MXPA99000218A - Nuevos derivados de amidino y su uso como inhibidores de trombina - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I) en donde R1, R2, R3, Y, n y B tienen significados que se dan en la descripción que sonútiles como inhibidores competitivos de las proteasas semejantes a la tripsina, tales como la trombina y en particular en el tratamiento de condiciones en donde se requiere la inhibición de la trombina (por ejemplo, trombosis) como anticoagulantes.

Description

NUEVOS DERIVADOS DE AMIDINO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE TROMBINA Campo de la invención Esta invención es concerniente con nuevos 5 compuestos farmacéuticamente útiles en particular inhibidores competitivos de proteasas de serina semejantes a tripsina, especialmente trombina, su uso como medicamentos, composiciones farmacéuticas que los contienen y rutas sintéticas para su producción. 10 Antecedentes de la invención La coagulación de la sangre es el proceso clave involucrado en la hemostasis (esto es, la prevención de pérdida de sangre de un vaso dañado) y trombosis (esto es, la formación de un coágulo sanguíneo en un vaso sanguíneo que conduce algunas veces a la obstrucción del vaso) . La coagulación es el resultado de una serie compleja de reacciones enzimáticas. Una de las últimas etapas en esta serie de reacciones es la conversión de la 20 proto bina de proenzima a la trombina de enzima activa. Se sabe que la trombina desempeña una función principal en la coagulación. Activa las plaquetas, conduce a la agregación de plaquetas, convierte el fibrinógeno a monómeros de fibrina, los cuales polimerizan espontáneamente a polimeros de fibrina y activa el factor XIII, el cual a su REF. 29148 vez reticula los polimeros para formar fibrina insoluble. Además, la trombina activa el factor V y el factor VIII que conduce a una generación de "retroalimentación positiva" la trombina a partir de la protrombina. Al inhibir la agregación de plaquetas y la formación y reticulación de la fibrina, se esperará por consiguiente que los inhibidores efectivos de la trombina exhibieran actividad antitrombótica. Además, se esperarla que la actividad antitrombótica se mejorar mediante la inhibición efectiva del mecanismo de retroalimentación positivo.

Técnica previa Los primeros desarrollos de los inhibidores de bajo peso molecular de trombina se han descrito por Claesson in Blood Coagul. Fibrinol. (1994) 5, 411. Blo báck et al (en J. Clin. Lab. Invest. 24, suppl. 107, 59 (1969)) reporta inhibidores de trombina a base de la secuencia de aminoácido situada alrededor del sitio de escisión para la cadena Aa del fibrinógeno. De las secuencias de aminoácidos discutidas, estos autores sugieren que la secuencia del tripéptido Fen-Val-Arg (P9-P2-P1, de aqui en adelante en la presente denominada como la secuencia P3-P2-P1) seria el inhibidor más efectivo.

Los inhibidores de trombina a base de derivados de dipeptidilo con una a,?-aminoalquilo guanidina en la posición Pl son conocidos de la patente norteamericana No. 4,346,078 y la solicitud de patente internacional WO 93/11152. También se han reportado derivados de dipeptidilo similares, estructuralmente relacionados. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 94/29336 describe compuestos con, por ejemplo, aminometil benzamidinas, aminoalquil amidinas cíclicas y aminoalquil guanidinas cíclicas en la posición Pl; la solicitud de patente europea 0 648 780, describe compuestos con, por ejemplo, aminoalquil guanidinas cíclicas en la posición Pl . Los inhibidores de trombina a base de derivados de peptidilo, .que también aminoalquilguanidinas cíclicas (por ejemplo, ya sea 3- o 4- aminometil-1-amidinopiperidina) en la posición Pl son conocidos de las solicitudes de patente europea 0 468 231, 0 559 0 46 y 0 641 779. Los inhibidores de trombina a base de derivados de tripeptidilo con arginina aldehido en la posición Pl se describieron primero en la solicitud de patente europea 0 185 390. Más recientemente, se han derivado derivados de peptidilo á base de arginina aldehido modificados en la posición P3. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO 93/180060 describe hidroxi ácidos, la solicitud de patente europea 0 526 877 des-aminoácidos, y la solicitud de patente europea 0 542 525 ácidos 0-metilmandélicos en la posición P3. Los inhibidores de proteasas de serina (por ejemplo, trombina) a base de cetonas electrofilicas en la posición Pl son también conocidas. Por ejemplo, la solicitud de patente europea 0 195 212 describe peptidil a-ceto esteres y amidas, la solicitud de patente europea 0 362 002 fluoroalquilamida cetonas, la solicitud de patente europea 0 364 344 a, ß, d-tricetocompuestos y la solicitud de patente europea 0 530 167 derivados de a-alcoxicetona de arginina en la posición Pl . Otros inhibidores estructuralmente diferentes de proteasas de cerinas semejantes a tripsina a base de derivados de ácido borónico C-terminales de arginina y análogos de isotiouronio de los mismos son conocidos de la solicitud dé patente europea 0 293 881. Más recientemente, se han descrito inhibidores de trombina a base de derivados de peptidilo en la solicitud de patente europea 0 669 317 y las solicitudes de patente internacional WO 95/35309, WO 95/23609 y WO 94/29336. Además, los inhibidores de trombina aquirales a base de aminopiridina y derivados de aminopiridazina se han descrito recientemente en las solicitudes de patente internacional WO 94/20467, WO 96/06832 y WO 96/06849. Otros inhibidores de trombina aquirales se han descrito más recientemente en Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 1283 (1997) . Sin embargo, todavia persiste una necesidad por inhibidores efectivos de proteasas de serina semejantes de tripsina, tales como trombina. Hay una necesidad particular de compuestos que sean oralmente biodisponibles y selectivos para inhibir la trombina sobre otras proteasas de serina. Los compuestos que inhiben actividad inhibitoria competitiva hacia la trombina se esperarla que fueran útiles como anticoagulantes y por consiguiente en el tratamiento terapéutico de la trombosis y desórdenes relacionados.

Breve descripción de la invención De acuerdo con la invención, se provee un compuesto de fórmula I, en donde uno de R1 y R2 representa un fragmento estructural de la fórmula la y el otro representa R4; Z representa 0 o N(R5); R3 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR6, C?-6alcoxi 0 C?-6 alquilo (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R7)R8, R4 representa H, OH, halo, ciano, nitro C(0)OR6, alcoxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidro) o N(R)R8; Ar1 representa fenilo, alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, alquildifenilo de 1 a 3 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) -di-cicloalquilo (de 3 a 7 átomos de carbono), naftilo, alquilnaftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tienilo, imidazolilo o isoxazolilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR6, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R7)R8; R5 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono (los cuales últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR9, C(O)N(R10)Ru, P(0) (R12)R13, P (0) (OR14) OR15, S (0) 2 (R16) R17, S (0) 2N(R18) R19, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R20)R21); Y representa 0, S, S (0) , S(0)2 o N(R22); R10 y R11 representan independientemente H, OR23, C(0)R24, OC(0)R25, C(0)OR26 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el cual último grupo es opcionalmente sustituido y/o terminado or uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR27 N(R28)R29, C(0)0R30 C(0)N(R31)R32, P(0) (R33)R34, P (0) (OR35) OR26 y S (0) 2N (R37) R38) , -(CH2CH20-)pR39 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo aromático o no aromático que contiene nitrógeno de 4 a 7 átomos de carbono, el cual anillo puede contener un heteroátomo o grupo adicional (como sea apropiado), seleccionado de O, S y N(R40) y puede además ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de C(0)R41, C(0)OR42 o C(0)N(R43)R44; R28' R29, R30, R32, R32 y R40 representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual último grupo es opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de C(0)R45, C(0)OR46, o C(0)N(R47)R48; cada vez que están presentes, R6, R7 y R8 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, c22 ¡- p 37 p 38 p39 p 41 K , JO, __. __. , __% , !% , R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 independientemente representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; p representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y B representa un fragmento estructural de fórmula Ib, le, Id o le Ib Id en donde X1 y X2 representan independientemente un solo enlace o CH2; o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo (de aqui en adelante en la presente, denominados como "los compuestos de la invención") . Los compuestos de la invención pueden exhibir tautomerismo. Todos las formas tautoméricas y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la invención. Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden por consiguiente exhibir óptica y/o diastereoisomerismo. Todos los diastereoisómeros pueden ser separados utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccional. Los varios estereoisómeros pueden ser aislados mediante separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos al utilizar técnicas de cristalización convencional, por ejemplo, fraccional o técnicas de HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados se pueden realizar mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no provocarán racemización o epimerización o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diastereoisómeros por medios convencionales (por ejemplo, por medio de HPLC, cromatografía sobre silice) . Todos los estereoisómeros están incluidos en el alcance de la invención.

Los grupos alquilo los cuales R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R33, R34, R35' R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 pueden representar; la parte de alquilo de alquilfenilo, alquildifenilo, alquilcicloalquilo, alquildicicloalquilo y grupos alquilnaftilo los cuales Ar1 pueden representar; la parte alquilo de los grupos alquilfenilo los cuales R5 pueden representar; y grupos alcoxi, los cuales R3 y R4 pueden representar, pueden ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, cíclicos o aciclicos. Cuando Ar1, R5, R10 o R11 son sustituidos o terminados (como sea apropiado) mediante alquilo o alcoxi, tales sustituyentes pueden ser lineales o ramificados, saturados o insaturados, cíclicos o aciclicos. Los grupos halo los cuales R3 y R4 pueden representar incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Cuando Ar1 y R5 son sustituidos por halo, tales sustituyentes incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. Las lineas onduladas sobre el átomo de carbono en los fragmentos de las fórmulas la, Ib, le, Id y le significan la posición del enlace del fragmento. Las abreviaturas se enlistan al final de esta especificación.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se provee un compuesto de la fórmula I, como se define anteriormente en la presente, a condición de que: (a) R1 represente un fragmento estructural de fórmula la y R2 representa R4; (b) Ar1 represente opcionalmente fenilo sustituido; (c) R5 no esté sustituido por P (0) (OR14) OR15, S(0)2(R1S)R17 o S(0)2N(R18)R19; (d) R10 y/o R11 represente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir; (e) Y represente 0, S o N(R5); (f) B represente un fragmento estructural de fórmula Ib, le o Id. De acuerdo a un aspecto adicional de la invención, se proveen un compuesto de la fórmula I, como se describe anteriormente en la presente, a condición de que: (a) R2 represente un fragmento estructural de fórmula la y R2 represente R4; (B) Ar2 no . represente fenilo opcionalmente sustituido; (c) R5 sea sustituido por P(0) (OR14)OR15; S(0)2(R16)R17 o S(0)2N(R18)R19; (d) R10 y/o R11 no represente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir; (e) Y represente S (O) o S(0)2; (f) B represente un fragmento estructural de la fórmula le. Cuando B representa un fragmento estructural de la fórmula Ib, Id, le o le en los cuales el último fragmento X1 y X2 representan CH2, los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en donde n representa 2. Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en donde: R1 representa un fragmento estructural de fórmula la y R2 representa R4; Z representa 0 o N(R4), en el cual último caso, R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, sustituido por C(O)N(R!0)Ru; R3 no está presente, o representa metilo, cloro o metoxi; AR1 representa fenilo sustituido; Y representa 0; n representa 2; B representa un fragmento estructural de fórmula Ib. Los compuestos preferidos de la invención incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 55.

Preparación De acuerdo con la invención, también se provee un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, que comprende : (a) reacción de un compuesto de fórmula II, en donde R1, R2, R3 e Y son como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula III, i,1- ( C?.2 ) n- ' t t t en donde L1 representa un grupo saliente apropiado (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, mesilato, triflato o arilsulfonato) y n y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, a una temperatura entre 0 y 100°C en presencia de una base apropiada (por ejemplo, carbonato de potasio o trietilamina) y un disolvente apropiado (por ejemplo, acetonitrilo, tetrahidrofurano o dimetilformamida) ; (b) reacción de un compuesto de fórmula IV, en donde uno de Rla y R2a representa ZH y el otro representa R4 y Z, R3, R4 Y, n y B son como se definen anteriormente con un compuesto de fórmula V, L2-S02-Arx V en donde L2 es un grupo saliente apropiado (por ejemplo, claro, y Ar1 es como se define anteriormente en la presente, bajo condiciones las cuales son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica, por ejemplo, en presencia de una base apropiada (por ejemplo, piridina o bicarbonato de sodio) y, si es apropiado, un disolvente orgánico apropiado; (c) para los compuestos de la fórmula I en la cual Y representa O o S, la reacción de un compuesto de la fórmula VI, en donde Ya representa 0 o S y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula VII, H0-(CH2)n-B VII en donde n y B son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo a temperatura ambiente o a una temperatura menor en presencia de un sistema de acoplamiento apropiado (por ejemplo, dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano); (d) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id, reacción de un compuesto de fórmula VIII, en donde B1 representa 1,4-fenileno o 1,4-ciclohexileno y R1, R2, R3, Y y n son como se definen anteriormente en la presente, con gas amoniaco, por ejemplo, a temperatura ambiente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, metanol o etanol), (e) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id, reducción de un compuesto de la fórmula IX, en donde R1, R2, R3, Y, n y B1 son como se definen anteriormente en la presente en presencia de un agente reductor apropiado (por ejemplo, mediante hidrogenación catalítica en presencia de por ejemplo paladio/carbono tricloruro de titanio) y un disolvente orgánico apropiado; (f) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id, reacción de un compuesto de fórmula X, en donde R1, R2, R3, Y, n y B1 son como se definen anteriormente en la presente con cloruro de amonio, por ejemplo, bajo reflujo en presencia de un catalizador apropiado (por ejemplo, trimetilaluminio) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, tolueno); (g) para compuestos de fórmula I en donde Y representa S (0) o S(0)2, oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde Y representa S en presencia de una cantidad apropiada de un agente oxidante apropiado (por ejemplo, ácido m-cloroperbenzoico o peryodato de sodio) y un disolvente orgánico apropiado; (h) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde Z representa NH con un compuesto de fórmula XI, L2-R5a XI eñ donde R5a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo o alquil de 1 a 3 átomos de carbono fenilo y L2 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, en presencia de una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio o carbonato de potasio) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, DMF); (i) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)N(R10)R1:l, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OR, en donde R9 es como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XII, HN(R10)R1X XII en donde R10 y R11 son como se definen anteriormente en la presente por ejemplo (en el caso en donde R9 representa H) en presencia de un sistema de acoplamiento apropiado (por ejemplo, DCC/HOBt o EDC/HOBt) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, DMF o acetonitrilo) ; o (en el caso en donde R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) a temperatura ambiente en presencia de un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, MeOH o acetonitrilo) ; (j) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OH hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OR9 y R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono bajo condiciones que son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica; o (k) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa (CH2) 2C (O) OR9 y R9 es como se define anteriormente en la presente, reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa H con un compuesto de fórmula XIII, CH2=CH-C(0)OR9 XIII en donde R9 es como se define anteriormente en la presente, por ejemplo mediante reflujo en presencia de una cantidad catalítica de un ácido orgánico apropiado (por ejemplo, ácido acético) . Los compuestos de fórmulas II y VI están disponibles comercialmente, son conocidos en la literatura o están disponibles al usar técnicas conocidas. Por ejemplo, compuestos de fórmulas II y VI se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de fórmula XIV, en donde Yb representa Y o Ya como sea apropiado y Rla, R2a y R3 son como se definen anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula V como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (b) ) .

