSI-774) y 6-acrilamido-\underline{N}-(3-cloro-4-fluorofenil)-7-(3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (CI 1033)), por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento derivado de plaquetas y por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento de hepatocitos;

(v)

agentes antiangiogénicos tales como los que inhiben los efectos del factor de crecimiento endotelial vascular (por ejemplo el anticuerpo del factor de crecimiento celular antiendotelial vascular bevacizumab [Avastin^{TM}], compuestos tales como los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 y WO 98/13354) y compuestos que funcionan por otros mecanismos (por ejemplo linomida, inhibidores de la función de la integrina \alphav\beta3 y angiostatina);

(vi)

agentes que causan daño vascular, tales como Combretastatina A4 y los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213;

(vii)

terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a las dianas enumeradas anteriormente, tales como ISIS 2503, un antisentido anti-ras;

(viii)

propuestas de terapia génica, que incluyen por ejemplo propuestas para sustituir genes aberrantes tales como p53 aberrante o BRCA1 o BRCA2 aberrantes, propuestas de GDEPT (tratamiento de profármacos enzimáticos dirigidos a los genes) tales como las que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima bacteriana nitrorreductasa y propuestas para incrementar la tolerancia del paciente a la quimioterapia o radioterapia, tales como terapia génica de multirresistencia a fármacos; y

(ix)

propuestas de inmunoterapia, incluyendo por ejemplo propuestas ex-vivo e in-vivo para incrementar la inmunogenicidad de células tumorales del paciente, tales como transinfección con citocinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos, propuestas para disminuir la energía de células T, propuestas que usan células inmunitarias transinfectadas tales como células dendríticas transinfectadas con citocina, propuestas que usan líneas celulares tumorales transinfectadas por citocina y propuestas que usan anticuerpos anti-idiotípicos.

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Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Ejemplo 1 2,3-Dicloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida

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15

\vskip1.000000\baselineskip

Se añadió hidruro sódico (0,07 g de 60% peso/peso en aceite) a 3-metoxi-2-quinoxalinamina (0,15 g) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió cloruro de 2,3-diclorobencenosufonilo (0,204 g). Después de 3 horas se añadió más hidruro sódico (0,03 g de 60% peso/peso en aceite) y cloruro de 2,3-diclorobencenosufonilo (0,03 g). Después de agitar durante 16 horas, se añadió ácido cítrico acuoso al 5% y el producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporó el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de iso-hexano/acetato de etilo/metanol dieron el compuesto del título como un sólido blanco (0,033 g).

m/e 382/4/6 (M-1^{+})

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 8,31 (1H, s); 7.94 (1H, d); 7,73-7,61 (3H, m); 7,54-7,44 (3H, m); 4,03 (3H, s).

Ejemplo 2

(No parte de la presente invención)

N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)-4-metilbencenosulfonamida

16

Obtenida como muestra comercial de Labotest.

Ejemplo 3 5-Cloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

17

Se añadió hidruro sódico (0,07 g de 60% peso/peso en aceite) a 3-metoxi-2-quinoxalinamina (0,15 g) en 1,2-dimetoxietano (5 mL) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Después de 30 minutos se añadió cloruro de 5-cloro-2-tienilsufonilo (0,184 g). Después de 3 horas se añadió más hidruro sódico (0,04 g de 60% peso/peso en aceite) y cloruro de 5-cloro-2-tienilsufonilo (0,04 g). Tras agitar durante 16 horas, se añadió ácido cítrico acuoso al 5% y el producto se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporó el disolvente. La cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con mezclas de iso-hexano/acetato de etilo/metanol dio el compuesto del título como un sólido blanco (0,35 g).

m/e 356/8 (M-1^{+})

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 7,93-7,87 (1H, m); 7,82 (1H, d); 7,78-7,69 (1H, m); 7,62-7,53 (2H, m); 7,25 (1H, d); 4,04 (3H, s).

Ejemplo 4 N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

18

Obtenida como una muestra comercial de Enamine, Kiev, Ucrania.

