CN101384582A - 作为c-c趋化因子（ccr2b和ccr5）的拮抗剂用于治疗炎性疾病的哌嗪类化合物 - Google Patents

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彼得·W·肯尼
杰弗里·P·波伊泽
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Abstract

本发明披露下述式(I)化合物，其中P为任选取代的芳基或杂芳基；W为任选取代的6或7元脂肪族环，所述6或7元脂肪族环包括独立选自氧和氮的环原子Y1和Y2；X选自氧、氮和硫；L为任选的C1－4连接基；以及Q为任选取代的4－7元脂肪族环，所述式(I)化合物用于治疗趋化因子介导的疾病或病症。

Description

作为C-C趋化因子（CCR2B和CCR5）的拮抗剂用于治疗炎性疾病的哌嗪类化合物
技术领域
本发明涉及包含下述化合物的药物组合物，该化合物通过对CCR2b受体(MCP-1是该受体的一种已知配体)的拮抗而起作用，并因此可用于治疗由这些受体介导的炎性疾病。这些化合物包含环状芳香残基。本发明还涉及用于该组合物的新化合物，涉及制备它们的方法，涉及用于制备它们的中间体，以及涉及它们作为治疗剂的用途。
背景技术
趋化因子(Chemokines)在各种疾病和病症的免疫和炎症应答中起着重要作用，这些疾病和病症包括类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis)、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化和其它自身免疫病变如炎症性肠病(inflammatory bowel disease)、糖尿病、哮喘(asthma)和变应性疾病(allergicdisease)。趋化因子也在血管生成中起作用，并且趋化因子的调节可有益于癌症的治疗。趋化因子是被分泌的小分子，其属于不断增加的8-14kDa蛋白质超家族，该家族的特征为保守的4个半胱氨酸基序。趋化因子超家族可分成显示出特征性结构基序的两个主要类别即Cys-X-Cys(C-X-C)和Cys-Cys(C-C)。这两个类别是根据半胱氨酸残基NH-近端对之间的单个氨基酸插入和序列相似性来区分的。
C-C趋化因子包括单核细胞和淋巴细胞的强效化学引诱物(chemoattractant)如单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子(Regulated onActivation，Normal T Expressed and Secreted))、嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)和巨噬细胞炎症蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)。
C-X-C趋化因子包括嗜中性粒细胞的几种强效化学引诱物和活化剂，例如白细胞介素-8(IL-8)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)。
研究表明趋化因子的作用是通过G蛋白-偶联受体的亚家族介导的，其中有命名为以下的受体：CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5和CX3CR1。由于调节这些受体的药物可用于治疗以上提及的那些疾病和病症，因此这些受体是药物开发的良好靶标。
申请人已发现一类包含环状残基的化合物，其对C-C趋化因子受体，特别是对CCR2b受体具有有用的拮抗作用。
WO-02/069973公开了用作神经递质受体配体的哌啶-哌嗪类化合物。
Purandare et al in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，16，204-207公开了用作CCR4拮抗剂的取代的哌嗪类化合物。最优选的化合物8c尤其针对CCR2趋化因子受体显示出>1000倍的选择性。
发明内容
本发明现提供了式I化合物或其药用盐或溶剂化物：
                 P-W-C(＝X)-Q
                     (I)
其中
P为具有至多20个环原子的单环或二环C5-10芳基或杂芳基，每个所述单环或二环C5-10芳基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个上面针对P列出的其他取代基取代；
W为6-或7-元脂肪族环，所述脂肪族环包含环原子Y1和Y2并分别通过Y1和Y2与基团P和C(＝X)相连，Y1为N或C而Y2为N，及其中
(i)若Y1和Y2都为N，则W任选在任何环碳原子上被独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的基团取代，及
(ii)若Y1为C且Y2为N，则Y1任选被羟基、C1-4烷基或卤素取代；和/或所述脂肪族环可任选含有一个邻近Y1的羟基取代基且在任何环碳原子上具有独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的取代基，且所述脂肪族环还可包含一个邻近Y1的碳-碳双键；
X为O或两个氢原子，所述每个氢原子通过单键与-C(＝X)-上的碳原子相连；及若Y2为碳，则-C(＝X)-也可代表-O-、-S-或-NR-，其中R代表氢或C1-4烷基；
Q为包含一个氮原子和其它任选的环成员即N、O或S原子或SO或SO2基团的4-7元脂肪族环，且Q通过环碳原子与-C(＝X)-相连，所述脂肪族环在一个或多个氮原子上被以下基团取代
(i)C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4烯基，每个所述基团还可任选被以下基团取代：二氟甲基、三氟甲基、具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环脂肪族或芳族或杂芳族环，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代；
(ii)具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环(杂)脂肪族或(杂)芳族环，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代；
(iii)包含至多12个环原子的(杂)芳基-C1-4烷基，所述环原子中的至多3个可为独立选自N、O和S的杂原子，所述(杂)芳基-C1-4烷基任选被至多3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个以上列出的其他取代基取代；
(iv)具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选包含碳-碳双键或叁键，并进一步任选被至多3个选自以下的取代基取代：羟基、CF3、C3-7环烷基或-NR1R2，其中R1和R2独立选自氢或上面针对Q列出的任何环取代基；
或所述脂肪族环
(i)在一个或多个环碳原子上被卤素、-CN或C1-4烷基单-或二-取代，所述C1-4烷基任选被羟基或-O-C1-4烷基取代，和/或
(ii)在环碳原子上被C1-4烷基或被单个的螺环基团二取代，所述螺环基团含有至多7个环原子，其中之一任选为O、S或N，所述C1-4烷基或螺环基团任选被羟基或-O-C1-4烷基取代，和/或
(iii)在环碳原子上被羟基和具有至多7个环原子的单环杂芳族环二取代，所述杂芳族环包含至多三个杂原子，每个杂原子独立选自N、O或S；及
条件是
(i)若Q为哌啶、X为O且所述哌啶环的氮原子被环丙基取代，则P不为未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡嗪基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、与另一个环稠合的4-吡啶基或4-嘧啶基，其中在各种情形下所述取代基为单个的邻甲氧基、三氟甲基或氰基取代基。
式(I)化合物可用于治疗其中趋化因子受体属于C-C受体亚家族的疾病，更优选地，靶标趋化因子受体为CCR2受体。
CCR2是单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的受体。MCP-1是介导白细胞趋化反应和活化的促炎蛋白(pro-inflammatory protein)趋化因子家族的成员。MCP-1是C-C趋化因子，其为强效的T细胞和单核细胞化学引诱物。在很多炎性疾病的病理生理学中涉及了MCP-1，这些炎性疾病包括类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺疾病、动脉粥样硬化和炎症性肠病。
MCP-1通过CCR2受体起作用。MCP-2、MCP-3和MCP-4也可至少部分地通过此受体起作用。因此在本说明书中，在MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4通过CCR2受体起作用的情况下，当提到“抑制或拮抗MCP-1”或“MCP-1所介导的效果”时，这包括抑制或拮抗MCP-2和/或MCP-3和/或MCP-4所介导的效果。
另外，发明人已发现一些式(I)化合物还调节CCR5受体的功能。CCR5受体表达在T-淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小神经胶质细胞和其他细胞类型上。这些细胞探测并且响应于若干种趋化因子，主要有“调节活化正常T-细胞表达和分泌的趋化因子”(RANTES)、巨噬细胞炎性蛋白(MIP)MIP-1α和MIP-1β及单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)。
这导致免疫系统的细胞募集至疾病部位。在多种疾病中，正是这些表达CCR5的细胞对组织损伤有直接或间接的作用。所以，抑制这些细胞的募集在很多种疾病中是有益的。
CCR5也是HIV-1和其他病毒的共同受体，这使所述病毒可进入细胞。用CCR5拮抗剂阻断该受体，或者用CCR5激动剂诱导受体内在化(receptor internalisation)，这些措施保护细胞不受病毒感染。
适宜地，在式I化合物中，每个取代基独立选自下面列出的取值或它们的任意组合：
P为具有至多12个环原子的单环或二环C5-10芳基或杂芳基，每个所述单环或二环C5-10芳基或杂芳基任选被1或2个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；且其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，且其中苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个上面针对P列出的其他取代基取代；
W为6-元脂肪族环，所述脂肪族环包含环原子Y1和Y2并分别通过Y1和Y2与基团P和C(＝X)相连，Y1和Y2独立选自N和C，及其中
(i)若Y1和Y2都为N，则W任选在任何环碳原子上被独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的基团取代，及
(ii)若Y1为C且Y2为N，则Y1任选被羟基、C1-4烷基或卤素取代；和/或所述脂肪族环可任选具有一个邻近Y1的羟基取代基且在任何环碳原子上具有独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的取代基，且所述脂肪族环还可包含一个邻近Y1的碳-碳双键；
X为O或两个氢原子，所述每个氢原子通过单键与-C(＝X)-上的碳原子相连；及若Y2为碳，则-C(＝X)-也可代表-O-或-S-；
Q为含有一个氮原子和其它任选的环成员即N、O或S原子或SO或SO2基团的5-或6-元脂肪族环，且Q通过环碳原子与-C(＝X)-相连，所述脂肪族环
(i)任选在一个或多个环氮原子上被C1-4烷基单取代，所述烷基可进一步任选被以下基团取代：二氟甲基、三氟甲基取代、具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环脂肪族或(杂)芳族环，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代；和/或
(ii)任选在一个或多个环氮原子上被具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环(杂)脂肪族或(杂)芳族环单取代，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；和/或
(iii)Q任选在一个或多个环氮原子上被包含至多8个环原子的(杂)芳基-C1-4烷基取代，所述环原子中的至多3个可为独立选自N、O和S的杂原子；所述(杂)芳基-C1-4烷基任选被至多3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，及其中苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个以上列出的其他取代基取代；和/或
(iv)Q任选在一个或多个环氮原子上被具有至多8个(例如至多6个)碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选包含碳-碳双键或叁键，并进一步任选被至多2个取代基取代，所述取代基独立选自羟基、CF3、C3-7环烷基或-NR1R2，其中R1和R2独立选自氢或上面针对Q列出的任何环取代基；和/或
(v)任选在一个或多个环碳原子上被卤素、-CN或C1-4烷基单取代，所述C1-4烷基任选被羟基或-O-C1-4烷基取代，和/或
(vi)任选在环碳原子上被C1-4烷基或被含有至多5个碳原子的单个螺环基团二取代，所述C1-4烷基或螺环基团任选被-O-C1-4烷基取代。
在更适宜的式I化合物中，每个取代基独立选自下面列出的取值或它们的任意组合：
P为苯基或萘基或具有至多10个环原子的杂芳基，如苯基、吡啶基(如2-吡啶基或4-吡啶基)、喹啉基(如2-喹啉基或4-喹啉基)、喹唑啉基(如2-喹唑啉基)、喹喔啉基(如2-喹喔啉基)、吡嗪基(如2-吡嗪基)；1，8-萘啶基(如2-(1，8-萘啶基))，每个所述基团任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、C1-4烷基(如甲基、乙基或异丙基)、氰基、任选被至多3个卤素原子取代的C1-4烷基或C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基(如甲氧基或乙氧基)、C1-4烷硫基(如甲硫基或乙硫基)、-SO2CH3、C1-4烷基氨基(如甲氨基或乙氨基)和NO2；及其中苯基或苯氧基取代基又可被1或2个上面针对P列出的其他取代基取代；
W为任选在任何环碳原子上被独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的基团取代的哌嗪或高哌嗪环，或
W为任选在碳原子上被羟基、C1-4烷基或卤素取代的哌啶环，所述碳原子使所述环与P相连，并且所述哌啶环在任何其他环碳原子上具有任选的取代基，其选自C1-4烷基、＝O和卤素；且所述环也可具有邻近使所述环与P相连的碳原子的双键；
X为O或两个氢原子，所述每个氢原子通过单键与-C(＝X)-上的碳原子相连；
Q为哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基环，并通过环碳原子与-C(＝X)-相连，所述环任选在一个或多个环氮原子上被甲基、乙基、异丙基或环丙基单取代，每个所述基团可进一步任选被苯基或卤素取代，所述苯基自身任选被C1-4烷基单-或二取代，所述C1-4烷基任选被至多3个卤素原子取代；
和/或任选在一个或多个环氮原子上被具有至多4个碳原子的直链或支链烷基取代，所述烷基任选包含碳-碳双键或叁键，并进一步任选被至多2个取代基取代，所述取代基独立选自羟基和NR1R2，其中R1和R2独立选自氢或上面针对Q列出的任何环取代基；
和/或任选在一个环碳原子上被C1-4烷基单取代。
更适宜的化合物为其中X为氧，并且Q代表包含两个氮原子的取代的脂肪族环；X为两个氢原子(所述每个氢原子通过单键与-C(＝X)上的碳原子相连)，并且Q代表包含单个氮原子的取代的脂肪族环。
本申请所用的术语“杂原子”指的是非碳原子如氧、氮或硫原子。
单独使用或作为后缀使用时，术语“烷基”包括直链和支链结构。这些基团可以包含至多10个、适宜至多6个、更适宜至多4个碳原子。类似地，术语“烯基”和“炔基”是指不饱和的直链或支链结构，其包含例如2～10个、优选2～6个碳原子。环残基(如环烷基或环烯基)在性质上是类似的，但具有至少3个碳原子。它们可以被桥接。诸如“烷氧基”和“烷酰基”那样的术语包括与合适官能团连接的上文定义的烷基残基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。所指的芳基包括芳族碳环基团如苯基和萘基。
术语“其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代”指的是在所述基团中至多7个，例如至多5个、至多3个、至多2或1个氢原子可被氟原子代替。所述基团的适宜实例包括二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基。
术语“杂环基”包括芳香性或非芳香性的环或者部分不饱和的环系，所述杂环基例如包含4～20个环原子如至多10个环原子，或者包含5～10个环原子如5～7个环原子，至少一个所述环原子为诸如氧、硫或氮那样的杂原子。环可以是单环、二环或三环。它们可以包含桥基，特别是烷基桥基(alkyl bridge)。这些基团的实例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑基、噻唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、四氢呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、哌啶基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、哌嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、吲哚基、二氢吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、吗啉基、二氧杂环戊烷(dioxolane)、苯并二氧杂环戊烷(benzodioxolane)、4H-1，4-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、噁二唑基、呋咱基、噻二唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、氧杂环丙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环庚烷基(oxepanyl)、氧杂氮杂环庚烷基(oxazepanyl)、四氢-1，4-噻嗪基、1，1-二氧代四氢-1，4-噻嗪基、高哌啶基(homopiperidinyl)、高哌嗪基(homopiperazinyl)、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基或硫吗啉基。