Los compuestos de fórmulas III y VII están disponibles comercialmente, son conocidos en la literatura o están disponibles utilizando técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas III y VII, en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id se pueden preparar mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XV, ß 3-(CH2)n-B1-C(NH)OCH2CH3 XV en donde L3 representa L1 o OH como sea apropiado y n y B1 son como se definen anteriormente en la presente con gas amoniaco, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (d) ) . Los compuestos de fórmula IV se pueden preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula XIV en donde Yb representa Y e Y es como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula III como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (a) ) . Los compuestos de fórmula IV en la cual Y representa O o S pueden alternativamente ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula XIV en donde Y representa Ya e Ya es como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula VII, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (c) ) . Los compuestos de la fórmula IV en los cuales B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id pueden alternativamente estar preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula XVI, en donde Rla, R2a, R3, Y, n y Bl son como se definen anteriormente en la presente con gas amoniaco, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (d) ) . Los compuestos de fórmula IV en la cual B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id pueden alternativamente ser preparados mediante reducción de un compuesto de fórmula XVII, en donde Rla, R2a, R3, Y, n y B1 son como se definen anteriormente en la presente, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (e) ) . Los compuestos de fórmulas VIII, XV y XVI pueden ser preparados mediante reacción de un cianobenceno correspondiente de fórmula X como se define anteriormente en la presente (para un compuesto de fórmula VII), con un cianobenceno correspondiente de fórmula XVIII, L3-(CH2)n-B1-CN XVIII en donde L3, n y B1 son como se define anteriormente en la presente (para un compuesto de la fórmula XV) , o un cianobenceno correspondiente de fórmula XIX, en donde Rla, R2a, R3, Y, n y B1 son como se definen anteriormente en la presente (para un compuesto de fórmula XVI), con HCl(g) y etanol (por ejemplo o temperatura ambiente o una temperatura menor (por ejemplo, 0°C) . Los compuestos de fórmula XI y XVII pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula X o XIX como se define anteriormente en la presente (como sea apropiado) con hidroxilamina, por ejemplo, a una temperatura de o aproximadamente de 40°C en presencia de una base apropiada (por ejemplo, trietilamina) y un disolvente orgánico apropiado (por ejemplo, etanol) . Los compuestos de fórmula X pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula XIX como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula V como se define anteriormente en la presente por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmulas I (proceso (b) ) , II y VI . Los compuestos de fórmula X pueden alternativamente ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula II como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula XX. en donde L1, n y B1 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a, aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (a) ) . Los compuestos de fórmula X en donde Y representa O o S pueden alternativamente ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula XXI HO-(CH2)n-Ba-CN XXI en donde n y B1 son como se definen anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (c) ) . Los compuestos de fórmula XIX pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula XIV en donde Yb representa Y e Y es como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula XX como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de la fórmula I (proceso (a)) . Los compuestos de fórmulas XIX en donde Y representa O o S pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula XIV, en donde Yb representa Ya e Ya es como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula XXI como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (c) ) . Los compuestos de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII y XIX en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII o XIX (como sea apropiado) , en donde Z representa NH con un compuesto de fórmula XI como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (h) ) . Los compuestos de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII y XIX, en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquil de 1 a 3 átomos de carbono fenilo sustituido y/o terminado, en todos los tres casos, por C (O)N(R10) R11 pueden alternativamente ser preparados mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII o XIX (como sea apropiado) en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) fenilo sustituido y/o terminado en todos los tres casos por C(0)OR9, en donde R9 es como se define anteriormente en la presente, con un compuesto de fórmula XII como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (i) ) . Los compuestos de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII y XIX en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) fenilo sustituido y/o terminado, en todos los tres casos por C(0)OH pueden alternativamente ser preparados mediante hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII o XIX (como sea apropiado) en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquil (de 1 a 3 átomos de carbono) fenilo sustituido y/o terminado en todos los tres casos por C(0)OR9, y R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono bajo condiciones que son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica. Los compuestos de fórmulas II, IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII y XIX en donde Z representa N(R5) y R5 representa (CH2) 2C (O) OR9 y R9 es como se define anteriormente en la presente, pueden alternativamente ser preparados mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula II; IV, VI, VIII, IX, X, XIV, XVI, XVII o XIX (como sea apropiado), en donde R5 representa H con un compuesto de fórmula XIII como se define anteriormente en la presente, por ejemplo, bajo condiciones similares a aquellas descritas anteriormente en la presente para la síntesis de compuestos de fórmula I (proceso (k) ) . Los compuestos de fórmulas V, XI, XII, XIII, XIV, XVIII, XX y XXI están ya sea disponibles comercialmente, son bien conocidos en la literatura o están disponibles al utilizar técnicas conocidas. Por ejemplo, los compuestos de fórmula XIV en donde Rla y/o R2a representan NH2 pueden ser preparados mediante reducción del nitrobenceno correspondiente bajo condiciones que son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica. Similarmente, los compuestos de fórmula XIV en donde Rla y/o R2a representan OH pueden ser preparados mediante hidrólisis de un alcoxibenceno correspondiente bajo condiciones que son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica. Los compuestos de fórmulas IV, XVI, XVII y XIX en donde Rla y/o R2a representan NH2 u OH también pueden ser preparados a partir del nitrobenceno o alcoxibenceno correspondiente (como sea apropiado) de acuerdo con estas técnicas. Los sustituyentes en el (los) anillo (s) aromático (s) y/o no aromático (s) , carbociclico (s) y/o heterociclico (s) en los compuestos de fórmulas Y, II, IV, V, VI, VIII, IX, X, XI, XII, XIV, XVI, XVII y XIX pueden ser interconvertidos mediante técnicas bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica. Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales . Se apreciará por aquellos experimentados en la técnica que en el proceso descrito anteriormente, los grupos funcionales o compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos mediante grupos protectores. Los grupos funcionales los cuales es deseable proteger incluyen hidroxi, amino, amidino, guanidino y ácido carboxilico. Los grupos protectores apropiados para hidroxi incluyen trialquilsililo y grupos diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsililo) y tetrahidropiranilo. Los grupos protectores apropiados *para los grupos hidroxi, los cuales grupos son unidos a los átomos de carbono adyacente incluyen 0,0'-isopropilideno. Los grupos protectores apropiados para amino, amidino y guanidino incluyen t-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Los nitrógenos de amidino y guanidino pueden ser ya sea mono- o diprotegidos. Los grupos protectores apropiados para el ácido carboxilico incluyen alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o bencilésteres . La protección y desprotección de grupos funcionales se pueden llevar a cabo antes o después de una etapa de reacción. Los grupos protectores pueden ser separados de acuerdo con técnicas que son bien conocidas para aquellos experimentados en la técnica y como se describe posteriormente en la presente. El uso de grupos protectores se describe plenamente en "Protective Groups in Organic Chemistry", editado por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Intersciente (1991) . También se apreciará por aquellos experimentados en la técnica que los "derivados protegidos" de los compuestos de fórmula I pueden ser formados antes de una etapa de desprotección final. Aunque pueden no poseer actividad farmacológica como tal, ciertos "derivados protegidos" de compuestos de fórmula I pueden ser administrados parenteral u oralmente y después de esto metabolizados en el cuerpo para formar compuestos de la invención Los cuales son farmacológicamente activos. Tales derivados pueden ser descritos por consiguiente como "promedicamentos". Todos los pro-medicamentos de los compuestos de fórmula I están incluidos en el alcance de la invención.

Uso médico y farmacéutico Los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica. Son por consiguiente indicados como productos farmacéuticos. Asi, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proveen los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos. En particular, los compuestos de la invención son potentes inhibidores de la trombina por ejemplo como se demuestra en las pruebas descritas posteriormente en la presente. Así, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en aquellas condiciones en donde se requiere la inhibición de trombina. Los compuestos de la invención son así indicados en el tratamiento o profilaxis de la trombosis y la hipercoagulabildiad de la sangre y tejidos de animales en los que se incluyen el hombre. Se sabe que la hipercoagulabilidad puede conducir a enfermedades trombo-embólicas . Las condiciones asociadas con la hipercoagulabilidad y las enfermedades trombo-embólicas que pueden ser mencionadas incluyen la resistencia a la proteína C activada, tales como el factor V-mutación (factor V Leiden) y deficiencias hereditarias o adquiridas en la antitrombina III, proteina C, proteina S, co-factor II de heparina. Otras condiciones que se sabe que están asociadas con la hipercoagulabilidad y la enfermedad tromboembólica incluyen los anticuerpos antifosfolipidos circulantes (Lupus anticoagulante) , homocisteinamia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos en fibrinólisis. Así, los compuestos de la invención son indicados en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de estas condiciones.

Los compuestos de la invención son además indicados en el tratamiento de condiciones en donde hay un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulabilidad, por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Los estados de enfermedad particulares los cuales pueden ser mencionados incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis venosa y embolismo pulmonar, trombosis arterial (por ejemplo, el infarto al miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular a base de trombosis y trombosis arterial periférica) y embolismo sistémico usualmente del atrio durante la fibrilación arterial o del ventrículo izquierdo después del infarto al miocardio transmural. Además, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la profilaxis o re-oclusión (esto es trombosis) después de la trombólisis, angioplastia transluminal percutánea (PTA) y operaciones de derivación coronaria; la prevención de retrombosis después de la microcirugía y cirugía vascular en general. Las indicaciones generales incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la coagulación intravascular diseminada provocada por bacterias, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; tratamiento de anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies extrañas en el cuerpo tales como injertos vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y biológicas o cualquier otro dispositivo médico; y tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos al exterior del cuerpo tales como durante la cirugía cardiovascular al usar un corazón-pulmón mecánico o hemodiálisis. Además de sus efectos sobre los procesos de coagulación, se sabe que la trombina activa un gran numero de células (tales como neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo liso) . Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser también útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del síndrome de enfermedad respiratoria adulta e idiopática, fibrosis pulmonar, seguida del tratamiento con radiación o quimioterapia, choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias que incluyen, pero no están limitadas a edema, arteriosclerosis aguda o crónica tales como enfermedad arterial coronaria, enfermedad cerebro arterial, enfermedad arterial periférica, daños de reperfusión y restenosis después de la angioplastia transluminal percutánea (PTA) . Los compuestos de la invención que inhiben la tripsina y/o trombina pueden también ser útiles en el tratamiento de pancreatitis.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención se provee un método de tratamiento de una condición en donde se requiere la inhibición de trombina, el cual método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, a una persona que sufre de, o es susceptible a tal condición. Los compuestos de la invención serán administrados de manera normal, oral, intravenosa, subcutánea, bucal, rectal, dérmica, nasal, traqueal, bronquialmente o mediante otra ruta parenteral o via inhalación, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden compuesto activo ya sea como una base libre o una sal de adición orgánica o inorgánica no tóxica aceptable farmacéuticamente o en forma de dosificación aceptable farmacéuticamente. Dependiendo de la enfermedad y el paciente a ser tratado y de la ruta de administración, las composiciones pueden ser administradas a dosis variables. Los compuestos de la invención también pueden ser combinados y/o co-administrados con cualquier agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, tales como los agentes antiplaquetas ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidogrel, receptor de tromboxano y/o inhibidores de sintetasa, antagonistas del receptor fibrinógeno, miméticos de prostaciclina e inhibidores e fosfodiesterasa y antagonistas del receptor ADP (P2T) . Los compuestos de la invención pueden además ser combinados y/o co-administrados con trombolíticos tales como el activador del plasminógeno del tejido (natural, recombinante o modificado) , estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de plasminógeno-estreptoquinasa anisolatado (APSA) , activadores del plasminógeno de la glándula salival animal y los semejantes, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular, infarto al miocardio. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se provee así una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador aceptable farmacéuticamente. Las dos diarias apropiadas de los compuestos de la invención en tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.001-100 mg/Kg de peso de cuerpo a administración peroral y 0.001-50 mg/Kg de peso de cuerpo en la administración parenteral. Los compuestos de la invención tienen la ventaja de que son más eficaces, menos tóxicos, de acción más larga, tienen un rango de actividad más amplio, son más potentes, producen menos efectos laterales (o secundarios), son más fácilmente absorbidos que, o que puede tener otras propiedades farmacológicas útiles con respecto a los compuestos conocidos en la técnica previa.

Pruebas Biológicas Prueba A Determinación del Tiempo de Coagulación de Trombina (TT) La trombina humana (T 6769, Sigma Chem. Co . ) en solución reguladora del pH, pH 7.4, 100 µl y solución de inhibidor, 100 µl, se incuban durante un minuto. Luego, se agrega plasma humano cifrado normal acumulado, 100 µl, y el tiempo de coagulación se mide en un dispositivo automático (KC 10, Amelung) . El tiempo de coagulación en segundos es graficado contra la concentración del inhibidor y se determina la IC5_ TT mediante interpolación. IC50TT es la concentración del inhibidor en la prueba que replica el tiempo de coagulación de la trombina para el plasma humano.

Prueba B Determinación de la inhibición de la trombina con un análisis cromogénico, robótico La potencia del inhibidor de trombina es medida con un método de sustrato cromogénico en un procesador de microplacas, robótico, Plato 3300 (Rosys AG; CH-8634 Hombrechitok, Suiza) , se usan placas de microtitulación de medio volumen de 96 cavidades (Costar, Cambridge, MA, Estados Unidos de Norteamérica; Cat No. 3690) . Soluciones concentradas de la sustancia de prueba en DMSO (72 µl) , 1 mmol/litro se diluyen en serie 1:3 (24 + 48 µl) con DMSO par a obtener diez concentraciones diferentes, las cuales son analizadas como muestras en el estudio. 2 µl de la muestra de prueba se diluyen con 124 µl de la solución reguladora de pH de análisis, 12 µl de la solución del sustrato cromogénico (S-2366, Chromogenix, Mólndal, Suecia) en solución reguladora del pH del análisis y finalmente 12 µl de solución de a-trombina, (Human a-thrombin, Sigma Chemical Co.) ambos en solución reguladora de pH de análisis, son agregados y las muestras son mezcladas. Las concentraciones finales del análisis fueron: sustancia de prueba 0.00068 - 13.3 µmoles/litro, S-2366 0.30 mmoles/litro, a-trombina 0.020 NIHU/ml. El incremento de absorbancia lineal durante 40 minutos de incubación a 37°C se utiliza para el cálculo del porcentaje de inhibición para las muestras de prueba, tal como se compara con piezas sin inhibidor. El valor IC5_ robótico correspondiente a la concentración del inhibidor que provoca el 50% de inhibición de la actividad de trombina, se calcula a partir de una curva de logaritmo de dosis contra % del inhibición.

Prueba C Determinación de la constante de inhibición Ki para la trombina humana Se hacen determinaciones de Ki al utilizar un método de sustrato cromogénico, llevado a cabo a una temperatura de 37°c en un analizador centrifugo Cobas Bio (Roche, Basel, Suiza) . La actividad de la enzima residual después de la incubación de la a-trombina humana con varias concentraciones del compuesto de prueba se determina a tres diferentes concentraciones del sustrato, y se mide como el cambio en absorbancia óptica a 405 nm. Las soluciones del compuesto de prueba (100 µl; normalmente en solución reguladora de pH o solución salina que contiene BASA 10 g/1) se mezclan con 200 µl, de a-trombina humana (Sigma Chemical Co) en solución reguladora del pH del análisis (0.05 moles/litro de Tris-HCl, pH 7.4, fuerza iónica de 0.15 ajustada con NaCl) que contiene BSA (10 g/litro), y se analizan como muestras en el aparato de Cobas Bio. Una muestra de 60 µl, junto con 20 µl de agua se agrega a 320 µl del sustrato S-2238 (Chromogenix AB, Mólndal, Suecia) , en la solución reguladora de pH de estudio y se monitorea el cambio de absorbancia (?A/minuto) . Las concentraciones finales del S-2238 fueron 16, 24 y 50 µ oles/litro y de trombina 0.125 NIH U/ml.

Se utiliza la velocidad de reacción de estado estable para construir gráficas de Dixon, esto es, diagramas de concentración del inhibidor contra l/(?A(min). Para los inhibidores competitivos reversibles, los puntos de datos para las diferentes concentraciones del sustrato forman comúnmente líneas rectas que se intersectan en x = -Ki.

Prueba D Determinación del Tiempo de Tromboplastina Parcial Activada (APTT) El APTT se determina en plasma citrado humano normal acumulado con el reactivo PTT Automated 5 fabricado por Stago. Los inhibidores se agregan al plasma (10 µl de solución da inhibidor a 90 µl de plasma) seguido por el reactivo y solución de cloruro de calcio y se determina en APTT en la mezcla mediante el uso de analizador de coagulación KC10 (Amelung) de acuerdo con las instrucciones del producto reactivo. El tiempo de coagulación en segundos se gráfica contra la concentración del inhibidor en el plasma y el IC5CAPTT se determina mediante interpolación. El IC50APTT es definido como la concentración del inhibidor en el plasma humano que duplica el tiempo de la Tromboplastina Parcial Activada.

Prueba E Determinación del tiempo de la trombina ex vivo La inhibición de la trombina después de la administración oral o parenteral de los compuestos de la invención se examina en ratas conscientes las cuales, uno o dos dias antes del experimento, fueron equipadas con un catéter para la toma de muestras de sangre de la arteria carótida. En el día experimental, las muestras de sangre se extraen a tiempos fijos después de la administración del compuestos a tubos de plástico que contienen 1 parte de solución de citrato de sodio (0.13 moles por litro) y 9 partes de la sangre. Los tubos son centrifugados para obtener plasma deficiente de plaquetas. El plasma se usa para la determinación del tiempo de trombina como se describe anteriormente. El plasma de rata cifrado, 100 µl, se diluye con una solución salina, 0.9%, 100 µl y la coagulación del plasma es iniciada mediante la adición de trombina humana (T 6769, Sigma Chem Co, Estados Unidos de Norteamérica) en una solución reguladora de pH, pH 7.4, 100 µl . El tiempo de coagulación se mide en un dispositivo automático (KC 10, Amelumg, Alemania) . La invención es ilustrada por medio de los siguientes ejemplos.

Ejemplos Procedimientos Experimentales Generales Los espectros de masa se registran en un espectrómetro de masas cuadropolo triple Finnigan MAT TSW 700 equipado con una interfase de electrorrociado (FAB-MS) y un espectrómetro de masas VG Platform II equipado con una interfase de electrorrociado (LC-MS) , Las mediciones de RMN XH y RMN de 13C se llevan a cabo en espectrómetros de BRUKER ACP 300 y Varían UNITY plus 400, 500 y 600, que operan a frecuencias de *H de 300.13, 399.96, 499.82 y 599.94 MHz respectivamente, y a frecuencias de 13C de 75.46, 100.58, 125.69 y 150.88 MHz, respectivamente. La cromatografía instantánea se lleva a cabo en gel de silice (malla 230-400) . Se lleva a cabo una HPLC preparativa en columnas de fase inversa (250 mm, 20 o 50 mm; 5 a 7 µM fase Chromasil C8) , con velocidades de flujo de 10 a 50 ml/minuto al usar un detector de UV (270 a 280 nm) .