Ejemplo 5 N-[3-(2-Furilmetoxi)quinoxalin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida

19

Obtenida como una muestra comercial de Enamine, Kiev, Ucrania.

Ejemplo 6 2,3-Dicloro-N-(3,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

20

a) 2,3-Dicloro-N-(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

Una mezcla de 2,3-diclorobencenosulfonamida (0,5 g) y carbonato de cesio (0,72 g) se agitó sin interrupción durante 10 minutos en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) a temperatura ambiente. Después se añadió 2,3-dicloro-6-metoxiquinoxalina (0,51 g) y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se acidificó a pH 3 usando ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y concentraron para dar el compuesto subtitulado como un sólido amarillo (0,62 g).

b) A una suspensión de 2,3-dicloro-N-(3-cloro-7-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (Ejemplo 6a, 0,62 g) en metanol se añadió una disolución de metóxido sódico 3 N en metanol (4,7 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió y después se acidificó a pH 6 usando ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x20 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y después se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo 9:1 a 8:2 para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,163 g).

m/e 412 (M+1^{+}).

^{1}H NMR (D6-DMSO, regioisómero principal) \delta 8,27 (1H, br s); 7,99-7,89 (1H, m); 7,64-7,54 (2H, m); 7,15-7,10 (1H, m); 6,86 (1H, br s); 4,02(3H, s); 3,83 (3H, s).

Ejemplos 7 y 8

2,3-Dicloro-N-(2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida y 2,3-dicloro-N-(3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

21

a) 2-Cloro-3-metoxi-pirido[2,3-b]pirazina

A una disolución de 2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (0,5 g) en metanol se añadió disolución 0,3 N de metóxido sódico (6,5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 horas, se dejó enfriar y se usó en el ejemplo (7b).

b) Una mezcla de 2,3-diclorobencenosulfonamida (0,59 g) y carbonato de cesio (0,85 g) se agitó sin interrupción durante 10 minutos en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) a temperatura ambiente. Después la mezcla de reacción del Ejemplo 7a se añadió gota a gota y la mezcla resultante se calentó a 120ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol 98:2 a 95:5. El residuo (0,062 g) obtenido se purificó además por RPHPLC usando TFA acuoso al 0,2%/acetonitrilo 85:35. Esto dio los compuestos titulados como sales de TFA en orden de elución:

2,3-Dicloro-N-(2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida como un sólido amarillo (0,017 g).

m/e 385 (M+1^{+})

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 8,36-8,34 (2H, m); 8,19 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,53-7,45 (2H, m); 4,00 (3H, s). M.P. 238-239ºC

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il) como un sólido blanco (0,012 g).

m/e 385 (M+1^{+})

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 8,40 ( 1H, br d); 8,29 (1H, br s); 7,93 (1H, d); 7,62 (1H, t); 7,29 (1H, dd); 3,63 (3H, s).

M.P. 217-218ºC.

Ejemplo 9 2,3-Dicloro-N-(3,6,7-trimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

22

a) 2,3-Dicloro-N-(3-cloro-6,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

Una mezcla de 2,3-diclorobencenosulfonamida (0,255 g) y carbonato de cesio (0,368 g) y 2,3-dicloro-6,7-dimetoxiquinoxalina (0,292 g) se calentó ininterrumpidamente en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) a 100ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y se usó en el ejemplo 9b. m/e 448 (M+1^{+}).

b) A la mezcla de reacción del ejemplo (9a) se añadió metanol (10 mL) y después disolución 3 N de metóxido sódico en metanol (3,6 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 horas y después se dejó enfriar. La mezcla de reacción se vertió en agua y se acidificó a pH 3/4 con ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo en acetato de etilo (3x20 mL) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (7x10 mL), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron. El filtrado se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo 8:2, 1:1, metanol. El residuo obtenido (0,1 g) se trituró en metanol y recogió por filtración. Este se purificó además por RPHPLC usando acetato amónico acuoso al 0,2%/acetonitrilo 95:05. Esto dio el compuesto del título como un sólido beige (0,0189 g).

m/e 442 (M-1^{+})

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 8,28 (1H, br s); 7,93 (1H, d); 7,64 (1H, t); 7,14 (1H, s); 6,84 (1H, br s); 3,98 (3H, s); 3,84 (6H, d).