“杂芳基”是指具有芳香性质的上述那些杂环基。术语“芳烷基”是指芳基取代的烷基如苄基。术语“芳基”和“杂芳基”包括非稠合的环系如联苯。
说明书中所用的其它表述包括“烃基”，其是指包括碳和氢原子的任何结构。例如，这些烃基可为烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基或环烯基。
式I化合物可如下来制备：
途径A  使式II化合物与式III化合物反应
P-W-C(＝X)-Q’  +   Q”
II                 III
其中P、W和X如式I中所定义，Q’为针对Q所定义的4-7元脂肪族环但在环氮原子上未被取代，Q”包括针对Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一个中所定义的氮原子取代基，及其中Q’和Q”反应形成Q，之后除去任何保护基(如果使用了保护基)。
途径A1  是途径A的变化形式，为还原性氨基化作用，其使用Q’上的氮原子使之与Q”上的亲电羰基反应。
在一些情形下，在有机酸如乙酸的存在下，在醇类溶剂如甲醇中，特别是当羰基为受保护的前体形式(如三甲硅基保护的半缩酮)时，进行反应是适宜的。可用合适的还原剂(如氰基硼氢化钠的四氢呋喃(THF)溶液)在升高的温度进行还原。
可替换地，可在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在碱(如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺)及适当选择的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在环境温度进行反应。
途径A2  是途径A的变化形式，为烷基化反应，其中使式II化合物(其中P、W和X如式I中所定义且Q’如上文所定义)与式III化合物(其中Q”如上文所定义)反应(任选之后除去任何取代基)。Q”适当地包含离去基团如卤素或甲磺酸酯基(mesylate)来与Q’上的游离氮反应生成Q。
在有机溶剂如丙酮中，在碱金属的碳酸盐(作为碱)如碳酸钾的存在下，在升高的温度适宜地进行反应。作为这种方法的替换，还可在有机溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在碱金属的碳酸盐(作为碱)如碳酸钾的存在下，在环境温度适宜地进行反应。
途径A3  是途径A的变化形式，为在Q’上的氮和Q”上的羧酸或其衍生物(如酰卤(如酰氯或酰溴)或酰基叠氮)之间形成酰胺键。在有机溶剂如THF中，在适当选择的耦合剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200680053211D0015181327QIETU
六氟磷酸盐(HATU))和有机碱(如N，N-二异丙基乙胺)的存在下，在环境温度适宜地进行反应。
随后利用适当的还原剂如硼烷，在有机溶剂如四氢呋喃(THF)中，在升高的温度来还原酰胺羰基，得到Q。
途径B  使式I化合物转化成另一种式I化合物。例如当-C(＝X)-为羰基时，可用合适的还原剂如硼烷，在有机溶剂如THF中，在升高的温度将所述羰基还原为-CH2-。
途径C  使式IV化合物与式V化合物反应
P-W         L-C(＝X)-Q”’
IV              V
其中P和W如以上在式I中所定义，L为离去基团，且Q”’为Q的任选受保护的形式，其包含羧酸基团或其衍生基团。适宜的衍生物包括所述酸的氯化物、溴化物或叠氮化物或其他活化形式，以及保护基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)和苄基，所述保护基可在合适的脱保护条件下除去，这对本领域技术人员而言是显而易见的，但可包括用酸如三氟乙酸处理或(t-Boc除外)在催化剂的存在下用氢气处理，以得到式I化合物，所述催化剂典型地为活化的钯/碳。
适宜的离去基团包括强酸的共轭碱如I-(HI)、HSO4 -(H2SO4)、Br-(HBr)、Cl-(HCl)、H2O(H3O+)、CH3SO3 -(CH3SO3H)；参见“Organic Chemistry，Structure and Function”，Ed.K.P.C.Vollhardt & N.E.Schore，Fourth Edition，W.H.Freeman & Co.224-226。
途径C1  是途径C的变化形式，为酰胺偶联反应，其使用W上的N原子使之与Q”’上的羧酸或其衍生物反应。在有机溶剂如THF中，在适当选择的偶联剂如HATU和有机碱如N，N-二异丙基乙胺的存在下，在环境温度适宜地进行反应。当使用了任选的保护时，其可利用对本领域技术人员而言显而易见的条件来除去，以得到式I化合物，这些条件可包括用酸如三氟乙酸处理或(t-Boc除外)在催化剂的存在下用氢气处理，以提供式I化合物，所述催化剂典型地为活化的钯/碳。
途径D  使式VI化合物与式VII化合物反应，之后除去任何保护基(如果使用了保护基)
P-L      W-C(＝X)-Q”’
VI          VII
其中P、W和X如式I中所定义，L为离去基团，且Q”’如以上所定义。
途径D1  是途径D的变化形式，为对P上离去基团的置换反应，其利用W上的氮即Y1。在有机溶剂如甲醇中适宜地进行反应，任选用酸如浓盐酸在升高的温度对所述反应进行催化，并且任选在微波容器中进行所述反应。
中间体
式II化合物是新的，并可通过使式IV化合物与式V化合物反应来方便地得到
P-W        L-C(＝X)-Q”’
IV             V
其中P、W和X如式I中所定义，L为离去基团，且Q”’为Q的任选受保护的变化形式并包含羧酸或其衍生物如酰卤(如酰氯或酰溴)或酰基叠氮。
式III化合物是市售的，尤其来自Aldrich Chemical Company，Inc.，3bMedical Systems，Inc.和Ennova MedChem Group，Inc。
式IV化合物是市售的，例如来自Aldrich Chemical Company，Inc.和Lancaster Synthesis，Limited。可替换地，式IV化合物可从式VI和VIII化合物来方便地得到，其中P-L和W’从商业来源得到，W’为W的任选受保护的变化形式
P-L        W’
VI        VIII
式V化合物可通过以下方法从合适的任选单保护的市售化合物来制备：使所述市售的化合物与有机卤化物(如烷基卤化物、芳烷基卤化物、烯基卤化物或炔基卤化物)反应。在有机溶剂如乙醇中，在碱金属的碳酸盐(作为碱)如碳酸钠存在下，在升高的温度适宜地进行反应，并且可在加热的条件下或在微波容器中进行所述反应。可替换地，使上述单保护的化合物与市售的羰基化合物反应。可在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在碱(如N，N-二异丙基乙胺或三乙胺)及适当选择的还原剂(如三乙酰氧基硼氢化钠)的存在下，在环境温度进行反应。
式VI化合物是市售的，例如来自Aldrich Chemical Company Inc.和Lancaster Synthesis Limited。
式VII化合物是新的，并可通过使式VIII化合物与式IX化合物反应来方便地得到。
W’          L-C(＝X)-Q”’
VIII               IX
其中W’如以上所定义，并且是市售的，例如来自Aldrich ChemicalCompany Inc。式IX化合物可包含醛，其又可从适当保护的前体来方便地制备，所述前体是市售的，例如来自Aldrich Chemical Company Inc。
式VIII化合物是市售的，例如来自Aldrich Chemical Company Inc.和Lancaster Synthesis Limited.。
式IX化合物可从适当保护的前体来方便地制备，所述前体是市售的，例如来自Aldrich Chemical Company Inc.。
受保护的中间体
本发明的另一方面提供了N受保护的下式衍生物
P-W-C(＝X)-Q”’
其中P、W和X如式I中所定义，且Q”’为单保护的环(如上文所定义)
P-W-C(＝X)-Q”’
其中P、W和X如式I中所定义，且Q”’为二保护的环(如上文所定义)
若Q”’具有一个氮原子(如哌啶)，则其为单保护。若Q”’具有两个氮原子(如哌嗪)，则其为单-或二-保护。
适宜的保护基包括叔丁氧羰基(t-Boc)、苄氧羰基(Cbz)和苄基。
式(I)化合物或其药用盐可用于治疗：
1.呼吸道：气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)变应性鼻炎和季节性变应性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染；
2.骨和关节：与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’ssyndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(Familial HibernianFever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；
3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病：关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)；
4.皮肤：牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’s syndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；
5.眼：睑炎；结膜炎，包括常年性变应性结膜炎或春季变应性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；
6.胃肠道：舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；
7.腹部：肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；
8.生殖泌尿系统：肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’sulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)；
9.同种异体移植物排斥：在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；
10.CNS：阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；
11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；
12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括HIV感染和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征；
13.心血管：影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；
14.肿瘤：对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和
15.胃肠道：腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
本发明还提供如上定义的用于治疗C-C-趋化因子介导的疾病如炎性疾病的式(I)化合物。当以该方式使用时，所述化合物可以适当地配制成进一步包含可药用载体的药物组合物，这些构成了本发明的其它方面。所述化合物适用于治疗CCR2b介导的炎性疾病和/或CCR5介导的炎性疾病。
而且，本发明还提供如上定义的式(I)化合物在制备用于治疗C-C趋化因子介导的疾病，特别是用于治疗CCR2B介导的炎性疾病的药物中的应用。
而且，本发明还提供如上定义的式(I)化合物在制备用于治疗CCR5介导的疾病状态的药物中的应用。
本发明进一步涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给药，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给药，用于治疗所列出病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合：
非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如葡糖胺。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMaxIl-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮
Figure A200680053211D0023182047QIETU
斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或可药用盐与以下物质的组合：β肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂，例如异丙肾上腺素、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗、沙美特罗(salmeterol)、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或吡布特罗或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：调节核激素受体(例如PPARs)的药物例如罗格列酮。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、加巴喷丁、普瑞巴林、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其药用盐也可与以下物质联用：抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其药用盐与以下物质的组合：(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；或(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括：
(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；
(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，例如：生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物；
(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物；
(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物：置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或
(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物：提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
一些式(I)化合物可具有手性中心。应该理解的是，本发明包括所有这些光学异构体和非对映异构体以及任何这些形式的式(I)化合物和包含这些式(I)化合物的药物组合物的用途。
本发明还涉及式(IA)化合物的所有互变异构形式和包含这些化合物的药物组合物。
也应该理解的是，某些式(I)化合物可以按溶剂化和非溶剂化形式(例如水合形式)存在。应该理解的是，本发明包括所有这些溶剂化形式和包含这些形式的药物组合物。
本发明的组合物可为适于下述用途的形式：口服使用(例如片剂、锭剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水性或油性混悬剂、乳剂、可分散的粉剂或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(例如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或水性或油性溶液剂或混悬剂)、吸入给药(例如微细分散的粉剂或液态气雾剂)、吹入给药(例如微细分散的粉剂)或肠胃外给药(例如用于静脉内、皮下、肌间或肌内给药的无菌水性或油性溶液或用于直肠给药的栓剂)。
本发明的组合物可通过常规操作使用本领域公知的常规药物赋形剂来获得。因此，旨在口服使用的组合物可包含例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适药物赋形剂包括例如惰性稀释剂如乳糖、碳酸钠、磷酸钙或碳酸钙；造粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸(algenic acid)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯，以及抗氧化剂如抗坏血酸。片剂可以是未包衣或包衣的，以改变它们在肠胃道内的崩解和随后活性成分的吸收，或提高它们的稳定性和/或外观，在这两种情况下都使用本领域公知的常规包衣剂和操作。