Ejemplo 1 N-{3- [2- (4-^aminoiminometilfenil) etoxi]-fenil }bencensulfo-na ida x HCl (i) t-butiloxicarb onilamino-3-hidroxibenceno El amino-3-hidroxibenceno (5.46 g; 50 mmoles) se disuelve en THF (50 ml) y se agrega dicarbonato de di-t-butilo (12.0 g; 55 mmoles) a temperatura ambiente. La solución es calentada durante 2 horas a una temperatura de 60 °C, el disolvente es evaporado y el residuo es disuelto en EtOAc (150 ml) . La fase de EtOAc es lavada con 2 x 20 ml de KHS04 ÍM, 1 x 20 ml de agua, 1 x 20 ml de salmuera y luego se seca (MgS04) . El disolvente es evaporado para proporcionar 11.74 g de un aceite incoloro el cual es cristalizado de CH2Cl2:MeOH:petróleo ligero para dar 9.1 g (87%) del compuesto del subtítulo como cristales blancos. *H-RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.10-7.15 (sa, 1H) , 7.11 (t, 1H) , 6.72 (dd, ÍH) , 6.53 (dd, ÍH) , 6.50 (sa, ÍH) , 5.57 (sa aparente, ÍH) , 1.52 (s, 9H) 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 156.4, 152.8, 139.4, 129.9, 110.7, 110.2, 105.9, 80.8, 28.3. (ii) t-butiloxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-benceno A una solución de t-butiloxicarbonilamino-3-hidroxibenceno (418.5 mg; 2 mmoles; de la etapa (y) anterior), trifenilfosfina (629.5 mg; 2.4 mmoles) y 2- (4-cianofenil) etanol (353.2 mg; 2.4 mmoles) en THF (50 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se agrega dietilazodicarboxilato (518 mg; 3 mmoles) y la mezcla es agitada durante una semana. Se. agua helada y el THF se separa mediante evaporación. La fase de agua restante se extrae tres veces con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava dos veces con NaOH 0.2 M, una vez con salmuera y luego se seca (Na2S04) . La evaporación seguida por cromatografía instantánea utilizando un gradiente gradual de tolueno: EtOAc (100:0, 90:10, 80:20 y 60:40) proporcionan 300 mg (44%) del compuesto del subtitulo. XH-RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.57 (d, 2H) , 7.37 (d, 2H) , 7.21 (sa, ÍH) , 7.14 (t, ÍH) , 6.76 (dd, 1H) , 6.67 (sa, ÍH, NH) , 6.54 (dd, ÍH) , 4.16 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 1.50 (s, 9H) 13C-RMN (75 MHz; CDC13) : d 159.05, 152.57, 144.17, 139.65, 132.05, 129.74, 129.52, 118.84, 110.82, 110.14, 109.10, 104.52, 80.41, 67.43, 35.65, 28.20. (iii) Amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxijbenceno x HCl El t-butiloxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) eto-xi]benceno (300 mg; 0.89 mmoles; de la etapa (ii) anterior) se disuelve en EtOAc, pre-saturado con HCl(g) a temperatura ambiente y ¥ se agita durante 1 hora. El disolvente y el HCl (g) en exceso se evaporan para dar 231 mg (94%) del compuesto del subtitulo. XH-RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.66 (d, 2H) , 7.50 (d, 2H) , 7.40 (t, ÍH) , 7.01 (da, ÍH) , 6.90 (da, ÍH) , 6.85 (sa, ÍH) , 4.28 (t, 2H) , 3.18 (t, 2H) . (iv) N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxijfenil }-bencensulfonamida A una solución fria (temperatura de hielo: agua) de amino-3- [2-^4-cianofenil) etoxi]benceno x HCl (231 mg; 0.84 mmoles; de la etapa (iii) anterior) en piridina (2 ml) se agrega cloruro de bencensulfonilo (119 µl; 0.93 mmoles) y la mezcla se permite llegue a la temperatura ambiente y se agite durante tres días. La piridina se elimina durante evaporación y el residuo se reparte entre agua y EtOAc. Las fases se separan y la fase de agua se extrae dos veces con EtOAc y la fase orgánica combinada se lava una vez con KHS0 ÍM, salmuera y se seca (Na2S0) . El disolvente se evapora y el residuo és sometido a purificación mediante cromatografía instantánea al usar un gradiente gradual de tolueno: EtOAc (100:0, 90:10, 80:20, 60:40 y 40:60) como eluyente para dar 277 mg (87%) del compuesto del subtitulo. LC-MS 377 (M - 1)" ^-RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.82 (d, 2H) , 7.75 (sa, 1H, NH) , 7.56 (d, 2H) , 7.47-7.53 (m, ÍH) , 7.40 (t, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.07 (t, ÍH) , 6.75 (ta, 1H) , 6.65-6.70 (m, ÍH) , 6.59 (dd, ÍH), 4.10 (t, 2H), 3.07 (t, 2H) (v) N-{3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]fenil}-bencensul-fonamida x HCl Una corriente moderada de HCl(g) se hace pasar a una solución fría (0°C) de N- {3- [2- (4-cianofenil) eto-xi]fenil }bencensulfonamida (257 mg; 0.68 mmoles; de la etapa (iv) anterior) en EtOH absoluto (10 ml) hasta que la temperatura se estabiliza a 0°C. Se permite que la mezcla llegue a la temperatura ambiente y se agita a esta temperatura durante 24 horas. El disolvente se evapora para dar el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. XH-RMN (600 MHz; CD30D) : d 7.96 (d, 2H) , 7.70-7.73 ( , 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.50-7.54 (m, ÍH) , 7.43 (t, 2H) , 7.03 (t, ÍH) , 6.67 (t, ÍH) , 6.56 (dd, 2H) , 4.60 (c, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 1.59 (t, 3H) . (vi) N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}bencensul-fonamida x HCl La N- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]fenil}-bencensulfonamida x HCl (313 mg; 0.68 mmoles; de la etapa (v) anterior) se disuelve en metanol, saturado con gas amoniaco y se agita a temperatura ambiente durante tres días. Un precipitado se forma y después de la adición de 0.5 ml de Et20, la mezcla se coloca en un congelador durante toda la noche. El precipitado se recolecta mediante filtración y la retorta del filtro se lava con MeOH frío (1 ml) y Et20 (3 ml) . Los cristales se secan y se agregan a MeOH (8 ml) para formar una suspensión o pasta aguada. Se agrega MeOH saturado con HCl(g) hasta que la solución se vuelve clara y el volumen se concentra para dar 2-3 ml . La adición de Et20 (20 ml) provoca que se forme un precipitado el cual se filtra y se seca bajo vacío para producir 169 mg (57%) del compuesto del título. FAB-MS 396 (M + 1)+ aH-RMN (400 MHz; CD30D) : d 9.20 (sa, 1 H, NH) , 8.71 (sa, ÍH, NH), 7.72-7.77 ( , 4H) , 7.51-7.57 (m, 3H) , 7.42-7.49 (m, 2H) , 7.05 (t, ÍH), 6.70 (t, ÍH) , 6.56-6.62 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) 13C-RMN (100 MHz; CDC13) : d 160.64, 147.36, 147.02, 141.04, 140.14, 133.89, 131.14, 130.93, 130.01, 128.16, 114.49, 111.83, 108.52, 69.00, 36.38.

Ejemplo 2 Feniléster del ácido {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metil}-bencensulfónico x HCl (i) Feniléster del ácido (3-hidroxi-5-metil) fenilbencensul-fónico Se agrega cloruro de bencensulfonilo (6.36 g, 36 mmoles) a una mezcla bien agitada de 3, 5-dihidroxitolueno x H20 (4.26 g; 30 mmoles), NaHC03 acuoso saturado (70 ml) y Et20 (50 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas. Se agrega Et20 (50 ml) y la capa orgánica se separa, se recolecta y se evapora para dar 7.05 g de polvo. El material crudo se recristaliza de EtOAc: heptano (30 ml: 300 ml) para dar 4.36 g (55%) del compuesto del subtítulo. FAB-MS 265 (M + 1)+ aH-RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.86 (d, 2H) , 7.67 (tt, ÍH) , 7.53 (t, 2H) , 6.54 (sa, ÍH) , 6.38 (sa, ÍH) , 6.31 (t, 1H) , 5.02 (s, ÍH, OH) , 2.21 (s, 3H) . (ii) Feniléster del ácido {3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metil }bencensulfónico Se agrega dietilazodicarboxilato (1.74 g; 10 mmoles) durante 5 minutos, a una solución agitada de trifenilfosfina (2.62 g; 10 mmoles), 2- (4-cianofenil) etanol (1.47 g; 10 mmoles) y feniléster del ácido (3-hidroxi-5-metil) fenil bencensulfónico (2.64 g; 10 mmoles; de la etapa (i) anterior) en THF (25 ml) a temperatura ambiente. La agitación se prosigue por 17 horas adicionales, el THF se evapora y el residuo se disuelve en EtOAc (150 ml) . La fase orgánica se lava con 2 x 25 ml de NaOH 1 M, 1 x 25 ml de KHS04 ÍM, 1 x 10 ml de salmuera y se seca (MgS04) . El disolvente se evapora para dar 9.09 g de un aceite. La purificación mediante cromatografía instantánea al usar un gradiente gradual de tolueno:EtOAc (100:0, 20:1 y 10:1) proporcionan 2.79 g (71%) del compuesto del subtitulo como un polvo blanco. FAB-MS 394 (M + 1)+ 'H-RMN (40 MHz; CDC13) : d 7.85 (dd aparente, 2H) , 7.66 (tt, ÍH) , 7.60 (d aparente, 2H9, 7.50-7.55 (m, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 6.57 (sa, ÍH) , 6.35-6.38 (m, 2H9, 4.07 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.21 (s, 3H) . (iii) Feniléster del ácido { 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) -etoxi} -5-metil }bencensulfónico x HCl El EtOH (25 ml) se enfria a 5°C y una corriente moderada de HCl(g) se burbujea hasta la saturación. Se agrega feniléster de ácido {3- [2- (4-cianofenil) etoxi] -5-metiljbencensulfónico (590 mg; 1.5 mmoles; de la etapa (ii) anterior) a la solución fria en una porción y se permite que la mezcla llegue a la temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. El disolvente y el HCl(g) en exceso se. evaporan para dar el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. XH-RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.99 (d aparente, 2H) , 7.81 (d aparente, 2H9, 7.72 (dt, 1H9, 7.53-7.62 (m, 4H9, 6.63 (sa, ÍH) , 6.34 (sa, ÍH) , 6.30 (t aparente, 1H9, 4.63 (c, 2H9, 4.13 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.61 (t, 3H) . (iv) Feniléster de ácido { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-metil}bencensulfónico x HCl El feniléster de ácido {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metil}bencensulfónico x HCl (1.5 mmoles de la etapa (iii) anterior) se disuelve en MeOH pre-saturado por amoniaco y la reacción es agitada a temperatura ambiente durante 25 horas. El disolvente y amoniaco en exceso se evaporan y el residuo se disuelve en MeOH (5 ml) . Se agregan 6 ml de HCl (g) 1.77 M en MeOH y la solución es concentrada a aproximadamente 3 ml. Se agrega Et20 (60 ml) para precipitar la sal de clorhidrato del compuesto del titulo. El volumen es reducido a 45 ml y la mezcla se coloca en un congelador durante dos días. La recolección* del precipitado mediante filtración seguida por secado bajo vacio proporcionan 575 mg (86%; calculado a partir del nitrilo anterior) del compuesto del título puro, como un polvo blanco. FAB-MS 411 (M + 1)+ XH-RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.79-7.83 (m, 2H) , 7.70-7.77 (m, 3H9, 7.58 (t aparente, 2H9, 7.52 (d, 2H9, 6.63 (sa, ÍH) , 6.34 (sa, 1H9, 6.29 (sa, ÍH) , 4.11 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) .

Ejemplo 3 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-clorobencen-sulfonamida x HOAc (i) Nitro-3- [2- (4-cianofenil) etoxijbenceno Se disuelven trifenilfosfina (11.3 g; 42.1 mmoles) y dietilazodicarboxilato (7.5 g; 43 mmoles) en THF (250 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno a una temperatura de 0°C.

Después de 5 minutos se agregan 3-nitrofenol (5.00 g; 35.9 mmoles) y 2- (4-cianofenil) etanol (6.3 g; 43 mmoles). El baño de enfriamiento se retira y la mezcla se agita durante 2 días a temperatura ambiente. Se prepara un nuevo lote como el anterior y los dos se combinan antes del procedimiento.

Se agrega agua y el THF se evapora. La mezcla se extrae con EtOAc, y la fase orgánica se lava con NaOH 0.2 M acuosa y salmuera, se seca (Na2S04) y el disolvente se separa en vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02; tolueno) y recristalización de CH2Cl2:EtOH proporcionan 3.07 g (32%) del compuesto del subtitulo. XH-RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.82 (dd, ÍH) , 7.61-7.71 (varios picos, 4H) , 7.41 (d, 2H) , 7.19 (dd, ÍH) , 4.27 (t, 2H) , 3.19 (t, 2H) . (ii) Amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxijbenceno Se disuelven nitro-3- [2- (4-cianofenil) -etoxi]benceno (3.0 g; 11.2 mmoles; de la etapa (i) anterior) y NH4C1 (2.9 g; 55 mmoles) en una mezcla de EtOH (40 ml) y H20 (10 ml) y se calienta a reflujo. Se agrega polvo de hierro (3.0 g; 55 mmoles y el calentamiento se prosigue durante 1 hora. La mezcla se filtra, se concentra al vacio y se reparte entre agua y CH2C12. Después de la separación, 1 fase acuosa se extrae con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y el disolvente se evapora. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02: tolueno:EtOAc (9:1)) proporcionan 2.26 g (85%) del compuesto del subtitulo. LC-MS 239 (M + 1)+ XH-RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.59 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 7.05 (t, ÍH), 6. 2 (m, 2H) , 6.24 (t, ÍH) , 4.15 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.0 (s, 2H) . (iii) N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxijfenil}-2-clorobencensul-fonamida Se agrega piridina (0.255 ml, ; 3.15 mmoles) a una solución agitada de amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]benceno (0.15 g; 0.629 mmoles; de la etapa (ii) anterior) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.173 ml; 0.818 mmoles en CH2C12 (4 ml) . Después de 45 minutos a temperatura ambiente el disolvente se separa al vacio. Para separar las trazas de piridina, se agrega EtOH y se evapora. El residuo se reparte entre agua y EtOAc. La capa orgánica se lava con HCl 0.1 M acuosa y salmuera, se seca (Na2S04) y el disolvente se separa al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02: tolueno : EtOAc (1:0 a 9:1) proporcionan 0.095 g (35%) del compuesto del subtítulo. H RMN (400 MHz; CD3OD) : d 8.02 (dd, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.45-7.52 (varios picos, 2H9, 7.32-7.40 (varios picos, 3H) , 7.09 (m, 2H) , 6.75 (t, ÍH) , 6.65 (dd, 1H) , 6.59 (dd, ÍH) , 4.13 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) . (iv) N- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-cloro-bencensulfonamida x HCl La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenil}-2-cloroben-censulfona ida (0.070 g; 0.163 mmoles; de la etapa (iii) anterior) se agrega a una solución saturada de HCl(g) en EtOH (100 ml) y la solución se agita durante 24 horas. La evaporación* del disolvente proporciona el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. LC-MS 459 (M + 1)+ (v) N- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil }-2-cloroben-censulfonamida x HOAc La N-{3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-clorobencensulfonamida x HCl (0.080 g, 0.16 mmoles; de la etapa (iv) anterior) se disuelve en MeOH (pre-saturada con NH3(g)) y se agita a temperatura ambiente durante 1 día. El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (CH3CN al 40%:NH4OA= 0.1 M) para proporcionan 0.020 g (25%) del compuesto del título. LC-MS 430 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 8.02 (dd, ÍH) , 7.73 (d, 2H) , 7.50-7.55 (varios picos, 4H) , 7.38 (m, 1H) , 7.04 (t, ÍH) , 6.70 (t, 1H) , 6.65 (m, ÍH) , 6.59 (m, 1H) , 4.14 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 1.90 (s, 3H) .