M.P. 215ºC.

Ejemplo 10 2,3-Dicloro-N-(6,7-dicloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

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23

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a) 2,3-Dicloro-N-(3,6,7-tricloroquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

Una mezcla de 2,3-diclorobencenosulfonamida (0,21 g) y carbonato de cesio (0,30 g) se agitó sin interrupción durante 10 minutos en 1-metil-2-pirrolidinona (10 mL) a temperatura ambiente. Después se añadió 2,3,6,7-tetracloroquinoxalina (0,25 g) y la mezcla resultante se calentó a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y después se acidificó a pH 3/4 usando ácido clorhídrico 2 M. El producto se extrajo con acetato de etilo (3x30 mL). Los extractos combinados se lavaron con agua (6x10 mL), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y concentraron para dar el compuesto subtitulado como un sólido amarillo (0,35 g). m/e 458 (M+1^{+}).

b) Se añadió metóxido sódico (1,155 mmoles) en metanol (3,68 ml) a 2,3-dicloro-N-(3,6,7-tricloroquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida (Ejemplo 10a, 0,35 g) en metanol (10 mL). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 horas. Después la mezcla de reacción enfriada se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con iso-hexano:acetato de etilo 8:2, 1:1 para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,102 g).

M/e 454 (M+1^{+}, 98,8%)

^{1}H NMR (D6-DMSO) \delta 8,26 (1H, d);7,81-7,77 (2H, m); 7,57 (1H, t); 7,39 (1H, br s); 3,97 (3H, s).

M.P. 283-285ºC.

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Ejemplo 11 y 12 N-(7-Bromo-3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida y N-(7-bromo-2-metoxipirido[2,3-b] pirazin-3-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

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24

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Una mezcla agitada de 7-bromo-2,3-dicloropirido[2,3-b]pirazina (3,2 g), carbonato de cesio (3,91 g) y 2,3-diclorobencenosulfonamida (2,71 g) se mezcló conjuntamente en acetonitrilo seco (100 mL) y se calentó a 60ºC durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró. El residuo se suspendió en metanol (50 mL) y se añadió una disolución de metóxido sódico en metanol (25% en peso, 10 mL), y la suspensión resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico saturado y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo (2x100 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-5% en diclorometano para dar los compuestos titulados en orden de elución:

N-(7-bromo-3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida m/e 462/464 (M+1^{+})

^{1}H NMR (DMSO) \delta 8,68 (1H, d); 8,40(1H, d); 8,23 (1H, dd); 7,91 (1H, dd); 7,62 (1H, t); 4,06 (3H, s).

M.P. 230-231ºC

N-(7-bromo-2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida m/e 463/465 (M-1^{+})

^{1}H NMR (DMSO) \delta 8,74 (1H, d); 8,34 (1H, dd); 8,20 (1H, br s); 7,93 (1H, dd); 7,65 (1H, t); 4,08 (3H, s).

M.P. 233-234ºC.

Ejemplo 13 2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[3,4-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

25

Una suspensión de 2,3-dicloropirido[3,4-b]pirazina (0,15 g), carbonato de cesio (0,326 g) y 2,3-diclorobencenosulfonamida (0,181 g) en acetonitrilo seco (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se concentró y el disolvente se cambió por metanol seco (10 mL) y se añadió una disolución de metóxido sódico en metanol (al 25% en peso, 2 mL) y la suspensión resultante se agitó a 60ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y concentró y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico saturado y la capa orgánica se extrajo en acetato de etilo (2x100 mL). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para dar el compuesto titulado como un sólido de color hueso (0,030 g):

m/e 385/387 (M+1^{+})

^{1}H NMR (DMSO) \delta 8,91 (1H, s); 8,27(1H, d); 8,19 (1H, d); 7,76 (1H, d); 7,53 (1H, t); 7,16 (1H, t); 4,00 (3H, s).

M.P. 256-257ºC.