口服使用的组合物可以是硬明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或者为软明胶胶囊剂的形式，其中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂通常包含细粉形式的活性成分，以及一种或多种助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，如卵磷脂、烯烃氧化物(akylene oxide)与脂肪酸的缩合产物如聚氧化乙烯硬脂酸酯、氧化乙烯与长链脂肪醇的缩合产物如十七碳乙烯氧基十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)、氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯山梨酸糖醇单油酸酯或氧化乙烯与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物如聚氧乙烯去水山梨酸糖醇单油酸酯。水性混悬剂也可包括含一种或多种防腐剂(如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、调味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或天冬甜素)。
可通过使活性成分混悬在植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(如液体石蜡)中来配制油性混悬剂。油性混悬剂也可包含增稠剂如蜂蜡、固体石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(如以上列出的那些甜味剂)和调味剂，以提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
通过加入水而适于制备水性混悬剂的可分散的粉末剂和颗粒剂通常包含活性成分以及分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或润湿剂和助悬剂例如为上述的那些。也可存在另外的赋形剂如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油型乳剂的形式。油相可为植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或任何这些油的混合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的胶类(如阿拉伯胶或黄蓍胶)、天然存在的磷脂(如大豆磷脂、卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如去水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物(如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯)。乳剂也可包含甜味剂、调味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂来配制，所述甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇、天冬甜素或蔗糖，糖浆剂和酏剂也可包含粘滑剂(demulcent)、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
药物组合物也可为无菌可注射的水性或油性混悬剂的形式，所述混悬剂可按照已知的操作来配制，使用一种或多种上述合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。无菌注射剂也可为在无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂例如在1，3-丁二醇中的溶液。
栓剂可通过将活性成分与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在常温为固态，但是在直肠温度为液态，因此在直肠中融化，释放出药物。合适的赋形剂包括如可可酯和聚乙二醇。
局部使用的制剂(如乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和水性或油性溶液剂或混悬剂)通常可通过以下方法来得到：使用本领域公知的常规操作，将活性成分与常规的局部可接受的载体或稀释剂配制在一起。
用于吹入给药的组合物可为细微分散的粉末形式，所述粉末包含平均直径为例如30μm或更小的颗粒，所述粉末自身或者仅包括活性成分，或者包括用一种或多种生理可接受的载体(如乳糖)稀释的活性成分。然后将用于吹入的粉末适宜地置于囊中，所述囊包含例如1-50mg活性成分，供涡轮推动的吸入装置(turbo-inhaler device)使用，如用于吸入已知药物色甘酸钠那样。
用于吸入给药的组合物可为常规的加压的气雾剂形式，将其设置成递送呈包含细微分散固体或液滴的气雾形式的活性成分。可使用常规的气雾剂抛射剂如挥发性氟化烃或烃，并且通常将气雾剂装置设置成递送计量量的活性成分。
对于有关制剂的更多信息，读者可参考Comprehensive MedicinalChemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press1990的第五卷的第25.2章。
与一种或多种赋形剂组合以制备某种剂型的活性成分的量必然随治疗的主体和具体的给药途径而改变。例如，旨在对人进行口服给药的制剂通常包含例如0.5mg-2g的活性药物以及合适并且方便量的赋形剂，所述赋形剂可占整个组合物的约5-约98重量％。剂量单位形式通常包含约1mg-约500mg的活性成分。对于有关给药途径和给药方案的更多信息，读者可参考Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷的第25.3章。
根据公知的药物原理，用于治疗或预防目的的式I化合物的剂量的大小自然随病症的性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药的途径而变化。
在为了治疗或预防目的而使用式I化合物的过程中，通常给予所述化合物，从而得到例如0.5mg-75mg/kg体重的日剂量，如果需要，所述日剂量以分份剂量(divided dose)来给予。当利用肠胃外途径时，通常给予较低的剂量。因此，例如对于静脉内给药，通常使用例如0.5mg-30mg/kg体重的剂量。类似地，对于吸入给药，使用例如0.5mg-25mg/kg体重的剂量。然而，口服给药是优选的。
另一方面，本发明提供治疗炎性疾病的方法，所述方法包括给药上述式(I)化合物或上述药物组合物。
具体实施方式
进一步通过但不限于下述生物测定和实施例来说明本发明，其中除非另外说明，使用以下一般操作：
无水N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃(THF)从AldrichSURESEALTM瓶得到。除非另外说明，使用其它市售的试剂和溶剂而没有进一步纯化。有机溶剂萃取液用无水MgSO4干燥。在Bruker WM200、WM250、WM300或WM400仪器上记录1H、13C和19F NMR，除非另外说明，如果需要，使用含有Me4Si或CCl3F(作为内标)的Me2SO-d6。将化学位移表示为δ(ppm)，峰的多重性如下来表示：s为单峰；d为二重峰；dd为双二重峰；t为三重峰；dt为双三峰；q为四重峰；m为多重峰；br为宽峰。在VG 12-12四极、VG 70-250SE、VG ZAB2-SE或VG改进的AEI/KratosMS9波谱仪上记录质谱。对于TLC分析，使用Merck预涂的TLC板(硅胶60F254，d＝0.25mm)。在硅胶(Merck Kieselgel：Art.9385)上进行快速色谱。在Kofler Block上或用Büchi熔点装置来确定熔点(未校正)。所有温度的单位为摄氏度(℃)。EDCI为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。HOBT为1-羟基苯并三唑。
hMCP-1拮抗剂的生物测定
a)hMCP-1受体-结合测定
i)hMCP-1受体的克隆和表达
使用基于公开的MCP-1受体序列(Charo et al.，1994，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，2752)的合适寡聚核苷酸引物，通过PCR从THP-1细胞RNA克隆MCP-1受体B(CCR2B)cDNA。将得到的PCR产物克隆到载体PCR-IITM(InVitrogen，San Diego，CA.)中。将无错的CCR2B cDNA以HindIII-Not I片段的形式亚克隆到真核细胞表达载体pCDNA3(InVitrogen)中，分别产生pCDNA3/CC-CKR2A和pCDNA3/CCR2B。
通过磷酸钙沉淀法(Wigler et al.，1979，Cell，16，777)将线性化的pCDNA3/CCR2B DNA转染到CHO-K1细胞中。在细胞已被转染24小时之后，通过加入1mg/ml的遗传霉素硫酸盐(Geneticin Sulphate)(G418，Gibco BRL)来对转染的细胞进行选择。如先前所述(Needham et al.，1995，Prot.Express.Purific.，6，134)来制备RNA并进行Northern印迹。将CHO-K1克隆7(CHO-CCR2B)确定为最高级的MCP-1受体B表达子。
ii)膜片段的制备
在DMEM中使CHO-CCR2B细胞生长，所述DMEM补充有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、1×非必需氨基酸、1×次黄嘌呤和胸苷补充物及青霉素-链霉素(50μg链霉素/ml，Gibco BRL)。如先前所述(Siciliano et al.，1990，J.Biol.Chem.，265，19658)，利用细胞溶解作用/差速离心方法来制备膜片段。按照生产商的说明书，通过BCA蛋白质测定法(Pierce，Rockford，Illinois)来估计蛋白质浓度。
iii)测定
利用Bolton-Hunter结合来制备125I-标记的MCP-1(Bolton et al.，1973，Biochem.J.，133,529；Amersham International plc]。
将测试化合物溶于DMSO中，并进一步在测定缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5nM MgCl2，0.03％BSA，pH值7.2)中稀释，得到起始于10μM最大终浓度的浓度范围。所有培养物具有100μl的最终体积和1％的DMSO浓度。培养物含有200pM125I-标记的MCP-1(AmershamPharmacia)、2.5mg/ml的闪烁亲近测定珠(Amersham Pharmacia RPNQ)和大约5μg的CHO-CCR2B细胞膜。通过用1μM未标记的MCP-1代替测试化合物来确定非特异性结合。在1％DMSO(没有化合物)的存在下确定总结合。在密封的透明板(optiplate)中进行培养，并在室温保持16小时，而后在Packard TopCount(Packard TopCountTM)上对所述板进行计数。由重复时间点(duplicate date point)得到剂量响应曲线，并使用GraphPad
Figure A200680053211D0032182541QIETU
软件来计算IC50值。使用方程式即100-((化合物结合-非特异性结合)/(总结合-非特异性结合)×100)来计算各个浓度化合物的抑制百分数。
下面实施例中所述的每个化合物在以上测定中显示出好于20μmol的IC50值。
b)化合物抑制MIP-1α结合的能力的生物测定
利用体外放射配体结合测定来评价该能力。由中国仓鼠卵巢细胞制备膜，所述卵巢细胞表达重组人CCR5受体。在96-孔板中将这些膜与0.1nM碘化的MIP-1α、闪烁亲近珠和不同浓度的本发明化合物一起培养。然后通过闪烁计数来确定结合到受体上的碘化MIP-1α的量。得到化合物的竞争曲线，并计算化合物置换50％结合的碘化MIP-1α时的浓度(IC50)。
实施例中所述的一些化合物在以上测定中显示出好于10μmol的IC50值。
Figure A200680053211D00331
Figure A200680053211D00351
Figure A200680053211D00361
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Figure A200680053211D00401
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Figure A200680053211D00421
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Figure A200680053211D00491
Figure A200680053211D00501
用于实施例的中间体列表
Figure A200680053211D00511
Figure A200680053211D00521
Figure A200680053211D00541
Figure A200680053211D00551
Figure A200680053211D00561
Figure A200680053211D00571
在下文中进一步说明了用于合成实施例及其制备中的某些中间体的化学途径。
途径A1
实验部分
Figure A200680053211D00572
(3R，S)-1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪
将1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪(0.703g)溶于甲醇(10ml)。然后加入新干燥的3
Figure A200680053211D0057182752QIETU
分子筛(0.7g)，之后加入冰醋酸(0.41ml)和1-乙氧基环丙氧基三甲基硅烷(2.46ml)。向该溶液中加入1M氰基硼氢化钠的THF(9.24ml)溶液，将反应混合物加热回流2小时，然后冷却至室温。得到的混悬液用硅藻土过滤并用1:1 THF:MeOH溶液洗涤，将滤液蒸发至干，得到白色胶状物。然后将其溶于2M NaOH，用DCM萃取两次，对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到灰白色胶状物，其在IscoTM Companion(40g柱，10％MeOH/DCM)上纯化，得到标题化合物，为灰白色泡沫状物(579mg)。
LCMS M/z(+)383.07(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)：0.33-0.52(m，4H)，1.53(t，2H)，1.71-1.84(m，2H)，2.18(t，1H)，2.40(t，1H)，2.69-2.78(m，1H)，3.00-3.29(m，4H)，3.60-3.80(m，4H)，6.72(dd，1H)，6.95(d，1H)和7.29(d，1H)。
利用以下方法来制备1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪，其用于通过途径A来制备上述分子。
(3R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪
向搅拌的3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.002g)的DCM(10ml)溶液中加入TFA(10ml)。将反应混合物在环境温度搅拌2小时。真空除去溶剂，残余物在DCM和2M NaOH之间分配，萃取两次，对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到产物即1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌啶-3-基羰基)哌嗪，为黄色泡沫状物(703mg)。
LCMS M/z(+)343.00(M+H+)。
Figure A200680053211D00582
(3R，S)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
向搅拌的N-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1.00g)的DMF(50ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.26ml)、1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸(1.091g)和HATU(1.810g)，将反应混合物在环境温度搅拌2小时。然后减压除去溶剂。得到的胶状物在EtOAc和水之间分配，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后蒸发。得到的胶状物在IscoTM Companion(40g柱：50％EtOAc/己烷)上纯化，得到产物，为琥珀色胶状物(2.099g，含有溶剂)。
LCMS M/z(+)342.38(M+H+-Boc)。
1H-NMR(CDCl3)：1.47(s，9H)，1.73(m，3H)，1.89(m，1H)，2.67(m，2H)，2.85(bs，1H)，3.16(m，4H)，3.75(bs，4H)，4.12(m，2H)，6.74(dd，1H)，6.96(s，1H)和7.29(d，1H)。
1-(叔丁氧羰基)-3-哌啶羧酸是市售的，购于Aldrich ChemicalCompany Inc。
途径A1
1-苄基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
将1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌嗪-2-基羰基)哌嗪二盐酸盐(150mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.189mL)和二氯甲烷(10ml)的混合物于室温在氩气下搅拌。5分钟后加入苯甲醛(0.04ml)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(153mg)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用SCX-2柱过滤(用甲醇洗脱然后用7MNH3的甲醇溶液洗脱)。对碱性馏分(basic fraction)进行减压浓缩。残余物使用反相HPLC来纯化(用5-95％乙腈的水溶液洗脱)，然后用SCX-2柱过滤(用甲醇洗脱然后用7M NH3的甲醇溶液洗脱)。对碱性馏分进行减压浓缩。得到1-苄基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪，为无色胶状物(125mg)。