Ejemplo 4 N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxilfenil}-2-cianobencen-sulfonamida x HCl (i) 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]nitrobenceno x HCl Una corriente moderada de HCl(g) se hace pasar a una suspensión fria (NaCl:hielo) de nitro-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]benceno (2.80 g; 10.4 mmoles; del ejemplo 3 (i) anterior) en EtOH (200 ml) hasta la temperatura se estabiliza a 0°C. Después de 3.5 horas de agitación se permite que la temperatura se eleve a la temperatura ambiente, y la agitación se prosigue durante 24 horas. La evaporación del disolvente en vacio proporciona el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. H RMN (400 MHz; CD3OD) : d 8.00 (d, 2H) , 7.80 (ddd, 1H) , 7.70 (t, ÍH) , 7.63 (d, 2H) , 7.48 (t, ÍH) , 7.30 (ddd, ÍH) , 4.62 (c, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.28 (t, 2H) , 1.60 (t, 3H) . (ii) 3- [2- (4-aminoimiometilfenil) etoxi]nitrobenceno x HCl El 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]nitrobenceno x HCl (3.6 g; 10.4 mmoles; de la etapa (i) anterior) se disuelve en MeOH, pre-saturado con NH3(g) y se agita a temperatura ambiente durante 3 dias. La adición de Et20 (150 ml) fracasa en proporcionar algún precipitado. La evaporación del disolvente en vacío proporciona el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. LC-MS 286 (M + 1)+ (iii) 3- [2- (4-amino- {t-butoxicarbonilimino}metilfenil) -etoxi]nitrobenceno El 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]nitrobenceno x HCl (3.49 g; 10.8 mmoles; de la etapa (ii) anterior) se disuelve en THF (20 ml) y agua (10 ml) . Se agregan NaOH acuoso (10 ml; 1M; 10 mmoles) y di-t-butilcarbonato (2.24 g; 10.3 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. El THF se separa en vacio y el residuo acuoso se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas cpmbinadas se filtran y el disolvente se evapora. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02; CH2C12) da como resultado la descomposición parcial del producto. La mayoria de las fracciones puras se combinan y se recristalizan de CH2Cl2:Et20 para 2.02 g (51%) del compuesto del subtítulo. LC-MS 386 (M + 1)+ (iv) Amino-3- [2- (4-amino-{ t-butoxicarbonilimino}metilfenil) -etoxi]bencepo Una suspensión de 3-{2- (4-amino-{ t-buto-xicarbonilmino}metilfenil) etoxi]nitrobenceno (1.47 g; 3.81 mmoles; de la etapa (iii) anterior) y Pd (0.236 g; 5% sobre carbón) en EtOH (75 ml) se agita bajo H2(g) (1 atmósfera) durante 25 minutos. Después de filtración a través de Celite el disolvente se evapora. El residuo se purifica mediante HPLC preparativa (CH3CN al 60%/acuoso :NH4OAc =.1 M) para proporcionar el compuesto del subtitulo. Rendimiento 1.02 g (75%) . FAB-MS 356 (M + 1)+ XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.80 (d, 2H) , 7.35 (d, 2H) , 7.05 (t, ÍH) , 6.25-6.35 ( , 2H) , 6.20 (t, ÍH) , 4.15 (t, 2H) , 3.65 (sa, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 1.55 (s, 9H) . (v) N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-cianoben-censulfonamida x HCl Sé prepara al utilizar un Vac-Master de acuerdo con el siguiente procedimiento: Dos soluciones, una de amino-3- [2- (4-amino- { t-butoxicarbonilimino]-metilfenil) eto-xi]benceno (0.0804 M; de la etapa (iv) anterior) y 4-dimetilaminopiridina (0.1046 M) en CH3CN, y una de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo (0.124 M) en CH3CN se preparan. Las soluciones (0.700 ml de la primera y 0.540 ml de la segunda) se mezclan y se dejan reposar durante 6 horas sin agitación. Luego, la mezcla se filtra a través de un tapón corto de gel de sílice 80.50 g) , que fue lavado con CH3CN (2 x 1 ml) . El disolvente * se elimina mediante una corriente de gas nitrógeno. El residuo se trata con EtOAc, pre-saturado con HCl(g) (3 ml) , durante toda la noche y el disolvente se separa mediante una corriente de gas nitrógeno para proporcionar el compuesto del titulo. Para estimar el rendimiento, la pureza se determina mediante LC de fase inversa (Chromasil C8, CH3CN al 0-100%/acuoso :NH4OAc 0.1 M) con detección de UV (254 nm) . Rendimiento: 48% (LC) . LC-MS 421 (M + 1)+ , 419 (M- 1)+.

Ejemplo 5 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-fluorobensul-fonamida x HCl Se prepara de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (v) anterior, se usa cloruro de 2-fluorobencensulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 80% (LC) . LC-MS 414 (M + 1)\ 412 (M - 1)".

Ejemplo 6 N-(3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2- (trifluorometoxi) -bencensulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (v) anterior, usando cloruro de 2- (trifluorometoxi) bencensulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo . Rendimiento: 80% (LC) . LC-MS 480 (M + 1)\ 478 (M - 1)~ Ejemplo 7 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil } -4-fluoroben-sulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 (v) anterior, se utiliza cloruro de 4-fluorobencensulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 83% (LC) . LC-MS 414 (M + 1)+, 412 (M - 1)~ Ejemplo 8 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2, 5-dimetilben-censulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (v) anterior, se utiliza cloruro de 2, 5-dimetilbencensulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 88% (LC) .

LC-MS 424 (M + 1)+, 422 (M - 1)~ Ejemplo 9 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-5-clorotiofen-2-sulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (v) anterior, usando cloruro de 5-clorotiofen-2-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 67% (LC) . LC-MS 436 (M + 1)\ 434 (M - 1)".

Ejemplo 10 N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-l-metilimida-zol-3-sulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (a) anterior, se utiliza cloruro de l-metilimidazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 44% (LC) . LC-MS 400 (M + 1)+ Ejemplo 11 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil } -3, 5-dimetiliso-xazol-4-sulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo al procedimiento descrito en el ejemplo 4 (v) anterior, usando cloruro de 3,5-dimetilisoxazol-4-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 69% (LC) . LC-MS 415 (M+l)+, 413 (M - 1)_.

Ejemplo 12 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil }bencilsulfonamida x HCl Se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 4 (v) anterior, se utiliza cloruro de bencilsulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 71% (LC) . LC-MS 410 (M + 1)+, 408 (M - 1)~ Ejemplo 13 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil) -2, 5-dicloro-tiofen-3-slfonamida x HCl Se prepara de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 4 (v) anterior, se usa cloruro de 2, 5-clorotiofen- 3-sulfonilo en lugar de cloruro de 2-cianofenilsulfonilo. Rendimiento: 56% (LC) . LC-MS 471 (M + 1)+ Ejemplo 14 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenil) -2-clorobencensulfonamida x HOAc El compuesto del título se obtiene como un producto secundario del ejemplo 22 (iv) a continuación. Rendimiento: 0.04 g (13%). LC-MS 444 (M + 1)+ ^-RMN (500 MHz; CD3OD) : d 8.03 (dd, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.50- 7.55 (varios picos, 4H) , 7.39 (m, ÍH) , 6.52 (t, ÍH) , 6.49 (t, ÍH) , 6.38 (t, ÍH) , 4.13 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.55 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) .

Ejemplo 15 N- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-2-metilfenil}-bencen-sulfonamida x CF3COOH (i) 3-t-butoxicarbonilamino-2-metilfenol Se disuelven 3-amino-2-metilfenol (2.0 g; 16 mmoles) y di-t-butilcarbonato en THF (20 ml) y se lleva a reflujo durante la noche. La evaporación del solvente seguida por cromatografía instantánea (Si02; EtOAc 5-30% en isohexano produjo 2.48 g (69%) del compuesto del subtitulo.

XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.35 (d, ÍH) , 7.02 (t, ÍH) , 6.52 (d, ÍH) , 6.25 (s, ÍH) , 4.86 (s, 2H) , 2.13 (s, 3H) 1.52 (s, 9H) . (ii) t-butiloxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilbenceno Se disuelven trifenilfosfina (1.31 g, 13.5 mmoles) y dietilazodicarboxilato (1.7 ml) en THF (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 15 minutos, el 3-t-butiloxicarbonilamino-2-metilfenol (2.48 g; 11.1 mmoles; de la etapa (y) anterior) disuelto en THF (20 ml) y 2- (4-cianofenil) etano (1.9 g, 13 mmoles) son agregados. Después de 5 días a temperatura ambiente se agrega agua y se prosigue la agitación durante 30 minutos. La mezcla es extraída con EtOAc. La fase orgánica con agua y salmuera, se seca (MgS04) y el disolvente se separa en vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea proporciona 2.98 g (77% del compuesto del titulo. *H RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.4-7.8 (m, 5H) , 7.10 (m, ÍH) , 6.63 (dd, ÍH) , 6.24 (s, ÍH) , 4.18 (t, 2H) , 3.16 (t, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) . (iii) Amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilbenceno El t-butoxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) eto-xi]-2-metilbenceno (2.69 g, 7.64 mmoles; de la tapa (ii) anterior) se disuelven en EtOAc, pre-saturado con HCl(g), (150 ml) bajo hidrógeno y se agita a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del disolvente, el residuo 'se reparte entre HCl acuoso al 10% y EtOAc. La fase acuosa se lava con EtOAc, se alcaliniza con NaOH (2M, acuoso) y se extrae con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y el disolvente se evapora para proporcionar 0.42 g (19%) del compuesto del título. tK RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.59 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 6.94 (t, ÍH) , 6.31 (dd, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 1.96 (s, 3H) (iv) N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilfenil}bencensulfo-namida Se agrega cloruro de bencensulfonilo (0.24 ml, 1.9 mmoles) a una solución agitada de amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilbenceno (0.42 g; 1.7 mmoles; de la etapa (iii) anterior) en piridina anhidra (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se deja reposar durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de la evaporación del disolvente, el residuo HCl acuoso al 10% y EtOAc. La .capa orgánica se lava con salmuera, se seca (MgS04) y el disolvente se separa en vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea proporciona 0.47 g (72%) del compuesto del título. XH RMN (300 MHz; DMSO-d6) : d 7.4-7.8 (m, 10H) , 7.00 (t, ÍH) , 6.80 (d, 1H9, 6.50 (d, ÍH) , 4.16 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 1.72 (s, 3H) (v) N-{3- [2- (2-aminoiminometilfenil) etoxi]-2-metil-fenil}-bencensulfonamida x CF3COOH La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilfenil}-ben-censulfonamida (0.47 g; 1.2 mmoles; de la etapa (iv) anterior) se agrega a una solución saturada de HCl (g) en EtOH (150 ml) y la solución se agita durante 2 dias. El disolvente se separa mediante evaporación rotativa y el residuo se trata EtOH, pre-saturado con NH3(g), durante 3 dias. Después de la separación del disolvente, el producto crudo se purifica mediante HPLC preparativa (5-95% de MeOH:0.1%) ácido trifluoroacético). La recristalización de isopropanol proporciona 0.056 g (9%) del compuesto del título . LC-MS 410 (M + 1)+ *H RMN (300 MHz; DMSO-d6) : d 9.55 (sa, 1H) , 9.25 (sa, 2H) , 9.0 (sa, 2H9, 7.75 (d, 2H) , 7.50-7.70 (varios picos, 7H) , 6.99 (t, ÍH), 6.80 (dd, ÍH) , 6.45 (dd, ÍH) , 4.09 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 1.82 (s, 3H) .Análisis calculado para C24H24F3N305S: C, 55.06%; H, 4.62%; N, 8.03%; S, 6.12. Se encontró: C, 54.83; H, 4.64%; N, 7.97%, S, 6.12% Ejemplo 16 N-{5- (2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-2-metilfenil}ben-censulfonamida x HCl (i) [2- (4-cianofenil) etoxi]-4-metil-3-nitrobenceno Se disuelven 4-metil-3-nitrofenol (0.765 g; 5.0 mmoles), 2- (4-cianofenil) etanol (0.735 g; 5.0 mmoles) y dietilazodicarboxilato (0.87 g; 5.0 mmoles) se disuelve en THF (20 ml) . Se agregan trifenilfosfina (1.31 g; 5.0 inmoles), disuelta en THF (5 ml) , y la solución se agita durante toda la noche. La evaporación en vacío y la adición de dietiléter proporciona un sólido amarillo que se recristaliza de agua: acetona (9:1), para proporcionar el compuesto del subtitulo como cristales amarillentos. Rendimiento: 1.04 g (74%). *H RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.63 (d, 2H) , 7.50 (d, 1H9, 7.42 (d, 2H) , 7.23 (d, 1H), 7.04 (dd, ÍH) , 4.14 (t, 2H) , 3.09 (t, 2H) , 2.53 (s, 3H) (ii) Amino-5- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilbenceno Se agrega borohidruro de sodio (0.127 g; 3.35 mmoles) en porciones a una suspensión fría (temperatura de hielo: agua) de [2- (4-cianofenil) etoxi]-4-metil-3-nitroben-ceno (0.19 g; 0.67 mmoles; de la etapa (y) anterior) y sulfato de cobre acuoso (1.34 ml; 1M; 1.34 mmoles) en EtOH (5 ml) durante cinco minutos. Se permite que la temperatura se eleva a la temperatura ambiente y la agitación se prosigue durante 30 minutos. La adición de EtOAc (50 ml) y filtración a través de Celite proporcionan una solución clara que se lava con agua, se seca (K3C03) y se concentra al vacío. La cromatografía instantánea (Si02: tolueno: EtOAc (10:1)) proporciona 0.044 g (26%) del compuesto del subtitulo como un sólido blanco. XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.61 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 6.25-6.30 ( , 2H9, 4.16 (t, 2H) , 3.60 (sa, 2H9, 3.13 (t, 2H) , 2.12 (s, 3H) (iii) N- {5- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilfenil}bencensul-fonamida Se agrega cloruro de bencensulfonilo (22 ?=l; 0.17 mmoles) a una solución fria (temperatura de hielo: agua) de amino-5- [2- (4-cianofenil) etoxi]-2-metilbenceno (0.041 g; 0.16 mmoles; de la etapa (ii) anterior) en piridina (4 ml) .

El recipiente de reacción se deja reposar durante toda la noche en un refrigerador. Se agrega NaHC03/acuoso (saturado) y la solución se extrae dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, HCl/acuoso (2M) y agua. El secado (MgS04) y la evaporación del disolvente en vacio proporcionan 0.062 g (100%) del compuesto del subtitulo.

XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.78 (d, 2H) , 7.66 (d, 2H9, 7.59 (t, ÍH) , 7.43-7.50 (m, 4H9, 7.02 (d, ÍH) , 6.99 (d, ÍH) , 6.65 (dd, 1H) , 6.51 (sa, 1H) , 4.18 (t, 2H) , 3.17 (t, 2H) , 1.91 (s, 3H) (iv) N- {5- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-2-metilfenil}-bencensulfonamida x HCl A una solución saturada enfriada (temperatura de hielo: agua) de HCl(g) en EtOH (5 ml) se agrega N-{5-[2-(4-cianofenil) etoxi]-2-metilfenil }bencensulfonamida (0.062 g; 0.16 mmoles; de la etapa (iii) anterior). Después de 30 minutos se permite que la temperatura se eleve a temperatura ambiente y la agitación se prosigue durante 20 horas. La evaporación del disolvente proporciona el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. Para eliminar o separar las trazas de HCl, se agrega EtOH y se evapora. LC-MS 439 (M + 1)+ (v) N-{5- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi] -2-metilfenil}ben-censulfonamida x HCl La N- { 5- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-2-metilfenil} -bencensulfonamida x HCl (0.076 g; 0.16 mmoles; de la etapa (iv) anterior) se disuelve en MeOH, pre-saturado con NH3(g) y se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de la evaporación del disolvente en vacío, el residuo se vuelve a disolver en EtOH y el disolvente se evapora para separar el HCl(g). La titulación del residuo con cloruro de metileno proporcionan 0.045 g (62%) del compuesto del título. LC-MS 410 (M + 1)+ 2H RMN (400 MHz; CD3OD) : 5 7.75 (d, 2H) 7.65 (d, 2H) , 7.50-7.60 (m, 3H) , 7.45 (t, 2H) , 6.95 (d, 1H) , 6.60-6.70 (m, 2H) , 4.09 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H9, 1.85 (s, 3H) Ejemplo 17 N- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenil }bencen-sulfonamida x HCl (y) t-butiloxicarbonilamino—3-hidroxi-5-metilbenceno El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo l(i) anterior a partir de amino-3r-hidroxi-5-metilbenceno (8.0 g; 65 mmoles).