Datos Farmacológicos Ensayo de unión a células enteras FMAT Células

Células CHO-K1 que expresaban de manera estable el receptor CCR4 recombinante humano (Euroscreen; Bruselas, Bélgica) se cultivaron en medio NUT.MIX.F_12(HAM) con glutamax-1, que contenía suero bovino fetal al 10% (v/v) y 400 \mug ml^{-1} de geneticina.

Las células se recogieron a aproximadamente 70% de confluencia por tratamiento con un tampón de disociación de células, y se sembraron a 5x10^{3} células/100 \mul de medio de cultivo en pocillos de placas negras de microtitulación Costar de 96 pocillos con fondo transparente. Las placas fueron incubadas durante una noche a 37ºC en CO_{2} al 5% y se usaron al día siguiente.

Ensayo

Antes del uso, las placas de las células se lavaron dos veces con 100 \mul de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS). A cada pocillo se le añadieron después 65 \mul de HBSS, 10 \mul de DMSO al 10% en HBSS \pm compuesto de ensayo y después 25 \mul de FB-MDC 2,8 nM (Applied Biosystems). Esta sonda fluorescente se preparó a partir de una disolución madre 10 \muM en TFA al 0,08% (v/v)/acetonitrilo al 16% (v/v), diluida en HBSS.

Después de dos horas de incubación en la oscuridad a temperatura ambiente, las placas fueron analizadas en un lector FMAT8100 (Applied Biosystems) para medir la fluorescencia que estaba asociada a la unión de FB-MDC a las células. La actividad de los compuestos se determinó como un pIC_{50} [log(concentración de compuesto que da como resultado un 50% de inhibición)], comparando la fluorescencia en pocillos de control y de ensayo.

Datos típicos

Fluorescencia (control) = 1200

Fluorescencia (ensayo) = 0

26

Todos los compuestos de los ejemplos tienen una pIC_{50} mayor que 5,0.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula (I) y sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables:

27

en la que:

A es un anillo tienilo o fenilo;

los grupos X son independientemente N o CR^{5};

R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{4} es halógeno,

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano,

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7},

-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8};

R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, ciano, halógeno, CO_{2}R^{9}, CONR^{6}R^{7}; (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor;

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o (CH_{2})_{q}OH,

o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-OH, o hidroxilo,

R^{8} es un grupo arilo o un anillo heteroaromático de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)NR^{6}R^{7}, C(O)OR^{9}, hidroxilo, =O, =S, CN, NO_{2}, NR^{6}R^{7}, X(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH;

R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o puede formar un anillo saturado de 3-6 miembros;

Y es O o S

n es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

q es 2, 3, 4, 5 ó 6, siempre que se excluyan los compuestos siguientes:

N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida, y

N-[3-(2-Furilmetoxi)quinoxalin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida

y que cuando todos los grupos X sean independientemente CH, la unidad AR^{1}R^{2}R^{3} no representa fenilo, 4-metilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-etilfenil-, 4-propilfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-
cianofenil-, 4-bromofenil- o 4-(1-metiletil)fenil-.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que A es fenilo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 en el que dos de R^{1}, R^{2} y R^{3} son cloro o uno es metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en el que R^{4} es

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano, o

alqueniloxi(C_{1}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7}.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R^{4} es alcoxi(C_{1}-C_{6}).

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es:

2,3-Dicloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida

5-Cloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,6,7-trimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(6,7-dicloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

N-(7-Bromo-3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

N-(7-Bromo-2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[3,4-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en las reivindicaciones 1 a 6 en asociación con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 2, que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1 con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para usar en terapia.

10. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en la fabricación de un medicamento para usar en terapia.