LCMS M/z(+)432.83(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.95-2.04(m，2H)，2.78(d，1H)，2.84(d，1H)，2.88-3.00(m，2H)，3.04-3.16(m，4H)，3.46-3.59(m，3H)，3.63-3.78(m，3H)，3.82(dd，1H)，6.69-6.74(m，1H)，6.92(d，1H)，7.24-7.37(m，6H)。
途径B
Figure A200680053211D00592
(3R，S)-1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪
向搅拌的(3R，S)-1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪(0.555g)的THF(10ml)溶液中加入1M硼烷的THF(8.71ml)溶液并将反应混合物加热回流4小时。冷却的反应混合物通过加入甲醇来小心地淬灭，然后真空除去溶剂，得到白色固体。向其中加入饱和的HCl甲醇(20ml)溶液并将溶液加热回流1小时。对反应混合物进行蒸发，在2M NaOH和DCM之间分配，萃取两次，对合并的有机相进行干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到无色油状物，其在IscoTM Companion(12g柱：7.5％MeOH/DCM)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(425mg)。
LCMS M/z(+)370.38(M+H+)。
1H-NMR(CDCl3)：0.41(m，4H)，0.91(m，1H)，1.46-1.82(m，6H)，2.11(m，1H)，2.19(m，2H)，2.54(m，4H)，2.96(d，1H)，3.09(d，1H)，3.15(t，4H)，6.71(dd，1H)，6.94(d，1H)和7.24(s，1H)。
途径C1
Figure A200680053211D00601
(3R)-1-异丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
将1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(170mg)和(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸(200mg)溶于无水THF(10ml)，之后加入N，N-二异丙基乙胺(0.15ml)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200680053211D0060084346QIETU
六氟磷酸盐(307mg)并将反应混合物搅拌4小时。对溶剂进行减压蒸发，再溶于DCM(50ml)中，然后用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤。有机层在相分离柱上分离，然后蒸发。通过色谱(3-10％MeOH:DCM)纯化得到粗产物(231mg)，为泡沫状物，然后将其溶于TFA/DCM(1:1，10ml)并搅拌30分钟。减压除去溶剂，将残余物吸收在1M NaOH水溶液(30ml)中并用DCM(2×30ml)萃取。有机层在相分离柱上分离，然后蒸发。通过色谱(5-25％MeOH:DCM)纯化得到标题化合物(100mg)，为白色泡沫状物。
LCMS M/z(+)386(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.00(m，6H)，2.08(m，2H)，2.66(m，3H)，2.77(d，1H)，2.95(d，1H)，3.70(m，11H)，6.98(d，1H)，7.82(dd，1H)，8.42(d，1H)。
利用相似的2-步操作，由各自的(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-烷基哌嗪-2-羧酸和相应的芳基哌嗪出发来制备其他化合物(见表)。(若所使用的芳基哌嗪为盐，则使用额外当量的N，N-二异丙基乙胺来保持反应为碱性)。5-氯-2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑三氟乙酸盐如稍后所述通过途径A2的变化形式来制备，也将其用于制备这些中间体。
Figure A200680053211D00611
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸
向(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(4.5g)和Na2CO3(8.32g)中加入无水EtOH(135ml)和异丙基碘(2.16ml)，将混合物在氩气下加热回流18小时。然后减压除去溶剂，加入5％MeOH/DCM(50ml)，将混合物在塞好的烧瓶中搅拌1小时，过滤并用DCM(2×10ml)洗涤。将滤液直接加载于120g硅胶的
Figure A200680053211D0061084617QIETU
柱并用10-70％MeOH/DCM纯化。蒸发后分离出产物，为白色泡沫状物(4.50g)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)0.95(m，6H)，1.40(2×s，9H)，2.30(m，2H)，2.75(m，2H)，2.95(t，1H)，3.12(t，1H)，3.70(m，1H)，4.48(d，1H)，12.60(br.s，1H)。
Figure A200680053211D00612
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-乙基哌嗪-2-羧酸
用与上面类似的方法，由(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(1.406g)得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.00g)，其不经进一步纯化而使用。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)0.95(3H，t)，1.35+1.42(2×s，几何异构，9H)，1.81(m，1H)，2.03(m，1H)，2.29(m，2H)，2.78(m，1H)，3.02+3.16(2×t，几何异构，1H)，3.28(m，1H)，3.63(明显的d，1H)，4.35+4.42(2×明显的s，几何异构，1H)，13.00(br.s，1H)
Figure A200680053211D00621
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-甲基哌嗪-2-羧酸
用与上面类似的方法，由(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(0.46g)得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.00g)，其不经进一步纯化而使用。
LCMS M/z(-)243.32(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.43(9H，2×s)，1.83(1H，dt)，2.07(1H，m)，2.16(3H，s)，2.70(1H，t)，3.01(1H，t)，3.16(2H，模糊)，3.65(1H，d)，4.41(1H，d)。
(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸购于Ennova MedChem Group Inc.，New Jersey，USA。
Figure A200680053211D00622
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸
用与上面类似的方法，由(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(0.92g)得到标题化合物，为白色泡沫状物(1.08g)，其不经进一步纯化而使用。
LCMS M/z(-)269.38(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.34，1.38(9H，2×s)，1.83(1H，dt)，1.97(1H，m)，2.71(1H，brt)，2.88(2H，m)，3.05，3.22，3.31(2H，旋转异构体，模糊)，3.62(1H，d)，4.28(1H，brd)，5.11(1H，dd)，5.17(1H，dd)，5.73(1H，m)。
Figure A200680053211D00623
(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪-2-羧酸
用与上面类似的方法，由(2R)-1-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(0.92g)得到标题化合物，为灰色泡沫状物(0.91g)，其不经进一步纯化而使用。
LCMS M/z(-)283.39(M-H-)。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.38，1.42(9H，2×s)，1.66(3H，s)，1.95(2H，m)，2.72(2H，m)，2.93(1H，dd)，3.03(1H，dt)，3.2(模糊)，3.67(1H，d)，4.43(1H，d)，4.85(2H，d)。
以下的芳基哌嗪中间体不是市售的，其通过途径D的变化形式来合成。
Figure A200680053211D00631
5-氯-2-哌嗪-1-基-1H-苯并咪唑三氟乙酸盐
将TFA(2ml)加入4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(72mg)的DCM(2ml)溶液中并将反应混合物搅拌1h。对溶剂进行高真空蒸发，历时1h，得到标题化合物，为胶状物，其不经进一步分析而使用。
LCMS M/z(+)237，239(M+H+)。
Figure A200680053211D00632
4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
向2，5-二氯-1H-苯并咪唑(100mg，Synth.Commun，1998，28，9，1703-12)和Boc-哌嗪(150mg)中加入无水EtOH(5ml)，然后加入三乙胺(0.112ml)并将反应混合物在微波中于150℃加热1h。然后将反应混合物在170℃再加热2.5h。然后真空蒸发溶剂，残余物通过柱色谱(30-100％EtOAC:己烷)来纯化，得到标题化合物(72mg)，为无色油状物。
LCMS M/z(+)337，339(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.48(s，9H)，3.52(brs，8H)，7.02(d，1H)，7.18(d，1H)，7.27(s，1H)。
途径C1之后进行脱保护(见下文)
(2R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌嗪-2-基羰基)哌嗪
将(2R，S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯(300mg)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温搅拌。加入4M HCl的二噁烷(5ml)溶液，并将混合物搅拌过夜。对混合物进行减压浓缩，将残余物溶于甲醇并用SCX-2柱过滤，用甲醇洗脱然后用7M NH3的甲醇溶液洗脱。对碱性馏分进行减压浓缩。得到标题化合物，为白色胶状物(190mg)。
LCMS M/z(+)342.87(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)2.39-2.49(m，2H)，2.54-2.71(m，3H)，2.76-2.88(m，2H)，3.49-3.76(m，5H)，3.10-3.38(m，5H)，6.96(dd，1H)，7.16(d，1H)，7.41(d，1H)。
使用以下操作来制备2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，其用于制备上述分子。
Figure A200680053211D00642
(2R，S)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯
将1-(3，4-二氯苯基)哌嗪(3.0g)、1，4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-羧酸(来自Arch Corporation(Ennova MedChem Group，Inc.)，4.3g)和N，N-二异丙基乙胺(4.5ml)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液于室温搅拌。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲
Figure A200680053211D0064092609QIETU
基六氟磷酸盐(5.4g)，将混合物搅拌过夜。混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过在乙酸乙酯(120ml)中重结晶来纯化。得到2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯，为白色固体(5.37g)。
LCMS M/z(+)542.85(M+H+)。
通过以下操作来制备(2R)-4-环丙基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯，其用于制备(3R)-1-环丙基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪。
Figure A200680053211D00651
(2R)-4-环丙基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用途径A1和(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(195mg)，在SiO2上进行色谱纯化(用0-20％MeOH/CH2Cl2洗脱)，得到标题中间体(55mg)。
LCMS M/z(+)483.36(M+H+)。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)：0.19(1H，m)，0.32(1H，m)，0.41(2H，m)，1.37(9H，m)，1.66(1H，m)，2.56(1H，m)，2.82(1H，m)，3.04(1H，m)，3.21(4H，m)，3.45(1H，m)，3.59(6H，m)，4.76(1H，m)，6.92(1H，m)，7.10(1H，m)，7.38(1H，d)。
就例如途径A而言得到中间体的单-脱保护途径
Figure A200680053211D00652
(2R)-2-{[4-(3，4--二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在氩气下于冰浴温度向(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯和2，6-二甲基吡啶的二氯甲烷溶液中加入TBDMSOTf(共加入0.4mL)，接下来反应混合物通过tlc和lc-ms来监测，直到完全。移开冰浴，反应混合物在环境温度用饱和氯化铵水溶液来淬灭。混合物在水和二氯甲烷之间分配，有机层用盐水洗涤，然后减压浓缩。将残余物溶于THF并冷却至冰浴温度。加入水(0.5mL)，之后滴加TBAF(1M的THF溶液)。将混合物再温热至环境温度并在二氯甲烷和水之间分配。对有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残余物(647mg)通过Isco Companion(40g柱)硅胶色谱(用0-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)来纯化，得到标题中间体(204mg)。还分离到更多量的不纯化合物(48mg)。
LCMS M/z(+)没有观察到分子离子。
1H NMR(399.902MHz，DMSO)：1.40(9H，s)，2.51(1H，m)，2.91(2H，m)，3.09(1H，m)，3.28(5H，m)，3.62(5H，m)，4.71(1H，m)，6.91(1H，m)，7.11(1H，s)，7.37(1H，m)(1个H是模糊的)。
Figure A200680053211D00661
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯
从(2R)-哌嗪-2-羧酸(500mg)经由二-t-BOC衍生物利用针对外消旋物质的途径C1来制备(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1，4-二羧酸二叔丁酯(参见就实施例32所描述的前体)，其用于制备(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯。得到标题中间体(499mg)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)：1.36(19H，m)，2.97(5H，m)，3.67(7H，m)，4.07(1H，m)，4.88(1H，m)，6.98(1H，m)，7.23(1H，s)，7.43(1H，d)。
LCMS M/z(+)没有观察到分子离子。
(2R)-哌嗪-2-羧酸得自3b Medical Systems Inc。
通过以下操作(从途径A2出发)来制备1-[(1-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，其用于制备1-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪。
Figure A200680053211D00662
1-[(1-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪
将1-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐(600mg)于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室温搅拌。加入碳酸钾(800mg)，随后加入溴乙烷(158mg)，将混合物搅拌过夜。混合物用垂熔漏斗(sinter)过滤然后用SCX-2柱过滤，用甲醇洗涤然后用7M NH3的甲醇溶液洗脱。对碱性馏分进行减压浓缩。得到1-[(1-乙基哌啶-3-基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪，为无色油状物(420mg)
LCMS M/z(+)369.91(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，CDCl3)1.09(t，3H)，1.47-1.86(m，4H)，1.92(dt，1H)，2.17(t，1H)，2.45(六重峰，2H)，2.83(tt，1H)，2.92-2.99(m，2H)，3.21(bs，4H)，3.74(d，4H)，7.04-7.08(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.37(t，1H)。
Figure A200680053211D00671
1-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐
将3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g)的二氯甲烷(10ml)溶液在室温搅拌。加入4M HCl的二噁烷(20ml)溶液并将混合物搅拌30分钟。对混合物进行过滤并用二氯甲烷洗涤然后用乙醚洗涤。得到1-(哌啶-3-基羰基)-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪盐酸盐，为白色固体(1.3g)。
LCMS M/z(+)341.97(M+H+)。
Figure A200680053211D00672
3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将1-(3，4-二氯苯基)哌嗪(1g)(来自Aldrich Chemical Company，Inc.)、1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-羧酸(909mg)(来自Aldrich Chemical Company，Inc.)和N，N-二异丙基乙胺(1.38ml)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液于室温搅拌。加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基
Figure A200680053211D0068140634QIETU
六氟磷酸盐(1.66g)，将混合物搅拌过夜。混合物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层用水洗涤三次然后用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤并减压浓缩。残余物通过在IscoTM Companion(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)上的硅胶色谱来纯化。得到3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，为淡黄色油状物(1.74g)。
LCMS M/z(+)385.73(M-t-Bu+H+)。
途径D
(3R，S)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)-4-(2-喹啉基)哌嗪
将1-{[(3R，S)-1-苯乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪(60mg)、2-氯喹啉(38mg)、甲醇(5ml)和浓盐酸(用玻璃吸管添加5滴)密封于微波容器中并用微波于200℃处理60分钟。真空除去溶剂，残余物在饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)和乙酸乙酯(2×35ml)之间分配。对合并的有机萃取液进行真空浓缩，然后吸附于硅胶上，通过色谱(用0-7.5％甲醇/二氯甲烷洗脱)来纯化。得到标题化合物，为白色固体(9mg)。
LCMS M/z(+)415.34(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSO)1.9(m，5H)，2.4-3.4(m，14H)，3.7(m，4H)，7.2(m，7H)，7.5(m，2H)，7.7(d，1H)，8.0(d，1H)。
利用类似的操作，由相应的1-(哌啶-3-基甲基)哌嗪出发来制备其他化合物(见上文实施例列表1)。
例如，利用以下操作来制备1-{[(3R)-1-({2-苯基}乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪，其用于通过途径D来制备上述分子的(3R)-对映体。
1-{[(3R)-1-({2-苯基}乙基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪
在氩气气氛下将水(5ml)、10％钯/碳(900mg)和乙醇(50ml)加到4-{[(3R)-1-(2-苯基)乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯(950mg)中。将混合物在充满氢气的气囊中搅拌过夜。用硅藻土过滤除去催化剂，对滤液进行真空浓缩，然后与甲苯共沸一次，得到标题中间体，为黄色油状物(650mg)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.4(5H，m)，2.0-4.0(18H，m)，7.2(5H，m)。
Figure A200680053211D00692
4-{[(3R)-1-(2-苯基)乙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯二盐酸盐(1.5g)混悬于THF(45ml)中并在室温搅拌。加入二异丙基乙胺(3.3ml)，随后加入苯乙醛(0.9ml)和硫酸镁(300mg)。20分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.6g)并继续搅拌过夜。过滤除去无机残余物，使滤液吸附于硅胶上，通过色谱来纯化(用0-7％甲醇/二氯甲烷洗脱)。得到标题中间体，为浅黄色胶状物(960mg)。
LCMS M/z(+)422.02(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，DMSO-d6)1.1(1H，m)，2.3(7H，m)，2.5-3.5(11H，m)，5.05(2H，s)，7.3(10H，m)。
Figure A200680053211D00701
4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将4-{[(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯(4.46g)在三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(200ml)的混合物中于室温搅拌两小时。对反应混合物进行真空浓缩，得到的油在乙酸乙酯(200ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)之间分配。分离乙酸乙酯层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(3.6g)。
Figure A200680053211D00702
4-{[(3S)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将(3R)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.31g)和戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(5.0g)在二氯甲烷(30ml)中于室温搅拌2小时。加入2N氢氧化钠水溶液(100ml)，将混合物搅拌10分钟。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，然后过滤。将此(3R)-3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯的溶液加到哌嗪-1-羧酸苯甲酯(2.36g)的二氯甲烷(70ml)溶液中。加入三乙酰氧基硼氢化钠(5.67g)，将反应混合物在室温搅拌18小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(500ml)。分离二氯甲烷层，用硫酸镁干燥，过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物(4.46g)。
LCMS M/z(+)418.33(M+H+)。
在上述操作中使用的(3R)-3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯是市售的，购于Arch Chemical Corporation，New Jersey。
利用以下操作来制备1-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪，其在途径D中使用。
Figure A200680053211D00711
1-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪
将4-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯(45mg)溶于乙醇(6ml)。加入10％钯/碳(Degussa)(72mg)，将混合物在氢气气氛下于室温搅拌60小时。加入更多量的催化剂(60mg)，将混合物在氢气气氛下于室温搅拌40小时。反应混合物用硅藻土垫过滤，用乙醇洗涤，对滤液进行真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(27.5mg)。
LCMS M/z(+)224.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.45(4H，m)，0.9(1个H是模糊的，m)，1.45-1.58(2H，m)，1.68(1H，m)，1.74-1.85(3H，m)，2.07-2.55(10H，m)，2.89(2H，m)，2.99(1H，d)，3.09(1H，d)。
Figure A200680053211D00712
4-{[(3R)-1-环丙基哌啶-3-基]甲基}哌嗪-1-羧酸苯甲酯
将4-[(3R)-哌啶-3-基甲基]哌嗪-1-羧酸苯甲酯二盐酸盐(389mg)溶于MeOH(5ml)并在氩气下加入二异丙基乙胺(0.52ml)。加入新干燥的3
Figure A200680053211D0071093129QIETU
分子筛(413mg)，随后依序加入冰醋酸(0.2ml)、1-乙氧基-1-三甲硅氧基环丙烷(1.2ml)和1M氰基硼氢化钠的THF(4.5ml)溶液。将混合物于81℃加热2小时，使其冷却，用硅藻土过滤，用1:1 MeOH-THF(10ml)洗涤，然后蒸发。残余物在乙酸乙酯和1M氢氧化钠水溶液之间分配，有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后蒸发。残余物通过硅胶柱色谱来纯化(用梯度为0-10％的MeOH的二氯甲烷溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(222mg，62％)。
LCMS M/z(+)358.41(M+H+)。
1H-NMR(400.132MHz，CDCl3)0.46(4H，m)，0.9-1.1(1个H是模糊的，m)，1.5-1.7(4H，m)，1.7-1.8(3H，m)，2.14(2H，d)，2.23-2.43(4H，m)，3.02(1H，d)，3.12(1H，d)，3.50(4H，m)，5.13(2H，s)，7.28-7.38(5H，m)。
途径C1
Figure A200680053211D00721
(3R)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
向搅拌的(2R)-1-(叔丁氧羰基)-4-异丙基哌嗪-2-羧酸(0.078g，0.29mmol，通过NMR确定强度为50％)、1-(4-氟苯基)-哌嗪(0.031g，0.174mmol)、HOBT(0.024g，0.174mmol)和DIPEA(0.091ml，0.52mmol)的DMF(2ml)溶液中加入EDCI(0.033g，0.174mmol)，将反应混合物在室温搅拌过周末。然后真空除去溶剂，残余物在DCM/水之间分配，用DCM萃取两次，有机层流经相分离柱，然后减压浓缩，得到无色胶状物。然后其通过制备性HPLC(碱性，高通量机器)来纯化，得到白色固体。然后将其溶于DCM(2ml)，加入TFA(2ml)，将反应混合物在室温搅拌过夜。然后减压除去溶剂，得到棕色胶状物。其在DCM和2M NaOH之间分配，用DCM萃取两次，合并的有机层流经相分离柱，然后真空浓缩，得到标题化合物，为黄色胶状物(12mg，0.036mmol，2步的得率为12％)。
LCMS M/z(+)335.44(M+H+)。
利用类似的2-步操作，由相应的市售芳基哌嗪出发来制备其他化合物(见表)。
实施例87的手性分离
仪器         Gilson Prep(200ml头部(head))
柱           Merck 50mm 20μm Chiralpak AD-No AD00SC A1003Packed 28-08-03
洗脱剂       MeCN/MeOH 90/10
流速         60ml/min
波长         250，225nm
样品浓度     11mg/ml(流动相)
注射体积     12ml(134mg)
压力         28bar
运行时间     30min
实施例90的手性分离：
手性AD柱(使用10％甲醇的乙腈溶液)
如其他N-烷基-哌嗪酰胺(见表)那样，利用类似的2-步操作，由各自的1-(叔丁氧羰基)-4-烷基-哌嗪-2-羧酸和1-(3，4-二氯苯基)哌嗪来制备实施例87和90。
Figure A200680053211D00731
1-(叔丁氧羰基)-4-叔丁基哌嗪-2-羧酸
如在发明人公开的专利申请WO-2006/067401中所述，由1-(叔丁氧羰基)-4-叔丁基哌嗪来合成标题化合物。在其中也描述了3个步骤中最后一步由市售1-苄基哌嗪进行的制备。
Figure A200680053211D00732
1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-羧酸
以与在发明人公开的专利申请WO-2006/067401中针对上述化合物所描述的方法类似的方法，由1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪来合成标题化合物。
1-(叔丁氧羰基)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪的制备参见J.Med Chem.，2004.47(11)，2833-2838。
实施例94
4-((3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-吡啶-2-基环己醇
Figure A200680053211D00741
将流出较快的异构体即(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(45mg)溶于二氯甲烷(6ml)。加入三氟乙酸(1ml)，将溶液在室温搅拌2小时，然后使其静置过周末。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)和二氯甲烷(2×100ml)之间分配，对合并的有机层进行真空浓缩，然后吸附在硅胶上，通过色谱来纯化(用0-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)。得到一种异构体即4-((3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-吡啶-2-基环己醇，为淡棕色固体(31％，85％)。
LCMS M/z(+)517.83(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSOd6)1.4(m，2H)，1.6(m，2H)，1.8(m，4H)，2.2(m，1H)，2.35(t，2H)，2.7(m，2H)，2.9(t，2H)，3.2(m，6H)，3.6(m，4H)，4.95(s，1H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.4(d，1H)，7.6(d，1H)，7.75t，1H)，8.5(d，1H)。
用于合成实施例94的4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮的制备参见WO2004050024(Incyte)。
中间体31
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4-羟基-4-吡啶-2-基环 己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A200680053211D00752
将(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯(278mg)溶于THF(25ml)并在室温搅拌。加入DIPEA(0.32ml)，随后加入4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮(120mg)和硫酸镁(30mg)。45分钟之后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(266mg)并继续搅拌过夜。加入甲醇(10ml)，将混合物吸附在硅胶上，通过色谱来纯化(用0-10％甲醇/二氯甲烷洗脱)。得到流出较快的异构体即(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(为无色玻璃状物(PH16781-089-01，50mg，13％))和流出较慢的异构体(也为无色玻璃状物(PH16781-089-02，80mg，21％))。对于PH16781-089-01：