Rendimiento: 13.2 g (91%) . XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 6.83 (sa, ÍH) , 6.62 (s, ÍH) , 6.54 (sa, ÍH) , 6.39 (sa, 1H) , 6.37 (s, ÍH) , 2.22 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . (ii) t-butiloxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en Ejemplo 1 (ii) anterior a partir de t-butiloxicarbonilamino-3-hidroxi-5-metilbenceno (5.9 g; 26.4 mmoles; de la etapa (i) anterior. Rendimiento: 6.21 g (67%) . XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.58 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 6.93 (t, ÍH), 6.63 (t, ÍH), 6.44 (sa, 1H) , 6.37 (t, ÍH) , 4.16 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 2.25 (s, 3H) , 1.50 (s, 9H) . 13C RMN (100 MHz; CDC13) : d 159.2, 152.6, 144.3, 140.0, 139.4, 132.2, 129.8, 119.0, 11.8, 110.4, 110.3, 101.9, 80.5, 67.6, 35.9, 28.4, 21.6 (iii) Amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno El t-butiloxicarbonilamino-3- [2- (4-cianofenil) -etoxi]-5-metilbenceno (1.55 g; 4.4 mmoles; de la etapa (ii) anterior) se agita en una mezcla de ácido trifluoroacético (10 ml) y cloruro de metileno (10 ml) durante 3 horas. El disolvente se separa en vacio. El residuo se disuelve en EtOAc (50 ml) , se lava con Na2C03/acuoso (saturado) y agua, se seca (Na2C03) y el disolvente se separa para proporcionar un aceite amarillo, el cual cristaliza en el reposo. Rendimiento: 1.19 g (100%). 2H RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.60 (d, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 6.10-6.15 (m, 2H9, 6.03 (t, 1H) , 4.14 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) (iv) N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenil}bencensul-fonamida A una solución fria (temperatura de hielo: agua) de amino- [3-2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno (0.13 g; 0.50 mmoles; de la etapa (iii) anterior) en piridina (5 ml) se agrega cloruro de bencensulfonilo (71 µl; 0.55 mmoles). Después de una agitación de 2 horas, se agrega NaHC03/acuoso (saturado) y la solución se extra con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secan (MgS04) y el disolvente se separa en vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02: EtOAc : eptano (1:1)) para dar 0.19 g (97%) del compuesto del subtitulo. XH RMN (500 MHz; CDCl3) : d 7.82 (d, 2H) , 7.62 (d, 2H) , 7.58 (t, ÍH) , 7.47 (t, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 6.88 (sa, ÍH) , 6.56 (t, ÍH) , 6.40-6.45 (m, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.22 (s, 3H) . (v) N-{3- [2- (4-etoxiiminome'tilfenil) etoxi]-5-metilfenil }-bencensulfonamida x HCl La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenil} -bencensulfonamida (0.19 g; 0.50 mmoles; de la etapa (iv) anterior) se agrega a una solución saturada fria (temperatura de hielo:agua) de HCl(g) en EtOH (5 ml) . Después de 30 minutos, se permite que la temperatura se eleve a la temperatura ambiente y la agitación se prosigue durante 24 horas. La evaporación del disolvente proporciona el compuesto del subtitulo en un rendimiento cuantitativo. lE RMN (500 MHz; CDC13) : d 12.3 (sa, 1H) , 11.7 (sa, ÍH) , 8.27 (d, 2H) , 8.02 (sa, ÍH) , 7.90 (d, 2H) , 7.35-7.50 (varios picos, 5H) , 6.63 (t, ÍH) , 6.57 (t, ÍH) , 6.41 (t, ÍH) , 4.95 (c, 2H) , 4.08 (t, 2H), 3.12 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.62 (t, 3H) (vi) N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenil}-bencensulfonamida x HCl La N-{3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metil-fenil} -bencensulfonamida x HCl (0.22 g; 0.50 mmoles; de la etapa (v) anterior) se disuelve en MeOH, saturado con NH3(g) y se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente en vacio, el residuo se vuelve a disolvente en MeOH (5 ml) y la solución se acidifica a pH 1 con EtOH, saturado con HCl(g). El disolvente se evapora y el residuo se disuelve en MeOH (5 ml) . Después de la adición de Et20 anhidro, cristales blancos precipitan, los cuales se filtran para proporcionar 0.145 g (65%) del compuesto del título. LC-MS 410 (M + 1)+ *H RMN (500 MHz; CD3OD) : d 9.25 (sa, 2H) , 8.75 (sa, 2H, 7.77-7.82 (m, 4H9, 7.55-7.61 (m, 3H) , 7.48-7.53 (m, 2H9, 6.57 (t, ÍH) , 6.45-6.50 (m, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) Ejemplo 18 N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}bencensulfo-namida x HCl (i) etiléster del ácido 2- (4-cianofenil) 5-toluensulfónico El 2- (4-cianofenil) etanol (1.46 g; 9.9 mmoles) y cloruro de 4-toluensulfonilo (1.9 g; 10 mmoles) se agitan en piridina (20 ml) a 5°C durante 3 horas. El procedimiento se lleva a cabo al separar el disolvente, la adición de HCl acuoso 2M y extracción con EtOAc. La fase orgánica se lava con ácido cítrico acuoso, luego se hace pasar a través de un tapón corto de gel de silice con Et20. La separación del disolvente en vacío proporciona un aceite incoloro, que contiene aproximadamente 30% de 2- (4-cianofenil) etanol sin reaccionar de acuerdo a la RMN XH. El aceite se somete adicionalmente a las condiciones de reacción anteriores durante 2 horas. El procedimiento como el anterior proporciona 2.0 g (66%) del compuesto del subtitulo como un sólido amarillo. 2H RMN (300 MHz; CDCl3) : d 7.65 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 7.16 (d, 2H) , 7.10 (d, 2H) , 4.24 (t, 2H) , 3.07 (t, 2H) , 2.45 (s, 3H) (ii) Amino-3- [2- (4-cianofenil) etiltio]benceno El 3-aminotiofenol (0.87 g; 7.0 mmoles), etiléster del ácido 2- (4-cianofenil) 4-toluensulfónico (2.0 g; 6.6 mmoles; de la etapa (i) anterior) y K2C03(1 g) se agitan en una mezcla de EtOH (10 ml) y CH2C12 durante 4 horas. La adición de éter, lavado con salmuera y NaOH acuoso 2M, secado (MgS0) , evaporación del disolvente y cromatografía instantánea (Si02; Et20:hexano (1:1)) proporcionan 0.82 g (49%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.60 (d, 2H) , 7.30 (d, 2H) , 7.08 (t, ÍH) , 6.75 (dd, ÍH) , 6.71 (t, ÍH) , 6.53 (dd, ÍH) , 3.7 (sa, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.96 (t, 2H) (iii) N- { 3- [2- (4-cianofenil) etiltio]fenil }-bencensulfonamida Se agrega cloruro de bencensulfonilo (0.62 g; 3.5 mmoles) a una solución fría (temperatura de hielo: agua) de amino-3- [2- (4-cianofenil) etiltio]benceno (0.80 g; 3.15 mmoles), de la etapa (ii) anterior) en una mezcla de piridina (1 ml) y CH2C12 (20 ml) durante 10 minutos. Después de agitación de 3 horas, se agrega HCl acuoso 2 M y la solución se extrae con CH2C12. La capa orgánica se seca (MgS04) y el disolvente se separa en vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02:Et20: Hexano (1:1)) para dar 1.02 g (82%) del compuesto del subtitulo.

LC-MS 395 (M + 1)+, 393 (M - H)~ aH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.80 (d, 2H) , 7.60 (d, 2H) , 7.4- 7.6 (m, 3H) , 7.30 (s, 1H) , 7.0-7.2 (m, 3H) , 6.80 ( , 2H) , 3.11 (t, 2H), 2.93 (t, 2H) (iv) N- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil }bencen-sulfonamida x HCl Se agrega trimetilaluminio (2.5 ml; 2M en tolueno; 5.0 mmoles) a una suspensión saturada fría (temperatura de hielo: agua) de NH4C1 (0.29 g; 5.4 mmoles) en tolueno. Después de 30 minutos de agitación, la N-{3-[2-(4-cianofenil) etiltiofenil }bencensulfonamida (1.0 g; 2.6 mmoles; de la etapa (iii) anterior), disuelta en tolueno, se agrega y la mezcla se somete a reflujo durante 12 horas. La mezcla de reacción se vierte en gel de silice (10 g) y CHC13 (30 ml) . Los sólidos se separan mediante filtración y se lavan con metanol. Las fases líquidas combinadas se concentran al vacio para dar un residuo sólido. El material se purifica dos veces mediante HPLC preparativa (MeOH:NH4OAc (O.lM acuoso)) para obtener el acetato, que se disuelve en MeOH, pre-saturado con HCl (g) , tres veces y se evapora para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco. Rendimiento: 0.63 g (54%). P.F. 84-7°C LC-MS 412 (M + 1)+ XH RMN (300 MHz; DMSO-d6) : d 10.45 (sa, ÍH) , 9.33 (sa, 2H) , 9.10 (sa, 2H) , 7.75 (m, 4H) , 7.0-7.6 (m, 9H) , 3.17 (t, 2H) , 2.90 (t, 2K) Ejemplo 19 Etiléster de ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético x HOAc (i) etiléster del ácido 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético Se agrega bromoacetato de etilo (134 µl, 1.2 mmoles) a una suspensión de amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno (0.252 g; 1.000 mmoles; del Ejemplo 17 (iii) anterior) y K2C03 (0.165 g; 1.2 mmoles) en DMF (10 ml) , y la mezcla se agita durante 20 horas. El disolvente se separa en vacío y el residuo se divide entre agua y Et20. Después de la separación, la fase acuosa se extrae una vez con Et20. Las fases de éter combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan (MgS04) y el disolvente se separa en vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02: EtOAc:heptano (3:7)) para dar 0.30 g (89%) del compuesto del subtitulo, un aceite incoloro que cristaliza en el reposo.

XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.60 (d, 2H) , 7.40 (d, 2H) , 6.15 (t, 1H) , 6.08 (t, ÍH), 5.97 (t, ÍH) , 4.25 (c, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 3.95 (s, 2H), 3.14 (t, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.30 (t, 3H) (ii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético Se agrega cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.225 g; 1.06 mmoles) a una solución fría (temperatura de hielo ¡agua) de etiléster del ácido 3- [2- (4-ciano-fenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético (0.30 g; 0.888 mmoles; de la etapa (i) anterior) en piridina (10 ml) . Después de 2 horas de agitación se permite que la temperatura se eleve a la temperatura ambiente. Después de 4 horas a esta temperatura, se agrega más cloruro de 2-cloro-bencensulfonilo (0.056 g; 0.26 inmoles) y la mezcla se deja reposar durante toda la noche. Luego, la mezcla se vierte en NaHC03 saturado acuoso y se extrae dos veces con Et20. Las fases de éter combinadas se lavan con HCl/acuoso (2M) , H20 y salmuera, se secan (MgS04) y el disolvente se separa en vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02 :EtOAc: heptano (1:3)) para dar 0.28 g (62%) del compuesto del subtitulo. tE RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.90 (dd, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.53 (dd, ÍH), 7.45 (m, 1H) , 7.39 (dd, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 6.73 (t, 1H9, 6.62 (t, ÍH) , 6.58 (t, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 4.19 (c, 2H) , 4.08 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.27 (t, 3H) (iii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) -etoxi]-5-metilfenilaminoacético, x HCl El etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético, (0.27 g; 0.53 mmoles; de la etapa (ii) anterior, se agrega a una solución saturada de HCl (g) en EtOH (100 ml) y la solución se agita durante 20 horas. La evaporación del disolvente proporciona el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo . LC-MS 559 (M + 1)+ (iv) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético, x HOAc El etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3-[2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético x HCl (0.32g; 0.53 mmoles; de la etapa (iii) anterior) se disuelve en MeOH (pre-saturado con NH3(g)), y se agita a temperatura ambiente durante 2 dias. Después de la evaporación del disolvente en vacio, el residuo se vuelve a disolver en EtOH y la solución se acidifica a pH 1 con EtOH (saturado con HCl (g) ) . El disolvente se evapora y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (30-60% de CH3CN:NH4OAc 0.1 M) para proporcionar 0.038 g (12% del compuesto del título. LC-MS 530 (M + 1)+ *H RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.83 (dd, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.50-7.63 (varios picos, 4H) , 7.36 (m, ÍH) , 6.71 (t, ÍH) , 6.60 (m, 2H), 4.62 (s, 2H) , 4.17 (c, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) Ejemplo 20 N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-metilfenilaminoacetamida x HOAc E.J. compuesto del titulo se obtiene como un producto secundario en el ejemplo 19 anterior. Rendimiento: 0.036 g (12%) . LC-MS 501 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.83 (dd, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.50- 7.63 (varios picos, 4H) , 7.34 (m, ÍH) , 6.72 (t, 1H) , 6.60 (m, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 4.15 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.16 (s, 3H), 1.90 (s, 3H) Ejemplo 21 Acido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometil-fenil) etoxi]-5-metilenilaminoacético x HOAc El etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético x HOAc (0.03 g; 0.050 mmoles; del Ejemplo 19 anterior) se agita en una mezcla de THF (3 ml) y LiOH/acuoso (3 ml) durante 4 horas. El THF se separa en vacio y la suspensión resultante se acidifica a pH 3 mediante la adición de HCl/acuoso (2M) . Se agrega CH3CN para disolver la fase sólida. La purificación mediante HPLC preparativa (CH3CN al 30%:NH4OAc 0.1 M) produce 0.011 g (46%) del compuesto del titulo. LC-MS 502 (M + 1)+, 500 (M - 1)~ XH RMN (500 MHz; CD30D) : d 7.86 (dd, ÍH) , 7.75 (d, 2H) , 7.58 (d, ÍH), 7.52 (m, 3H) , 7.34 (dt, ÍH) , 6.78 (t, ÍH) , 6.58 (t, 1H), 6.53 (t, ÍH), 4.40 (s, 2H) , 4.18 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.12 (s, 3H) , 1.98 (s, 3H) Ejemplo 22 Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanoico, x HOAc (i) etiléster del ácido 2-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanóico El amino 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno (0.252 g; 1.00 mmoles; del ejemplo 17 (iii) anterior), acrilato de etilo (130 µl; 1.2 mmoles) y ácido acético (9 µl; 0.15 mmoles) se someten a reflujo conjuntamente durante 8 horas. Después de la evaporación en vacío, el aceite negro resultante se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02; EtOAc:heptano (3:7)) para dar 0.102 g (29%) del compuesto del subtitulo. XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.62 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 6.13 (t, ÍH) 6.10 (t, 1H) , 5.99 (t, ÍH) , 4.15-4.20 (varios picos, 4H9, 3.43 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.61 (t, 2H) , 2.23 (s, 3H) , 1.30 (t, 3HÍ (ii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanóico El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo - 19 (ii) anterior a partir del etiléster del ácido 2-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]- 5-metilfenilamino}propanóico (0.100 g; 0.28 mmoles; de la etapa (i) anterior) para proporcionar 0.120 g (81%) de un aceite amarillento. XH RMN (50 MHz; CDC13) : d 7.85 (dd, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.40-7.55 (varios picos, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 6.67-6.70 (m, 3H9, 4.07-4.15 (varios picos, 6H) , 3.10 (t, 2H) , 2.58 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.22 (t, 3H) (iii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanoico x HCl El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el métpdo descrito en el Ejemplo 19 (iii) - anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanóico (0.12 g; 0.22 mmoles; de la etapa (ii) anterior) para proporcionar 0.13 g (100%) como un aceite. LC-MS 572 (M + 1)+ (iv) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-metilfenilamino }propanóico x HOAc El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iv) anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanóico, x HCl (0.13 g; 0.22 mmoles; de la etapa (iii) anterior). Rendimiento: 0.009 g (7%). LC-MS 543 (M + 1)+ XH RMN (40 MHz; CD3OD) : d 7.70-7.80 (varios picos, 3H) , 7.50- 7.62 (varios picos, 4H) , 7.35 (m, ÍH) , 6.62 (t, 1H) , 6.55- 6.60 (m, 2H) , 4.10-4.17 (varios picos, 4H) , 4.03 (c, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.50 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.19 (t, 3H) Ejemplo- 23 N- (2-clorofenil) sulfonil-2-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-metilfenilamino }propanamida x HOAc El compuesto del titulo se obtiene como un producto secundario en el Ejemplo 22 anterior. Rendimiento: 0.0065 g (5%) . LC-MS 514 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.70-7.80 (varios picos, 3H) , 7.50-7.65 (varios picos 4H) , 7.35 (m, ÍH) , 6.62 (t, ÍH) , 6.59 (t, 1H) , 6.55 (t, ÍH) , 4.10-4.17 (varios picos, 4H) , 3.13 (t, 2H) , 2.45 (t, 2H) , 2.2 (sa, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.92 (s, 3H) Ejemplo 24 Acido N- (2-plorofenil) sulfonil-2-{3- [2- (4-aminoiminometil-fenil) etoxi]-5-metilfenilamino }propanóico x HOAc El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 21 anterior a partir del metiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }propanóico, x HOAc (0.015 g, 0.025 mmoles; del Ejemplo 25 a continuación) para proporcionar 0.007 g (48%) de un sólido blanco. LC-MS 516 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CD20D) : d 7.85 (d, ÍH) , .77 (d, 2H) , 7.55-7.62 (varios picos, 4H) , 7.35 ( , 1H) , 6.65 (t, ÍH) , 6.60 (6t, ÍH) , 6.53 (t, ÍH) , 4.19 (t, 2H) , 4.02 (t, 2H) , 3.16 (t, 2H9, 2.38 (t, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.97 (s, 3H) Ejemplo 25 Metiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }propanóico x HOAc El compuesto del título se obtiene como un producto lateral en el Ejemplo 22 (iv) anterior. Rendimiento: 0-.024 g (19%) . LC-MS 530 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.75-85 (varios picos, 3H9, 7.50-7.65 (varios picos, 4H) , 7.37 (m, ÍH) , 6.69 (t, 1H) , 6.56-6.60 (m, 2H) , 4.12-4.20 (varios picos, 4H9, 3.60 (s, 3H) , 3.15 (t, 2H), 2.55 (t, 2H) , 2.22 (s, 3H) , 1.93 (s, 3H) Ejemplo 26 Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico, x HoAc (i) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi] -5-metilfenil-2-clorobencen-sulfonamida Se agrega cloruro de 2-clorofenilsulfonilo (0.152 g; 0.72 mmoles) a una solución fría (temperatura de hielo: agua) de amino-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilbenceno (0.16 g; 0.60 mmoles; del Ejemplo 17 (iii) anterior) en piridina (5 ml) , y la solución anaranjada resultante se agita durante 4 horas. La adición de H20 (30 ml), extracción con EtOAc, secado (MgS04) , evaporación del disolvente, y purificación mediante cromatografía instantánea (Si02: 25-33% de EtOAc: hexano) produce 0.20 g (78%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (500 MHz; CDC13) : 5 8.03 (d, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.45-7.53 (m, 2H) ; 7.32-7.40 (m, 3H) , 7.00 (s, ÍH) , 6.56 (t, ÍH) , 6.47 (t, 1H9, 6.41 (t, ÍH) , 4.10 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) (ii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}butanóico Se agregan 3-bromobutanoato de etilo (87 µl; 0.60 mmoles) a una suspensión de 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenil-2-clorobencensulfonamida (0.171 g; 0.40 mmoles; de la etapa (i) anterior) y K2C03 (0.166 ; 1.2 mmoles) en DMF (10 ml) . La mezcla se agita durante toda la noche, luego se vierte en agua, se extrae con Et20, se seca (MgS04) y el disolvente se separa en vacio. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02; EtOAc: hexano (3:7)) para dar 0.195 g (90%) del compuesto del subtitulo como un aceite incoloro. *H RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.85 (dd, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.40-7.52 (varios picos, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.25 (m, ÍH) , 6.67-6.70 (m, 3H) 4.07-4.15 (varios picos, 4H) , 3.85 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.40 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.80 (m, 2H) , 1.22 (t, 3H) (iii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}butanóico x HCl El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 19 (iii) anterior a partir de etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- {3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}butanóico (0.195 g; 0.36 mmoles; de la etapa (ii) anterior) para proporcionar 0.22 g (100%) de una espuma blanca. XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 12.5 (sa, ÍH) , 11.8 (sa 1H9, 8.35 (d, 2H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.40-7.50 (varios picos, 4H) , 7.23 (m, ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.55 (t, ÍH) , 6.50 (t, ÍH) , 4.95 (c, 2H) , 4.02-4.10 (varios picos, 4H) , 3.87 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.40 (t, 2H) 2.20 (s, 3H9, 1.80 (m, 2H) , 1.60 (t, 3H) , 1.22 (t, 3H) (iv) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 19 (iv) anterior del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- { 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}butanóico, x HCl (0.22g; 0.36 inmoles; de la etapa (iii) anterior). Rendimiento: 0.063 g (28%). LC-MS 557 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : 8 7.78 (dd, ÍH) , 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.33 (m, ÍH) , 6.63 (t, ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.56 (t, ÍH), 4.15 (t, 2H) , 4.07 (c, 2H) , 3.87 (t, 2H) 3.13 (t, 2H) , 2.41 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.74 (m, 2H) , 1.21 (t, 3H) Ejemplo 27 N- (2-clorofenil) sulfonil-3- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-met!ilfenilamino }butanamida x HOAc Se alimenta NH3(g) en MeOH frío (temperatura de C02 (s) : acetona) hasta que se obtiene una solución de aproximadamente 1:1. La solución se coloca en una autoclave con etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico x HOAc (0.027 g; 0.044 mmoles) y NaCN (0.001 g) . El sistema cerrado se calienta a una temperatura de 50° durante 4 días.