11. Uso de un compuesto de fórmula (IA), o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad mediada por quimioquinas:

28

\newpage

en la que:

A es un anillo tienilo o fenilo;

los grupos X son independientemente N o CR^{5}-,

R^{1}, R^{2} y R^{3} son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, CF_{3}, OCF_{3}, -O-alquilo(C_{1}-C_{6}) o alquilo(C_{1}-C_{6});

R^{4} es halógeno,

alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano,

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{3}-C_{6}) en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7},

-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8};

R^{5} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor, SO_{2}R^{6}, SO_{2}NR^{6}R^{7}, ciano, halógeno, CO_{2}R^{9}, CONR^{6}R^{7}; (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH, alcoxi(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor;

R^{6} y R^{7} son independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}), cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o (CH_{2})_{q}OH,

o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo saturado de 4-8 miembros que contiene 1-3 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre y opcionalmente sustituido por alquilo(C_{1}-C_{6}), alquilo(C_{1}-C_{6})-OH, o hidroxilo,

R^{8} es un grupo arilo o un anillo heteroaromático de 5-7 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno o azufre, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por 1-3 grupos seleccionados entre halógeno, C(O)NR^{6}R^{7}, C(C)OR^{9}, hidroxilo, =O, =S, CN, NO_{2} NR^{6}R^{7}, X(CH_{2})_{q}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}NR^{6}R^{7}, (CH_{2})_{n}OH;

R^{9} es independientemente hidrógeno o alquilo(C_{1}-C_{6}) en el que el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o puede formar un anillo saturado de 3-6 miembros;

Y es O o S

n es 1, 2, 3, 4 ó 5; y

q es 2, 3, 4, 5 ó 6,

siempre que cuando todos los grupos X son independientemente CH, la unidad AR^{1}R^{2}R^{3} no representa fenilo, 4-metilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-clorofenil-, 4-etilfenil-, 4-propilfenil-, 2-metilfenil-, 3-metilfenil-, 4-metoxifenil-, 4-cianofenil-, 4-bromofenil- o 4-(1-metiletil)fenil-.

12. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 en el que el receptor de quimioquinas pertenece a la subfamilia CCR de receptores de quimioquinas.

13. Uso de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12 en el que el receptor de quimioquinas es el receptor CCR4.

14. Uso de acuerdo con la reivindicación 13 en el que la enfermedad es asma.

15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14 en el que el compuesto de fórmula (IA) se selecciona entre:

2,3-Dicloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)-bencenosulfonamida

N-(3-Metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

N-[3-(2-Furilmetoxi)quinoxalin-2-il]tiofeno-2-sulfonamida

5-Cloro-N-(3-metoxiquinoxalin-2-il)tiofeno-2-sulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,7-dimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3,6,7-trimetoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(6,7-dicloro-3-metoxiquinoxalin-2-il)bencenosulfonamida

N-(7-Bromo-3-metoxipirido[2,3-b]pirazin-2-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

N-(7-Bromo-2-metoxipirido[2,3-b]pirazin-3-il)-2,3-diclorobencenosulfonamida

2,3-Dicloro-N-(3-metoxipirido[3,4-b]pirazin-2-il)bencenosulfonamida

y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) que comprende:

(a)

reacción de un compuesto de fórmula (II):

29

\quad

en la que R^{4} y X son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (III):

30

\quad

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, y LG es un grupo eliminable,

(b)

hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) en el que LG es un grupo eliminable

31

\quad

con un compuesto de fórmula (V)

(V)HO-R^{10}

\quad

en la que R^{10} puede ser alcoxi(C_{1}-C_{6}), en donde el grupo alquilo puede estar sustituido con 1-3 átomos de flúor o un grupo ciano;

\quad

alqueniloxi(C_{3}-C_{6}) o alquiniloxi(C_{1}-C_{6})_{ }en los que uno u otro puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo o NR^{6}R^{7};

\quad

-O-alquilo(C_{1}-C_{6})-R^{8}. o -O-alquilo(C_{2}-C_{6})-Y-R^{8}

\quad

en los que R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido en las fórmulas (I) y (II),

(c)

hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI):

32

\quad

en la que R^{4} y X son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, con un compuesto de fórmula (VII):

33

\quad

en la que R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han definido en la fórmula (I) o son sus derivados protegidos, y LG es un grupo eliminable,

\quad

y opcionalmente después del procedimiento (a), (b) o (c)

\bullet

retirar grupos protectores cualesquiera

\bullet

convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto adicional de fórmula (I)

\bullet

formar una sal farmacéuticamente aceptable.