LCMS M/z(+)617.82(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSOd6)1.3(s，9H)，1.8(m，8H)，2.2-3.7(m，16H)，4.8(m，1H)，6.9(d，1H)，7.1(s，1H)，7.25(m，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.8(m，1H)，8.5(m，1H)。
4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮
Figure A200680053211D00753
将8-吡啶-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇(1.44g)溶于四氢呋喃(25ml)。加入2M盐酸(25ml)，并将溶液在室温搅拌过夜。真空除去THF，用2M氢氧化钠水溶液使剩余的溶液变为碱性，然后用二氯甲烷(2×100ml)分配。对合并的有机层进行干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩，得到4-羟基-4-吡啶-2-基环己酮，为灰白色固体(1.07g，92％)。
LCMS M/z(+)192.04(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSOd6)1.9(m，2H)，2.15(m，2H)，2.3(m，2H)，2.7(m，2H)，5.6(s，1H)，7.25(m，1H)，7.8(m，2H)，8.5(d，1H)。
8-吡啶-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇
Figure A200680053211D00761
将正丁基锂(1.6M的己烷溶液，8.8ml)和无水乙醚(20ml)在氩气下于-78℃搅拌，历时10分钟滴加2-溴吡啶(1.22ml)的无水乙醚(20ml)溶液。将得到的深红色溶液搅拌10分钟，然后历时10分钟滴加环己二酮单亚乙基缩酮(cyclohexanedione monoethylene ketal)(2g)的四氢呋喃(20ml)溶液。将得到的绿色混悬液在-78℃保持1小时，然后升温至-20℃，再搅拌1小时，之后形成黄色溶液。反应混合物用饱和氯化铵水溶液(60ml)淬灭，然后分离各层。水层用二氯甲烷(2×80ml)分配，对合并的有机层进行干燥(硫酸钠)，然后真空浓缩，得到黄色油状物。将其吸附在硅胶上，通过色谱来纯化(用0-100％乙酸乙酯/异己烷洗脱)，得到8-吡啶-2-基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-醇，为浅黄色固体(1.45g，48％)。
LCMS M/z(+)236.04(M+H+)。
1H NMR(400.132MHz，DMSOd6)1.55(d，4H)，1.9(m，2H)，2.2(m，2H)，3.85(s，4H)，5.05(s，1H)，7.2(m，1H)，7.65(d，1H)，7.75(t，1H)，8.45(d，1H)。
本发明的具体化合物为：
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪
4-{4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-甲基嘧啶
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-(3，4-二氯苯基)哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-(3，5-二氯苯基)哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-吡啶-4-基哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪
1-(5-氯吡啶-2-基)-4-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]哌嗪
1-(4-叔丁基苯基)-4-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)甲基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(4-叔丁基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
2-(4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)嘧啶
(3R)-3-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
2-(4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)喹啉
(3R)-1-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-乙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
2-(4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
5-氯-2-(4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑
(2R，S)-1-(3，4-二氯苯基)-4-(哌嗪-2-基羰基)哌嗪
(3R)-1-环丙基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(2R)-1-(3，4-二氯苯基)-4-[哌嗪-2-基羰基]哌嗪
2-(4-{[(2R)-4-乙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)-1，3-苯并噻唑
(3R，S)-1-[(1-乙基哌啶-3-基)甲基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪
(3R，S)-1-苄基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R，S)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-(环丙基甲基)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R)-1-环己基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R)-1-环戊基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
2-[3-((3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)丙基]-5-氟嘧啶
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-乙基丙基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(1-甲基丁基)哌嗪
(3R，S)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)-4-(2-喹啉基)哌嗪
(3R)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)-4-(2-喹啉基)哌嗪
(3R)-4-(6-溴喹唑啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(6-溴喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(3-甲基喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(8-氯喹啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(喹喔啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(3-甲基喹喔啉-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-4-(1，8-萘啶-2-基)-1-({1-[2-苯基]乙基}哌啶-3-基甲基)哌嗪
(3R)-1-({1-环丙基}哌啶-3-基甲基)-4-(2-喹啉基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-{[4-(3-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
(3R)-3-({4-[4-(苯甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(2，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-({4-[3-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-[(4-联苯-4-基哌嗪-1-基)羰基]-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(5-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-[(4-苯基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪
(3R)-3-{[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)羰基]哌嗪
2-(4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)苯甲腈
(3R)-1-异丙基-3-{[4-(2-甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪
(3R)-1-异丙基-3-({4-[2-(甲基硫基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
5-(4-乙氧基苯基)-2-(4-{[(2R)-4-异丙基哌嗪-2-基]羰基}哌嗪-1-基)嘧啶
(3R)-1-异丙基-3-[(4-{3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-5-基}哌啶-1-基)羰基]哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-1-基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-炔-1-基)哌嗪
(3R)-3-{[4-(3-氯苯基)-2-甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(异丙基)哌嗪
(3R，3S)-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-叔丁基哌嗪
(3R)-3-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-叔丁基哌嗪
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-((2R，2S)-4-叔丁基哌嗪-2-基)甲酮
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[(2R)-4-叔丁基哌嗪-2-基]甲酮
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[(2S)-4-叔丁基哌嗪-2-基]甲酮
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[(2R，2S)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-基]甲酮
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[(2S)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-基]甲酮
[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]-[(2R)-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪-2-基]甲酮
[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-1-基]-((2R，2S)-4-叔丁基哌嗪-2-基)甲酮
4-((3R)-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-基)-1-吡啶-2-基环己醇
具体的中间体为：
2-{4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}吡嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-(3，5-二氯苯基)哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-2-基哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-吡啶-4-基哌嗪
4-{4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}苯甲腈
4-{4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪-1-基}-2-甲基喹啉
1-(4-叔丁基苯基)-4-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯基]哌嗪
1-[(1-环丙基哌啶-3-基)羰基]-4-[4-(甲磺酰基)苯基]哌嗪
(3R)-3-{[4-(3，4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-3-{[4-(5-乙氧基吡啶-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-1-异丙基哌嗪
(3R)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(丙-2-烯-1-基)哌嗪
(3R)-4-叔丁氧羰基-3-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)哌嗪
(2R)-4-(环丙基甲基)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-4-环己基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-4-环戊基-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-[3-(5-氟嘧啶-2-基)丙基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(四氢呋喃-3-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4，4，4-三氟丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(1-乙基丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-(1R，S)-4-(1-甲基丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(1，3-苯并噻唑-2-基)哌嗪-1-基]羰基}-4-乙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R，2’-未指定)-2-{[4-(3-氯苯基)-2’-甲基哌嗪-1-基]羰基}-4-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基)哌嗪-1-基]羰基}-4-异丙基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R，2S)-2-{[4-(3-氯-4-氟苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R，2S)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-叔丁基哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R，2S)-2-[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-羰基]-4-(2-甲基丁烷-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R，2S)-2-[4-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)哌嗪-1-羰基]-4-叔丁基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
(2R)-2-{[4-(3，4-二氯苯基)哌嗪-1-基]羰基}-4-(4-羟基-4-吡啶-2-基环己基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
药物组合物
该实施例用于说明而非旨在限制本申请所定义的本发明代表性药物剂型(将活性成分称为“化合物X”)，用于在人类中进行治疗或预防：
实施例A
(a)
 