Después del enfriamiento, el disolvente se prepara en vacio y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (CH3CN:0.1M al 30%, NH4OAc) para proporcionar 0.021 g (81%) del compuesto del título. LC-MS 529 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.70-80 (varios picos, 3H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.33 (m, ÍH) , 6.62 (t, ÍH) , 6.59 (t, ÍH), 6.55 (t, 1H), 4.12 (t, 2H) , 3.85 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) Ejemplo 28 Acido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- {3- [2- (4-aminoimiometil-fenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico x HCl El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 21 anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico x HOAc (0.28 g; 0.045 mmoles; del ejemplo 26 anterior. Después de purificación mediante HPLC preparativa, el material sólido se disuelve en un volumen pequeño de MeOH. Se agrega HCl/acuoso (2M) y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua y se seca para proporcionar 0.016 g (63%) de un sólido blanco. LC-MS 530 (M + 1)+, 528 (M + 1)" XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.83 (d, 2H) , 7.73 (d, ÍH) , 7.55-7.62 (varios picos, 2H) , 7.71 (d, 2H) , 7.33-7.40 (m, 1H9, 6.62 (t, ÍH) , 6.57 (t, ÍH) , 6.43 (t, ÍH) , 4.10 (t, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 2.20 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.81 (m, 2H) Ejemplo 29 Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico x HOAc (i) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4-{3- [2- (4-cianofenil ) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26 (ii) anterior a partir de 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenil-2-cloro-bencensulfonamida (0.171 g; 0.40 mmoles; del Ejemplo 26(i) anterior) y 4-bromopentanoato de etilo (95 µl; 0.6 mmoles) .

Rendimiento: 0.189 g (85%). XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.84 (dd, ÍH) , 7.62 (d, 2H) , 7.52 (dd, ÍH) , 7.42 (m, ÍH) , 7.38 (d, 2H) , 7.23 ( m, 1H) , 6.67-6.70 (m, 3H) , 4.07-4.15 (varios picos, 4H9, 3.91 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.31 (t, 2H, 2.21 (s, 3H) 1.69 (m, 2H) , 1.53 (m, 2H), 1.22 (t, 3H) (ii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico x HCl El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iii) anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino}pentanóico, (0.189 g, 0.34 mmoles; de la etapa (i) anterior) en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 12.5 (sa, 1H) , 11.8 (sa, ÍH) , (d, 2H) , 7.82 (dd, 1H) , 7.40-7.50 (varios picos, 4H) , 7.23 ( , ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.55 (t, ÍH) , 6.50 (t, ÍH) , 4.95 (c, 2H) , 4.02-4.10 (varios picos, 4H) , 3.89 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.30 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.70 ( , 2H) , 1.62 (t, 3H) , 1.53 (m, 2H) , 1.22 (t, 3H) (iii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxl]-5-metilfenilamino }pentanóico x HOAc El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (i) anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico x HCl (0.22 g; 0.34 mmoles; de la etapa (ii) anterior). Rendimiento: 0.070 g (33%). LC-MS 572 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.79 (dd, ÍH) , 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.33 (m, ÍH) , 6.62 (t, ÍH) , 6.58 (m, 2H), 4.15 (t, 2H) , 4.05 (c, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 2.18 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.48 ( , 2H9, 1.19 (t, 3H) Ejemplo 30 4- (3- [2- (4-aminoimiometilfenil) etoxi]-N- (2-clorofenil) -sulfonil-5-metilfenilamino }pentanamida x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 27 anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico, x HOAc (0.022 g; 0.035 mmoles; del Ejemplo 29 anterior).

Rendimiento: 0.009 g (42%). LC-MS 543 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.79 (dd, ÍH) , 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.32 (m, ÍH) , 6.62 (t, ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.55 (t, ÍH) , 4.13 (t, 2H) , 3.82 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.19 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.67 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H.

Ejemplo 31 Acido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- {3- [2- (4-aminoiminometil-fenil) etoxi]-5-metilfenilamino}pentanóico x HCl El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 28 anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4-{3- [2- (4- aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pentanóico, x HOAc (0.026 g; 0.041 mmoles; del Ejemplo 29 anterior). Rendimiento: 0.016 g (46%). LC-MS 544 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.90 (d, 2H9, 7.74 (dd, ÍH) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.40 ( , 1H) , 6.63 (t, ÍH) , 6.58 (t, ÍH), 6.43 (t, 1H), 4.12 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.33 (t, 2H) , 2.02 (s, 3H) , 1.75 (m, 2H) , 1.48 (m, 2H) Ejemplo 32 Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico x HOAc (i) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- { 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 26 (ii) anterior a partir de 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenil-2-cloro-bencensulfonamida (0.150 g; 0.35 mmoles; del Ejemplo 26 (i) anterior) y 5-bromohexanoato de etilo (75 µl; 0.42 mmoles). Rendimiento: 0.185 g (93%) XH RMN (400 MHz; CDCl3) : d 7.83 (dd, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.50 (dd, 1H9, 7.42 ( , ÍH) , 7.38 (d, 2H) , 7.26 (m, ÍH) , 6.67-6.70 (m, 2H) , 4.07-4.15 (varios picos, 4H) , 3.78 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.27 (t, 2H) , 2.20 (s, 3H) , 1.59 (m, 2H) , 1.50 (m, 2H) , 1.38 (m, 2H) , 1.25 (t, 3H) (ii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5-{3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico x HCl EÍ compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iii) anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico, (0.185 g; 0.32 mmoles) de la etapa (i) anterior en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 12.5 (sa, ÍH) , 11.8 (sa, ÍH) , 8.35 (d, 2H) , 7.80 (dd, ÍH) , 7.40-7.50 (varios picos, 4H) , 7.23 (m, ÍH) , 6.58 (t, ÍH) , 6.55 (t, ÍH) , 6.48 (t, ÍH) , 4.92 (c, 2H) , 4.00-4.10 (varios picos, 4H) , 3.79 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) , 2.22 (t, 2H), 2.19 (s, 3H) , 1.70 (m, 2H) , 1.52-1.60 (varios picos, 5H) , 1.48 (m, 2H) 1.35 (m, 2H) , 1.21 (t, 3H) (iii) Etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5- {3- [2-(4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}hexanóico x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iv) anterior, a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5- {3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}hexanóico x HCl (0.21 g; 0.34 mmoles; de la etapa (ii) anterior) . Rendimiento: 0.11 g (74%). LC-MS 586 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.79 (dd, 1H) , 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.35 (m, ÍH) , 6.62 (t, 1H) , 6.58 (m, 2H) , 4.16 (t, 2H) , 4.10 (c, 2H) , 3.83 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.28 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.58 (m, 2H) , 1.47 (m, 2H) , 1.40 (m, 2H) , 1.22 (t, 3H) Ejemplo 33 N- (2-clorofenil) sulfonil-5-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-metilfenilamino}hexanamida x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 27 anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico, x HOAc (0.020 g; 0.031 inmoles; del ejemplo 32 anterior) .

Rendimiento: 0.010 g (52%) . LC-MS 557 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD30D) : d 7.79 (dd, ÍH) , 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.60 (varios picos, 4H) , 7.32 (m, ÍH) , 6.62 (t, 1H) , 6.58 (t, ÍH), 6.55 (t, ÍH), 4.13 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.19 (2, 3H) , 2.17 (t, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.46 ( , 2H) , 1.39 ( , 2H) Ejemplo 34 ácido N- (2-clorofenil)sulfonil-5-{3-[2-(4-aminoimiometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico x HOAc El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 21 anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexanóico x HOAc (0.040 g; 0.062 mmoles) del Ejemplo 32 anterior.

Rendimiento, 0.026 g (68%). ESI-MS 558 (M + 1)+, 556 (M - 1)~ *H RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.82 (dd, ÍH) , 7.78 (d, 2H) , 7.50- 7.60 (varios picos, 4H9, 7.35 (m, ÍH) , 6.62 (t, 1H) , 6.57 (t, ÍH) , 6.52 (t, ÍH) , 4.12 (t, 2H) , 3.81 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.90 (s, 3H) , 1.56 (m, 2H) , 1.46 (m, 2H) , 1.39 (m, 2H) Ejemplo 35 Etiléster del ácido N-fenilsulfonil-3- [2- (4-aminoiminometil-fenil) etoxi]-fenilaminoacético x HOAc (i) Etiléster del ácido N-fenilsulfonil-3- [2- (4-cianofenll) -etoxi]fenilaminoacético La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenil }bencensul-fonamida (0.179 g; 0.47 mmoles; del Ejemplo l(iv) anterior), K2C03 (0.082 g; 0.59 mmoles) y bromoacetato de etilo (63 µl; 0.57 mmoles) se agitan en DMF (10 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente, luego 1 hora a 60°C. La mezcla se filtra y el disolvente se separa al vacío. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava con agua. La fase acuosa se extrae con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se secan (Na2S0 ) y el disolvente se evapora para proporcionar el compuesto del subtítulo en un rendimiento cuantitativo. FAB-MS 465 (M + 1)+ (ii) Etiléster del ácido N- (2-fenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoimiometilfenil) etoxi]fenilaminoacético x HOAc Preparado de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1 (v) y l(vi) anterior a partir del etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-fenilaminoacético (0.225 g, 0.47 mmoles; de la etapa (i) anterior) , que da como resultado sólo aproximadamente una conversión del 50% (RMN XH) . Así, el material es sometido, sin purificación adicional, a las condiciones de reacción como se describe en el Ejemplo l(vi) anterior. La purificación mediante HPLC preparativa (CH3CN al 50%: NH4OAc/acuoso O.lM)) proporcionan el compuesto del título. El rendimiento global es del 0.060 g (24%). FAB-MS 482 (M + 1)+ XH RMN (300 MHz; CD3OD) : 5 7.76 (d, 2H) , 7.50-7.70 (varios picos, 7H) , 7.15 (M, ÍH) , 6.80-6.90 (varios picos, 2H) , 6.63 (t, ÍH) , 4.04 (s, - 2H) , 4.05-4.20 (varios picos, 4H) , 3.15 (t, 2H) , 1.90 (s, 3H) , 1.21 (t, 3H) Ejemplo 36 Acido N-fenilsulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-fenilaminoacético x HCl Se agrega NaOH acuoso (1.6 ml; ÍM, 0.16 mmoles) a una solución de etiléster del ácido N-fenilsulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenilaminoacético, x HOAc (0.041 g, 0.079 mmoles; del Ejemplo 35 anterior) en MeOH (3 ml) y la mezcla se agita durante toda la noche. Se agrega HCl acuoso ÍM y el precipitado resultante se filtra y se seca para proporcionar 0.016 g (41%) del compuesto del título. LC-MS 454 (M + 1)\ 452 (M - 1)"; FAB-MS 454 (M + 1) + XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7#.73 (d, 2H) , 7.55-7.65 (varios picos, 3H) 7.42-7.55 (varios picos, 4H) , 7.08 (t, ÍH) , 6.82 (t, ÍH) , 6.75 (dd, ÍH), 6.63 (dd, ÍH) , 4.20 (t, 2H) , 4.17 (s, 2H) , 3.15 (t, 2H) Ejemplo 37 N-{3- [2- (4-áminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-N- (2-hidroxi-etil) bencensulfonamida x HOAc (i) N- [3- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenil}-N- (2-hidroxietil) -bencensulfonamida La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenil}bencensulfo-namida (0.093 g; 0.246 mmoles; del Ejemplo l(iv) anterior), K2C03 (0.047 g, 0.34 mmoles), 2-cloroetanol (0.028 g; 0.34 mmoles) y Nal (0.052 g; 0.34 mmoles) se agita en DMF (4 ml) durante 24 horas a 100°C. El disolvente se separa en vacío.

El residuo se disuelve en agua y se extrae dos veces con EtOAc. Las porciones orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04) y el disolvente se evapora. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02; tolueno:EtOAc 10:0, 9:1, 8:2, 6:4) proporciona 0.047 g (45%) del compuesto del subtítulo^ XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.55-7.65 (varios picos, 4H) , 7.40 (d, 2H) , 7.15-7.30 (varios picos, 4H) , 6.83 (dd, 2H) , 6.73 (t, 1H) , 6.55 (dd, 1H) , 4.15 (t, 2H) , 3.67 (m, 4H) , 3.15 (t, 2H) (ii) N-{3- [2- (4-amino (hidroxiimino) metilfenil) etoxi]fenil}-N- (2-hidroxietil) bencensulfonamida La N-{3-[2- (4-cianofenil)etoxi]fenil}-N-(2-hidro-xietil) -bencensulfonamida (0.046 g, 0.108 mmoles; de la etapa (i) anterior), clorhidrato de hidroxilamina (0.010 g, 0.15 mmoles) y trietilamina (26 µl, 0.18 mmoles) se calientan a reflujo durante 5 horas. La evaporación en vacio y la cromatografía instantánea proporcionan 0.033 g (67%) del compuesto del subtítulo. FAB-MS 456 (M + 1)+ (iii) N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-N- (2-hidroxietil) -bencensulfonamida x HOAc Una suspensión de N-{3- [2- (4-amino (hi-droxiimino) metilfenil) etoxi]fenil }-N- (2-hidroxietil) -bencensulfonamida,. (0.033 g, 0.072 mmoles; de la etapa (ii) anterior), Pd (0.011 g; 10% sobre carbón); HOAc (21 µl; 0.36 mmoles), en EtOH (10 ml) y agua (0.5 ml) se agitan bajo una atmósfera de H2(g) durante 6 horas. Después de filtración a través de Celite, el disolvente se separa en vacío y el residuo se purifica mediante HPLC preparativa (CH3CN al 50%: NH4OAc/acuoso O.lM) para proporcionar el compuesto del título. Rendimiento: 0.010 g(28%). LC-MS 440 (M + 1)+ lE RMN (300 MHz; D20) : d 7.45-7.80 (varios picos, 9H) ; 7.30 (t,lH), 6.97 (dd, ÍH) , 6.80 (dd, ÍH) , 6.55 (t, 1H) , 4.22 (t, 2H) , 3.72 (t, 2H) , 3.55 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 1.98 (s, 3H) 13C RMN (75 MHz; D20) : d 167.2, 159.1, 146.2, 139.8, 136.8, 134.5, 130.9, 130.5, 130.0, 128.5, 128.1, 126.6, 122.9, 116.7, 116.0, 69.2, 59.2, 53.5, 35.2 Ejemplo 38 N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-N- (dimetiloxo-fosfinilmetil) -bencensulfonamida x HOAc (i) N-{3- [ (4-cianofenil) etoxi]fenil}-N- (dimetiloxofosfinil- etil) bencensulfonamida La N-{3- [2- (4-cianofenil) etoxi]feni1 }bencensulfonamida (0.224 g; 0.59 mmoles; del Ejemplo 1 (iv) anterior), K2C03 (0.111 g; 0.803 mmoles) y dimetilfosfinóxido de clorometilo (0.090 g; 0.711 mmoles) se agitan en DMF (10 ml) a 60°C durante 8 horas, 3 dias a temperatura ambiente, y luego 24 horas a 60°C. Subsecuentemente, se agrega Nal (0.11 g; .73 mmoles) y la mezcla se calienta a una temperatura de 100°C durante 1 dia. El solvente se separa en vacio y el residuo se disuelve en agua. La extracción con EtOAc, secado (Na2S04) , evaporación en vacio y purificación mediante cromatografía instantánea (Si02; tolueno: EtOAc) proporciona 0.125 g (45%) del compuesto del subtitulo.