片剂I mg/片
化合物X. 100
乳糖Ph.Eur 182.75
交联羧甲基纤维素钠 12.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(b)
 
片剂II mg/片
化合物X. 50
乳糖Ph.Eur 223.75
交联羧甲基纤维素钠 6.0
玉米淀粉 15.0
聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
硬脂酸镁 3.0
(c)
 
片剂III mg/片
化合物X. 1.0
乳糖Ph.Eur 93.25
交联羧甲基纤维素钠 4.0
玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
硬脂酸镁 1.0
(d)
 
胶囊剂 mg/胶囊
化合物X. 10
乳糖Ph.Eur 488.5
硬脂酸镁 1.5
(e)
 
注射剂I (50mg/ml)
化合物X 5.0％w/v
1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
0.1M盐酸 调节pH至7.6
聚乙二醇400 4.5％w/v
注射用水 至100％
(f)
 
注射剂II (10mg/ml)
化合物X 1.0％w/v
磷酸钠BP 3.6％w/v
0.1M氢氧化钠溶液 15.0％v/v
注射用水 至100％
(g)
 
注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
化合物X 0.1％w/v
磷酸钠BP 2.26％w/v
柠檬酸 0.38％w/v
聚乙二醇400 3.5％w/v
注射用水 至100％
(h)
 
气雾剂I mg/ml
化合物X 10.0
去水山梨糖醇三油酸酯 13.5
三氯氟甲烷 910.0
二氯二氟甲烷 490.0
(i)
 
气雾剂II mg/ml
化合物X 0.2
去水山梨糖醇三油酸酯 0.27
三氯氟甲烷 70.0
二氯二氟甲烷 280.0
二氯四氟乙烷 1094.0
(j)
 
气雾剂III mg/ml
化合物X 2.5
去水山梨糖醇三油酸酯 3.38
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(k)
 
气雾剂IV mg/ml
化合物X 2.5
大豆卵磷脂 2.7
三氯氟甲烷 67.5
二氯二氟甲烷 1086.0
二氯四氟乙烷 191.6
(l)
 
软膏剂 ml
化合物X 40mg
乙醇 300μl
水 300μl
1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮 50μl
丙二醇 至1ml
注释：
上述制剂中的化合物X可以包括本申请说明的化合物。
上述制剂可以通过药学领域熟知的常规操作来获得。片剂(a)-(c)可以通过常规方法来包肠溶衣，例如提供醋酸邻苯二甲酸纤维素的包衣。气雾剂(h)-(k)可以与标准的、计量的气雾剂给药器结合使用，助悬剂去水山梨糖醇三油酸酯和大豆卵磷脂可以用其它助悬剂替代，所述其它助悬剂例如为去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨醇倍半油酸酯、聚山梨酸酯80、聚丙三醇油酸酯或油酸。

Claims (12)

1.式(I)化合物或其药用盐或溶剂化物
P-W-C(＝X)-Q
(I)
其中
P为具有至多20个环原子的单环或二环C5-10芳基或杂芳基，每个所述单环或二环C5-10芳基或杂芳基任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；并且其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，以及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个上面针对P列出的其他取代基取代；
W为6-或7-元脂肪族环，所述脂肪族环包含环原子Y1和Y2并分别通过Y1和Y2与基团P和C(＝X)相连，Y1为N或C而Y2为N，且其中
(i)若Y1和Y2都为N，则W任选在任何环碳原子上被独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的基团取代，及
(ii)若Y1为C且Y2为N，则Y1任选被羟基、C1-4烷基或卤素取代；和/或所述脂肪族环可任选含有邻近Y1的羟基取代基，以及在任何环碳原子上具有独立选自C1-4烷基、＝O和卤素的取代基，以及所述脂肪族环还可包含一个邻近Y1的碳-碳双键；
X为O或两个氢原子，每个所述氢原子通过单键与-C(＝X)-上的碳原子相连；以及若Y2为碳，则-C(＝X)-也可代表-O-、-S-或-NR-，其中R代表氢或C1-4烷基；
Q为含有一个氮原子和其它任选的环成员即N、O或S原子或SO或SO2基团的4-7元脂肪族环，且Q通过环碳原子与-C(＝X)-相连，所述脂肪族环在一个或多个氮原子上被以下基团取代:
(i)C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4烯基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基或C1-4烯基中的每个还可任选被以下基团取代:二氟甲基、三氟甲基、具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环(杂)脂肪族或(杂)芳族环，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，以及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原取代；
(ii)具有至多7个环原子且包含至多3个杂原子的单环(杂)脂肪族或(杂)芳族环，每个所述杂原子独立选自N、O或S，且所述环任选被1、2或3个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、氰基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代；
(iii)包含至多12个环原子的(杂)芳基-C1-4烷基，所述环原子中的至多3个可为独立选自N、O和S的杂原子，所述(杂)芳基-C1-4烷基任选被至多3个选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、C1-4烷硫基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3和NO2，及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个以上列出的其他取代基取代；
(iv)具有至多8个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基任选包含碳-碳双键或叁键并进一步任选被至多3个选自以下的取代基取代:羟基、CF3、C3-7环烷基或-NR1R2，其中R1和R2独立选自氢或上面针对Q列出的任何环取代基；
或所述脂肪族环
(i)在一个或多个环碳原子上被卤素、-CN或C1-4烷基单-或二-取代，所述C1-4烷基任选被羟基或-O-C1-4烷基取代，和/或
(ii)在环碳原子上被C1-4烷基或被单个的螺环基团二取代，所述螺环基团具有至多7个环原子，其中之一任选为O、S或N，所述C1-4烷基或螺环基团任选被羟基或-O-C1-4烷基取代，和/或
(iii)在环碳原子上被羟基和具有至多7个环原子的单环杂芳族环二取代，所述杂芳族环包含至多三个杂原子，每个所述杂原子独立选自N、O或S；及
条件是
(i)若Q为哌啶、X为O且所述哌啶环的氮原子被环丙基取代，则P不为未取代的2-吡啶基、未取代的2-吡嗪基或取代的苯基、2-吡啶基、4-吡啶基、与另一个环稠合的4-吡啶基或4-嘧啶基，其中在各种情形下取代基为单个的邻甲氧基、三氟甲基或氰基取代基。
2.权利要求1的化合物或其药用盐或溶剂化物，其中P为单环或二环C5-10芳基或具有至多12个环原子的杂芳基，每个所述基团任选被1或2个独立选自以下的取代基取代:卤素、C1-4烷基、C3-6环烷基、C2-4烯基或C2-4炔基、氰基、苯基、苯氧基、-O-C1-4烷基、C1-4烷硫基、羧基、羧基C1-4烷基、-SO2CH3、C1-4烷基氨基和NO2；及其中C1-4烷基、-O-C1-4烷基或C1-4烷硫基任选被一个或多个氟原子取代，及其中所述苯基或苯氧基取代基又可被1、2或3个上面针对P列出的其他取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中W为6-元脂肪族环。
4.权利要求1的化合物，其中X为O或两个氢原子，每个所述氢原子通过单键与-C(＝X)-上的碳原子相连。
5.权利要求1的化合物，其中Q为含有1或2个氮原子的5-或6-元脂肪族环。
6.上述权利要求中任一项所要求的化合物，其用于治疗。
7.上述权利要求中任一项所要求的化合物在制备用于治疗趋化因子介导的疾病或病症的药物中的用途。
8.制备上述权利要求中任一项所要求的化合物的方法，所述方法包括:
a)使式II化合物与式III化合物反应
P-W-C(＝X)-Q’+Q”
II            III
其中P、W和X如式I中所定义，Q’为针对Q所定义的4-7元脂肪族环但在环氮原子上未被取代，Q”包括针对Q在(i)、(ii)、(iii)或(iv)的任何一个中所定义的氮原子取代基，及其中Q’和Q”反应形成Q，如果使用了保护基，之后除去任何保护基；
b)使式I化合物转化成另一种式I化合物；
c)使式IV化合物与式V化合物反应
P-W  L-C(＝X)-Q”’
IV   V
其中P和W如以上在式I中所定义，L为离去基团，且Q”’为Q的任选受保护的形式，其包含羧酸基团或其衍生基团；
d)使式VI化合物与式VII化合物反应
P-L W-C(＝X)-Q”’
VI  VII
其中P、W和X如式I中所定义，L为离去基团，且Q”’如以上所定义，如果使用了保护基，之后除去任何保护基。
9.式II中间体化合物
P-W-C(＝X)-Q’
其中P、W、X和Q’如权利要求8中所定义。
10.式VII中间体化合物
W-C(＝X)-Q”’
其中W、X和Q”’如权利要求8中所定义。
11.治疗趋化因子介导的疾病或病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的上述权利要求中任一项所要求的化合物给药于人或动物。
12.一种药物组合物，其包含权利要求1-6中任一项所要求的式I化合物。
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1831164A1 (en) * 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
AR065369A1 (es) 2007-02-19 2009-06-03 Novartis Ag Derivados de ciclohexil - amida del acido aril- carboxilico
US8536198B2 (en) * 2007-07-24 2013-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Piperidine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives
WO2012018662A2 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Schering Corporation Fused-imidazoyl compounds useful as antimicrobial agents
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
WO2013010839A1 (en) * 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
SG11201707429VA (en) 2015-04-02 2017-10-30 Proximagen Ltd Novel therapies for cancer
GB201521903D0 (en) * 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isorbaric mass labels
WO2018093695A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIIa INHIBITORS

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
DE4234295A1 (de) 1992-10-12 1994-04-14 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2001526178A (ja) * 1997-08-28 2001-12-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
DE19743435A1 (de) 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
US6060472A (en) * 1998-04-06 2000-05-09 Apotex Inc. Thiadiazole compounds useful as inhibitors of H+ /K+ atpase
JP2002532473A (ja) * 1998-12-17 2002-10-02 アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション ５−ｈｔ１ａ受容体活性を有する１，４−ピペラジン誘導体
US6248755B1 (en) * 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
JP2004517062A (ja) * 2000-11-13 2004-06-10 グラクソスミスクライン・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｎｋ−３およびｎｋ−２アンタゴニストとしてのキノリン誘導体
GB0031088D0 (en) * 2000-12-20 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US6713479B2 (en) 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
JP2006505570A (ja) * 2002-10-17 2006-02-16 アムジエン・インコーポレーテツド ベンズイミダゾール誘導体およびそれのバニロイド受容体リガンドとしての使用
EA010027B1 (ru) 2002-11-27 2008-06-30 Инсайт Корпорейшн Производные 3-аминопирролидина в качестве модуляторов рецепторов хемокинов
GB0405628D0 (en) * 2004-03-12 2004-04-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN1329374C (zh) 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
JP2007269629A (ja) 2004-06-21 2007-10-18 Astellas Pharma Inc キナゾリン誘導体
GB0419072D0 (en) * 2004-08-26 2004-09-29 Kudos Pharm Ltd Phthalazinone derivatives
WO2006021548A1 (de) 2004-08-27 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
EP1831164A1 (en) 2004-12-24 2007-09-12 AstraZeneca AB Heterocyclic compounds as ccr2b antagonists
ES2375929T3 (es) * 2005-07-04 2012-03-07 High Point Pharmaceuticals, Llc Antagonistas del receptor histamina h3.
US20100152197A1 (en) * 2008-12-15 2010-06-17 Astrazeneca Ab (4-tert-butylpiperazin-2-yl)(piperazin-1-yl)methanone-n-carboxamide derivatives

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