FAB-MS 469 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CDC13) : 57.58-7.63 (varios picos, 3H) , 7.52 (d, 2H) , 7.45 (t, 2H) , 7.38 (d, 2H) , 7.18 (t, ÍH) , 6.82 (dd, ÍH) , 6.68 (t, ÍH) , 6.55 (dd, ÍH) , 4.11 (t, 2H) , 3.96 (d 2H) , 3.12 (t, 2H) , 1.46 (d, 6H) (ii) N-{3- [2- (4-amino (hidroximino) metilfenil) etoxi]fenil}-N- (dimtiloxofosfinilmetil) bencensulfonamida Se agregan clorhidrato de hidroxilamina (0.018 g; 0.26 mmoles) y trietilamina (45 µl, 0.33 mmoles) a una solución de N- {3- [2- (4-cianofenil) -etoxi]fenil}-N- (dimetiloxofosfinilmetil) -bencensulfonamida (0.090 g; 0.192 mmoles; de la etapa (i) anterior) en EtOH (6 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas, se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, y luego se somete a reflujo durante 1 hora. La evaporación del disolvente en vacío y cromatografía instantánea (Si02; EtOAc:MeOH (9:1)) proporciona 0.054 g (56%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz; CDCl3) : d 7.58-7.64 (varios picos, 3H) , 7.53 (dd, 2H) , 7.46 (t, 2H) , 7.27 (d, 2H) , 7.19 (t, ÍH) , 6.84 (ddd, 1H) , 6.56-6.61 (m, 2H) , 4.9 (sa, 2H) , 4.10 (t, 2H) , 3.95 (d, 2H) , 3.08 (t, 2H) , 1.45 (d, 6H) (iii) N-{3-[2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-N- (dime-tiloxofosfinilmetil) bencensulfonamida x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 37 (iii) anterior a partir de N-{3- [2- (4-amino (hidroxiimino) metilfenil) -etoxi]fenil}-N- (dimetiloxofosfinilmetil) -bencensulfonamida (0.012 g; 0.024 mmoles; de la etapa (ii) anterior). Rendimiento: 0.009 g (69%) . XH RMN (300 MHz; D20) : d 7.70-7.80 (varios picos, 3H) , 7.47-7.62 (varios picos, 6H) , 7.30 (t, ÍH) , 6.97 (dd, 1H) , 6.83 (dd, 2H) , 6.65 (t, 1H) , 4.1-4.3 (varios picos, 4H) , 3.13 (t, 2H) , 1.90 (s, 3H), 1.52 (d, 6H) 13C RMN (100 MHz; D20) : d 177.8, 166.5, 158.6, 145.7, 139.9, 134.9, 134.4, 130.6, 130.0, 129.5, 127.9, 127.8, 125.9, 121.8, 116.4, 115.1, 68.6, 50.2 (d) , 34.7, 21.2, 13.7 (d) Ejemplo 39 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-Metilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HOAc (i) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenol Se disuelven trifenilfosfina (7.86 g; 30 mmoles), 3, 5-dihidroxitolueno (2.5 g; 20 mmoles) y 2- (4-cianofenil) etanol (4.41 g; 30 mmoles) en THF (50 ml) . Se agrega dietilazodicarboxilato (5.22 g; 30 mmoles; disuelto en THF (10 ml) ) , y la solución se agita a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se separa en vacio y el residuo sólido blanco se extrae con Et20. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02: tolueno : EtOAc (10:1)) proporciona 1.85 g (37%) del compuesto del subtitulo como un sólido blanco. LC-MS 252 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 7.60 (d, 2H) , 7.39 (d, 2H) , 6.28 (t, ÍH) , 6.26 (t, ÍH), 6.20 (t, 1H9, 4.95 (sa, 1H) , 4.17 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.25 (s, 3H) (ii) 3- [2- (4-amino (hidroxiimino) metilfenil) etoxi]-5-metil-fenol x HCl El 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metilfenol (0.39 g; 1.54 mmoles; de la etapa (i) anterior), clorhidrato de hidroxilamina (0.128 g; 1.85 mmoles) y trietilamina (281 µl; 2.00 mmoles) se disuelven en EtOH (4 ml) y se agitan a una temperatura de 80°C durante 20 minutos, luego a temperatura ambiente durante toda la noche. El disolvente se separa mediante evaporación y el residuo se reparte entre HCl/acuoso diluido (pH 3) y CH2C12. La fase acuosa se lava con CH2C12 y se almacena en un refrigerador durante 3 dias. El precipitado que se obtiene se filtra y se lava con Et20, para producir 0.33 g (75%) del compuesto del subtítulo. LC-MS 287 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.63 (d, 2H) , 7.55 (d, 2H) , 6.19 (m, 2H) , 6.10 (t, 1H), 4.16 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) (iii) 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenol x HOAc El compuesto del subtítulo se prepara utilizando el método descrito en el Ejemplo 37 (iii) anterior a partir de 3- [2- (4-amino (hidroxiimino) metilfenil) -etoxi]-5-metil-fenol x HCl (0.27 g; 0.94 mmoles; de la etapa (ii) anterior). Rendimiento: 0.265 g (85%). LC-MS 271 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.78 (d, 2H) , 7.52 (d, 2H) , 6.21 (t, ÍH) , 6.¿8 (t, ÍH) , 6.13 (t, ÍH) , 4.13 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) , 2.18 (s, 3H) , 2.0 (sa 3H) (iv) 3- [2- (4-amino { t-butoxicarbonilimino}metilfenil) etoxi]-5-metilfenol Se agrega di-t-butilcarbonato (1.38 g; 6.3 mmoles) a una suspensión de 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5- etilfenol x HCl (1.9 g; 6.0 mmoles; de la etapa (iii) anterior) y NaHC03 (1.51 g; 18 mmoles) en THF (50 ml) y agua (20 ml) . Después de agitación durante toda la noche a temperatura ambiente, se agrega más di-t-butilcarbonato (0.263 g; 1.2 mmoles) y la agitación se prosigue durante 6 horas. El THF se separa en vacío y el residuo acuoso se extrae con MeOH:CH2Cl2 (1:4). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (MgS04) y el disolvente se evapora. La purificación mediante cromatografía instantánea (Si02; EtOAc:hexano (1:2, 1:1)) proporciona 1.8 g (81%) del compuesto del subtitulo. LC-MS 371 (M + 1)+, 369 (M - 1)~ XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.76 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 6.21 (m, 2H) , 6.14 (t, ÍH) , 4.14 (t, 2H) , 3.10 (t, 2H) 2.20 (s, 3H) , 1.52 (-s, 9H) (v) 3- [2- ( -amino {t-butoxicarbonilimino} -metilfenil) etoxi]-5-metilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico A una solución de 3- [2- (4-amino- {t-butoxicarbonil-imino } -metilfenil) -etoxi]-5-metilfenol (0.025 g; 67.5 mmoles; de la etapa (iv) anterior) y 4-dimetilaminopiridina (0.011 g; 88 mmoles) en CH3CN (5 ml) se agrega cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.023 g; 81 mmoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante un dia, luego se filtra a través de un tapón corto de gel de silice. Después de la separación del solvente en vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02; CH2C12: MeOH (1:0, 98:2)) para producir 0.018 g (49%) del compuesto del subtitulo.

XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.89 (dd, 1H) , 7.75 (d, 2H) , 7.70 (m, ÍH), 7.66 (tt, ÍH) , 7.44 (dt, 1H) , 7.35 (d, 2H) , 6.62 (t, ÍH) , 6.46 (t, ÍH) , 6.38 (t, ÍH) , 4.07 (t, 2H) , 3.04 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H) , 1.51 (s, 9H) (vi) 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxl]-5-metilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HOAc El 3- [2- ( 4-amino{t-butoxicarbonilimino} -metilfe-nil) etoxi]-5-metilfeniléster del ácido 2-clorobencen-sulfónico (0.015 g; 0.028 mmoles; de la etapa (v) anterior) se agrega a EtOAc, pre-saturado con HCl (g) , (3 ml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La evaporación del disolvente y purificación mediante HPLC preparativa (CH3CH al 50%: NH4OAc/acuoso 0.1 M) proporciona el compuesto del título: Rendimiento: 0.010 g (80%) . LC-MS 444 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.90 (dd, 1H) , 7.66-7.76 (varios picos, 4H) , 7.52 (d, 2H) , 7.45 (dt, 1H) , 6.63 (t, ÍH) , 6.46 (t, ÍH) , 6.42 (t, ÍH) , 4.13 (t, 2H) , 3.13 (t, 2H) , 2.19 (s, 3H9, 1.90 (s, 3H) Ejemplo 40 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico x HOAc (i) 3-hidroxifeniléster del ácido bencensulfónico El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 2 (i) anterior a partir del 1, 3-dihidroxibenceno (4.50 g; 40.9 mmoles). Rendimiento: 5.1 g (50%) . LC-MS 249 (M - 1 ) ~ 10 (ii) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico El compuesto del subtitulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 (ii) anterior a partir del 3-hidroxifeniléster del ácido bencensulfónico (3.57 g; 14.3 mmoles; de la etapa (i) anterior). Rendimiento: 3.7 g (69%) . XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.85 (dd, 2H) , 7.66 (tt, ÍH) , 7.61 (d, 2H) , 7.52 (t, 2H) , 7.36 (d, 2H) , 7.13 (t, ÍH) , 6.75 (dd, ÍH) , 6.60 (t, ÍH) , 6.50 (dd, ÍH) , 4.11 (t, 2H) , 3.11 (t, 2H) (iii) 3- [2- (4-amino{hidroxiimino}metilfenil) -etoxifeniléster del ácido bencensulfónico Eí compuesto del subtitulo se prepara al usar el 25 método descrito en el Ejemplo 38 (ii) anterior a partir del 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico (0.100 g; 0.264 mmoles; de la etapa (ii) anterior). Rendimiento: 0.095 g (88%). LC-MS 413 (M + 1)+ (iv) 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico x HOAc El compuesto del titulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 37 (iii) a partir del 3- [2- (4-amino{hia.roxiimino}metilfenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico (0.085 g; 0.21 mmoles; de la etapa (iii) anterior). Rendimiento: 0.021 g (25%). LC-MS 397 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.81 ( , 2H) , 7.75 (d, 2H) , 7.37 (tt, ÍH) , 7.58 (m, 2H) , 7.53 (d, 2H) , 7.16 (t, ÍH) , 6.80 (ddd, 1H) , 6.53 (t, ÍH) , 6.50 (ddd, ÍH) , 4.15 (t, 2H) , 3.14 (t, 2H) , 1.89 (s, 3H) Ejemplo 41 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencenslfónico x HOAc (i) Cloro-3, 5-dihidroxibenceno Se agrega BBr3 (26 ml; 0.275 inmoles) a una solución de cloro-3, 5-dimetoxibenceno (10 g; 30 mmoles) en CH2C12 (100 ml) a una temperatura de -70°C. El baño de enfriamiento se retira y la solución se agita a temperatura ambiente durante 4 días . Después de un re-enfriamiento a una temperatura de -70°C, se agrega MeOH (150 ml) . Después de la evaporación del disolvente, se agrega tolueno y se separa en vacio. La purificación mediante, destilación kugeirohr proporciona 9 g (100%) del compuesto del subtítulo. lE RMN (300 MHz; CD3OD) : d 6.30 (d, 2H) , 6.18 (t, ÍH) , 4.9 (sa, 1H) (ii) 3-cloro-5- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenol Se disuelven trifenilfosfina (32 g; 122 mmoles) y dietilazodicarboxilato (19.2 ml; 122 mmoles) en CH2C12 (150 ml) . Se agregan cloro-3, 5-dihidroxibenceno (9.1 g; 63 mmoles; de la etapa (i) anterior) y 2- (4-cianofenil) etanol (9.04 g; 61 mmoles) y la solución se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluye con Et20 y se filtra a través de Celite. El disolvente se evapora en vacío. La purificación, primero mediante cromatografía instantánea (Si02; CH2Cl2:MeOH) , luego mediante HPLC preparativa (CH3CN al 60% :NH4OAc/acuoso 0.1 M) , proporcionan 3.55 g (21%) del compuesto del subtitulo. XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.60 (d, 2H) 7.40 (d, 2H) , 6.45-50 (m, 2H) , 6.27 (t, 1H) , 5.5 (sa, ÍH) , 4.15 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) (iii) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencensulfónico Se agrega cloruro de 2-cloro-4-fluorobencensulfonilo (1.16 g; 5.0 mmoles) a una solución fría (temperatura de hielo:agua) de 3-cloro-5'- [2- (4-cianofenil) etoxi]fenol (0.689 g; 2.5 mmoles; de la etapa (ii) anterior) en piridina (8 ml) . Se permite que la temperatura se eleve (lentamente) a la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vuelve a enfriar (a temperatura de hielo ¡agua) y se agrega hielo al matraz de reacción. Después de agitación durante 4 horas, la piridina se separa en vacío. Luego, se agrega CH2C12 y la capa orgánica se lava con KHS04 acuoso y agua. El secado (MgS04) evaporación del disolvente y purificación mediante cromatografía instantánea (Si02:CH2Cl2) proporcionan 0.84 g (72%) del cpmpuesto del subtítulo. XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 7.97 (m, ÍH) , 7.60 (d, 2H) , 7.30-7.40 (varios picos, 3H) , 7.12 (m, 1H) , 6.80 (t, 1H) , 6.72 (t, ÍH), 6.63 (t, ÍH), 4.14 (t, 2H) , 3.12 (t, 2H) (iv) 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencensulfónico x HCl El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iii) anterior a partir del 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencensulfónico (0.576 g; 1.2 mmoles; de la etapa* (iii) anterior) en un rendimiento cuantitativo. XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.97-8.03 (varios picos, 3H) , 7.63 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H) , 7.28 (m, ÍH) , 6.89 (t, ÍH) , 6.70 (t, 1H), 6.60 (t, ÍH), 4.62 (c, 2H) , 4.22 (t, 2H) , 3.18 (t, 2H) , 1.61 (t, 3H) (v) 3- [2- (4-aminoiinometilfenil) etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencensulfónico x HOAc El compuesto del título se prepara de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 19 (iv) anterior a partir del 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-clorofeniléster del ácido 2-cloro-4-fluorobencensulfónico x HCl (0.718 g; 1.3 mmoles; de la etapa (iv) anterior). Rendimiento: 0.097 g (15%) . LC-MS 483 (M + 1)+ XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 8.01 ( , 1H) , 7.74 (d, 2H) , 7.63 (dd, 1H) 7.53 (d, 2H) , 7.28 (m, ÍH) , 6.89 (t, ÍH) , 6.70 (t, ÍH) , 6.61 (t, ÍH), 4.20 (t, 2H) , 3.16 (t, 2H) , 1.88 (s, 3H) Ejemplo 42 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl (i) 3-hidroxi-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencen-sulfónico Se agrega trietilamina (1.4 g; 14 mmoles) a una solución de 2, 5-dihidroximetoxibenceno 2.0 g; 14 mmoles) y cloruro de 2-clorobencensulfonilo (3.3 g; 15.7 inmoles) en piridina (50 ml) , y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. La filtración a través del sílice y purificación mediante HPLC preparativa proporcionan 0.998 g (22%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (500 MHz; CDC13) : d 1 . 91 (dd, 1H) , 7.55-7.62 ( , 2H) , 7.38 (dt, ÍH) , 6.27 (m, 3H) , 5.4 (sa, ÍH) , 3.68 (s, 3H) (ii) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metoxifeniléster del ácido 2-cíorobencensulfónico El compuesto del título se prepara al utilizar el método descrito en el Ejemplo l(ii) anterior a partir del 3-hidroxi-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico (0.80 g; 2.5 mmoles; de la etapa (i) anterior). La purificación mediante HPLC preparativa proporciona 0.50 g (45%) del compuesto del subtítulo. XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.97 (dd, ÍH) , 7.55-7.62 (varios picos, 4H), 7.38 (dt, 1H9, 7.35 (d, 2H) 6.32 (t, 1H) , 6.28 (t, 1H) 6.25 (t, ÍH), 4.08 (t, 2H) , 3.68(s, 3H) , 3.08 (t, 2H) (iii) 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl El compuesto del subtítulo se prepara al utilizar el método descrito en el Ejemplo 3(iv) anterior a partir del ácido 2-clorobencensulfónico y el 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-metoxifeniléster (0.50 g; 1.1 mmoles; de la etapa (ii) anterior) para producir 0.48 g (87%) del compuesto del subtítulo. LC-MS 490 (M + 1)+ (iv) 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl El compuesto del título se prepara al usar el método descrito en el ejemplo 3 (v) anterior a partir del 3- [2- (4-etoxiiminofenil) etoxi]-5-metoxifeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl (0.48 g; 0.98 mmoles; de la etapa (iii) anterior) . El secado mediante congelación con 1 equivalente molar de HCl proporciona 0.39 g (80%) del compuesto del titulo. LC-MS 461 (M + 1)+ XH RMN (500 MHz; CD3OD) : d 7.92 (dd, ÍH) , 7.62-7.76 (varios picos, 4H) , 7.52 (d, 2H) , 7.47 (m, 1H) , 6.34 (t, ÍH) , 6.24 (t, ÍH) , 6.19 (t, ÍH), 4.14 (t, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 3.13 (t, 2H) Ejemplo 43 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-etilfeniléter del ácido 2-clorobencensulfónico x HOAc (i) Etil-3, 5-dimetoxibenceno El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. 859 (1949) a partir de 3, 5-dimetoxiacetofenona (5.0 g; 28 mmoles). Rendimiento 3.41 g (74%). XH RMN (400 MHz; CD3OD) : d 7.23 ( , 2H) , 7.18 (t, 1H) , 3.72 (s, 3H) , 2.50 (c, 2H) , 1.18 (t, 3H) (ii) Etil-3, 5-dihidroxibenceno El compuesto del subtítulo se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Chem. Soc. 859 (1949) a partir de etil-3, 5-dimetoxibenceno (3.5 g; 21 mmoles; de la etapa (i) anterior). Rendimiento 2.85 g (98%). LC-MS 139 (M - 1)~ XH RMN (40 MHz; CD30D) : d 7.14 (m, 2H) , 7.08 (t, ÍH) , 2.46 (c, 2H), 1.17 (t, 3H) (iii) 3- [2- (4-cianofenil) etoxi]-5-etilfenol El compuesto del subtitulo se prepara al utilizar el método descrito en el Ejemplo 39 (i) anterior del etil-3, 5-dihidroxibenceno (1.2 g; 8.69 mmoles; a partir de la etapa (ii) anterior). Rendimiento: 0.182 g (7.8%). LC-MS 266 (M - 1)~ XH RMN (400 MHz; CDC13) : d 7.62 (d, 2H) , 7.41 (d, 2H) , 6.33 (t, 1H9, 6.30 (t, ÍH) 6.20 (t, ÍH) , 4.75 (sa, ÍH) , 4.17 (t, 2H) , 3.15 (t, 2H) , 2.57 (c, 2H) , 1.22 (t, 3H) (iv) 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-etilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl El 3- [2- (4-cianofenil)etoxi]-5-etilfenol (0.040 g; 0.15 mmoles; de la etapa (iii) anterior) y trietilamina (0.018 g; 0.18 mmoles) se disuelven en CH2C12 y se agrega cloruro de 2-clorobencensulfonilo (0.050 g; 0.18 mmoles). Después de agitación durante 2 horas, la mezcla se lava K2C03 saturado y NACÍ acuoso/acuoso. La filtración a través de un tapón corto de gel de sílice y evaporación del disolvente proporcionan 0.064 g de un sólido. El material sólido se agita en EtOH (pre-saturado con HCl) durante toda 1 a noche. La separación del HCl en exceso y el disolvente en vacío proporcionan 0.076 g (97%) del compuesto del subtítulo. LC-MS 488 (M + 1)+ (v) 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-etilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HOAc El 3- [2- (4-etoxiiminometilfenil) etoxi]-5-etilfe-niléster del ácido 2-clorobencensulfónico x HCl (0.076 g; 0.15 mmoles; de la etapa (iv) anterior) se agita en MeOH, pre-saturado con NH3(s), (20 ml) durante 1 dia a temperatura ambiente. Después de la evaporación al vacío, el residuo se purifica mediante cromatografía de intercambio iónico para obtener la* amidina libre, la cual es secada mediante congelación del HOAc acuoso para producir 0.015 g (22%) del compuesto del titulo. LC-MS 459 (M + 1)+ Ejemplo 44 N- {2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil} -bencensulfonamida x HCl (i) Amino-2- [2- (4-cianofenil) etiltio]benceno El 2- (4-cianofenil) etiléster del ácido 4-toluensulfónico (1.9 g; 6.3 mmoles; del Ejemplo 18Y9) anterior) y K2C03 (2.0 g) se agregan a una solución de 2-aminotiofenol (0.875 g; 7.0 mmoles) en EtOH (20 ml) . La mezcla se calienta a reflujo durante 48 horas, se enfria, se filtra y se concentra en vacío a un aceite el cual se disuelve en EtOAc (50 ml) y se lava con agua (25 ml) . La porción orgánica se seca (MgS0) y se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía instantánea (Si02; Et20:Hexano (1:1)) para obtener 1,32 g (78%) del producto del subtítulo como un aceite viscoso. XH RMN (300 MHz; CDCl3) : d 7.57 (dd, 2H) , 7.36 (dd, 2H) , 7.26 (d, 2H) , 7.14 (dt, ÍH) , 6.67-6.75 (m, 2H) , 4.30 (sa, 2H) , 3.05-3.10 (m, 2H) , 2.95-3.05 (m, 2H) (ii) N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-bencensulfonamida x HCl Se agrega cloruro de bencensulfonilo (1.0 g; 5.7 mmoles) , gota a gota durante 10 minutos a una solución de amino-2- [2- (4-cianofenil) etiltio]benceno (1.30 g; 5.11 mmoles; de la etapa (i) anterior) en una mezcla de piridina (2 ml) y CH2C12 (10 ml) . Después de 2 horas de agitación a temperatura ambiente, la solución es diluida con CH2C12 (25 ml) y se lava con ácido cítrico acuoso 2M (25 ml) . La porción orgánica se seca (MgS0) y el disolvente se separa en vacío. El residuo se filtra a través de una columna corta de silice con dietiléter para proporcionar un aceite incoloro (1.41 g) . Este aceite se disuelve en una solución saturada de* HCl en EtOH (30 ml) y se mantiene a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se separa en vacio y el residuo café se disuelve en amoniaco metanólico 7M. Después de 24 horas adicionales, el disolvente se evapora y el producto se purifica mediante HPLC preparativa (MeOH:CF3COOH/acuoso (O.lM)) para obtener el trifluoroacetato, que se disuelve tres veces en MeOH, pre-saturado con HCl (g) y se evapora, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. Rendimiento: 0.63 g (28%) . P.F. 78-83°C LC-MS 412 (M + 1)+ XH RMN (300 MHz; CDC13) : d 9.60 (sa, ÍH) , 9.38 (s, 2H) , 9.16 (s, 2H) , 7.70-7.80 (m, 4H) , 7.60-7.70 (m, 3H) , 7.52 (d, 2H) , 7.40 (dd, 2H) , 7.22 (dt, 2H) , 7.18 (dt, ÍH) , 6.94 (dd, ÍH) , 3.08 (t, 2H) , 2.85 (t, 2H) Ejemplo 45 N- {2- [2- (4-ap?inoiminometilfenil) etiltio]fenil }-2, 4, 5-tri-cloro-bencensulfonamida x CF3COOH (i) Amino-2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]benceno El amino-2- [2- (4-cianofenil) etiltio]benceno (0.670 g; 2.63 mmoles) del ejemplo 44 (i) anterior se disuelve en EtOH (pre-saturado con HCl; 2.5 ml), y se agita durante.2 días. El disolvente se evapora, el residuo se disuelve en tolueno (50 ml) y se concentra en vacio. El residuo se disuelve en amoniaco metanólico 7M a una temperatura de 0°C y se agita durante toda la noche. El disolvente se evapora y el producto* crudo se purifica mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rendimiento: 0.47 g (66%) . P.F. 228-30°C LC-MS 272 (M + H)+ XH RMN (300 MHz; DMSO-d6) : d 9.42 (s, 2H) , 7.80 (d, 2H) , 7.4-7.5 (m, 3H) , 7.2-7.3 (m, 2H9, 7.12 (t, ÍH) , 3.23 (t, 2H) , 2.95 (t, 2H) (ii) N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 4, 5-triclorobencensulfonamida x CF3COOH El amino-2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]ben-ceno (de la etapa (y) anterior) se une a una resina Wang (0.7 mmoles de grupos funcionales (alcohol bencílico) /g) que se ha modificado con clorofsrmiato de 4-nitrofenilo como sigue: resina Wang (0,100 g; 0.7 mmoles/g; 0.07 mmoles) se agrega a una solución de amino-2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]benceno (0.054 g; 0.20 inmoles) en N-metilp rrolidona (2 ml) . Se agrega trietilamina (0.100 ml) y la mezcla se agita moderadamente durante toda la noche a temperatura ambiente. La resina Wang se filtra y se lava cinco veces con CH2C12. Luego, la resina es sulfonada y desprotegida como sigue: La resina (0.004 g; 0.7 mmoles/g; 0.0028 mmoles) se dilata con CH2C12 (0.100 ml) y se agrega una solución de 2,6-lutidina en CH2C12 (0.040 ml; 1.0 moles/litro; 0.040 mmoles). Luego, se agrega una solución de cloruro de 2,4,5-triclorobencensulfonilo (0.020 ml; 0.25 moles/litro; 0.0050 inmoles) y la mezcla resultante es agitada a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agrega más cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo (0.040 ml; 0.25 moles/litro; 0.010 inmoles) y la reacción se prosigue durante 3 dias. La resina se filtra y se lava cinco veces con CH2C12. El compuesto del titulo se parte al utilizar una solución al 20% de ácido trifluoroacético en CH2C12 (2 x 5 ml) , y los disolventes se separan en un desecador al vacio. Para estimar el rendimiento, se estima que la pureza es, mediante LC-MS del 89%. LC-MS: 516 (M + H)+, 514 (M - 1)" Ejemplo 46 N- {2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil } -2-cloro-5-metoxibencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara al utilizar el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se usa cloruro de 2-cloro-5-metoxifenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 87% (LC) . LC-MS: 476 (M + H)+, 474 (M - 1)" Ejemplo 47 N- [2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 5-dibromo-bencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se usa cloruro de 2, 5-dibromofenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 81% (LC) . LC-MS: 570 (M + 1)+, 568 (M - 1)" Ejemplo 48 N- [2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 5-dicloro-bencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, usando cloruro de 2, 5-diclorofenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclórobencensulfonilo. Rendimiento: 69% (LC) . LC-MS: 580 (M + H) \ 478 (M - 1)~ Ejemplo 49 N- [2- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etiltio]-fenil}-2-metoxi-5-metilbencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, usando cloruro de 2-metoxi-5-metilfenilsulfonilo en lugar del cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 84% (LC) . LC-MS: 456 (M + H) + Ejemplo 50 N- {2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 3, 5, 6-tetrametilbencensulfonamida x CF3CQOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se utiliza cloruro de 2, 3, 5, 6-tetrametilfenilsulfonilo en lugar del cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 84% (LC) . LC-MS: 468 (M + H)+, 466 (M - 1)~ Ejemplo 51 N- (2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil)-3, 4-dime-toxifenilbencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo al procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, al utilizar cloruro de 3, 4-dimetoxifenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 88% (LC) . LC-MS: 472 (M + H) \ 470 (M - 1)~ Ejemplo 52 N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-3-bromo-ben-censulfonaida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se utiliza cloruro de 3-bromofenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo . Rendimiento: 80% (LC) . LC-MS: 490 (M + H)+, 488 (M - 1)" Ejemplo 53 N- {2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-3, 4-dibromo-bencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se usa cloruro de 3, 4-dibromofenilsulfonilo en lugar del cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 75% (LC) . LC-MS: 570 (M + H) \ 568 (M - 1)~ Ejemplo 54 N- {2- [2-4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil }-2-cloro-4-fluorobencensulfonamida x CF3COOH El compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, se utiliza cloruro de 2-cloro-4-fluorofenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo . Rendimiento: 100% (LC) . LC-MS: 465 (M + H)\ 463 (M - 1)~ Ejemplo 55 N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil (etiltlo]fenil}-5-bromo-2-metoxibencensulfonamida x CF3COOH EÍ compuesto del título se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 45 anterior, utiliza cloruro de 5-bromo-2-metoxifenilsulfonilo en lugar de cloruro de 2, 4, 5-triclorobencensulfonilo. Rendimiento: 85% (LC) . LC-MS: 520 (M + H)+ Ejemplo 56 Los compuestos del título de los Ejemplos 1 a 55 fueron probados en la Prueba A y/o B y/o Prueba anterior y se encuentra que exhiben un valor de IC50 y/o un valor de K (como sea apropiado) de menos de 0.3 µM.

Abreviaturas Ac = acilo DCC = diciclohexilcarbodiimida DMF = dimetilformamida EDC = clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etil- carbodiimida Et = 'etilo Et20 = éter dietílico EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = horas HCl(g) gas de cloruro de hidrógeno HPLC = cromatografía líquida de alto desempeño o alta resolución HOAc = ácido acético HOBt = N-hidroxibenzotriazol LC = cromatografía líquida Me = metilo MeOH = metanol THF = tetrahidrofurano Los prefijos n, sr y y £ tienen sus significados usuales: normal, iso, secundario y terciario. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la *• práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (34)

1. Reivindicaciones 1. Un compuesto de fórmula I, caracterizado porque 5 uno de R1 y R2 representa un fragmento estructural de la fórmula la
2. ZSO2 — Ar 1 la -vwwyvwvv y el otro representa R4; Z representa O o N(R5); 10 R3 representa uno o más sustituyentes opcionales seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR6, C?-6alcoxi o C?-6 alquilo (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R7)R8, 15 R4 representa H, OH, halo, ciano, nitro C(0)OR6, alcoxi o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R7)R8;
3. Ar1 representa fenilo, alquil de 1 a 3 átomos de carbono) fenilo , alquil de 1 a 3 átomos de carbono) difenilo, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-di-C3_7-cicloalquilo, naftilo, alquilnaftilo de 1 a 3 átomos de carbono, tienilo, imidazolilo o isoxazolilo, todos los cuales pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR6, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R7)R8; R5 representa H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono (los cuales últimos tres grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más sustituyentes seleccionados de OH, halo, ciano, nitro, C(0)OR9, C(O)N(R10)R11, P(O) (R12)R13, P (O) (OR14) OR15, S (O) 2 (R16) R17, S (O) 2N(R18) R19, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono (los cuales últimos dos grupos son opcionalmente sustituidos y/o terminados por uno o más grupos halo o hidroxi) o N(R20)R21); Y representa O, S, S (O) , S(0)2 o N(R22); R10 y R1X representan independientemente H, OR23, C(0)R24, OC(0)R25, C(0)OR26 alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (el cual último grupo es opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, OR27 N(R28)R29, C(0)OR30 C(0)N(R31)R32, P(0) (R33)R34, P (0) (OR35) OR26 y S (0) 2N (R37) R38) , - (CH2CH20-)pR39 o, junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo aromático o no aromático que contienen nitrógeno de 4 a 7 átomos de carbono, el cual anillo puede contener un heteroátomo o grupo adicional (como sea apropiado), seleccionado de 0, S y N(R40) y puede además ser sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de C(0)R41, C(0)OR42 O C(0)N(R43)R44; R28' R29, R30, R32, R32 y R40 representan independientemente H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, el cual último grupo es opcionalmente sustituido y/o terminado por uno o más sustituyentes seleccionados de C(0)R45, C(0)OR46, o C(0)N(R47)R48; cada vez que se presenten, R6, R7 y R8 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R33, R34, R35' R36, R37, R38, R39, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47 y R48 independientemente representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa 0, 1, 2, 3 ó 4; p representa 1, 2, 3, 4, 5 ó 6; y B representa un fragmento estructural de fórmula Ib, le, Id o le Ib Id „ en donde X1 y X2 representan independientemente un solo enlace o CH2; o una sal aceptable farmacéuticamente de los mismos . 2. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque cuando B representa un fragmento estructura de fórmula Ib, Id, le o le en el cual el último fr *agmento X1 y X? representan ambos CH2, entonces n representa 2. 3. El compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n representa 2.
4. 4. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por R2 representa un fragmento estructural de la fórmula la y R1 representa R4.
5. 5. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Z representa O o N(R5), en el cual último caso R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, terminado por C (O)N(R10) R11.
6. 6. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 no está presente o representa metilo, cloro o metoxi.
7. 7. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera , de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Ar1 representa fenilo sustituido.
8. 8. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera - de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque Y representa O.
9. 9. El compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque B representa un fragmento estructural de fórmula Ib.
10. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}bencen-sulfonamida; {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metil}-feniléster del ácido bencensulfónico; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-clorobencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-cianobencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2-fluorobencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2- (trifluorometoxi) bencensulfonamida; N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}4-fluorobencensulfonamida; N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2, 5-dimetilbencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-5-clorotiofen-2-sulfonamida; N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil }-l-metilimidazol-3-sulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-3, 5-dimetilisoxazol-4-sulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-bencilsulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-2, 5-diclorotiofen-3-sulfonamida; N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]5-metil-fe-nil } -2-clorobencensulfonamida; N- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-2-metil-fe-nil } -bencensulfonamida; N-{5- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-2-metil-fe-ni1}bencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metil-fe-nil}bencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil } -bencensulfonamida; etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético; N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoiminometil-fenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacetamida; ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [2- (4-aminoimino-metilfenil) etoxi]-5-metilfenilaminoacético; etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- { 3-[2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi] -5-metilfenilamino) -propa-nóico; 2- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-N- (2-cloro-fenil) etoxi]-5-metilfenilamino) propanamida; ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2-{3- [2- (4-amino-i inometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}propanóico; metiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-2- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }pro-panóico; etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- {3- [2-4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }buta-nóico; 3-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-N- (2-cloro-fenil) sulfonil-5-metilfenilamino) utanamida; ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-3- [3- [2- (4-amino-iminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }butanóico; etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}-penta-nóico; 4- { 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-N- (2-cloro-fenil) sulfoni1-5-metilfenilamino}pentanamida; ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-4- { 3- [2- (4-amino-iminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino}pentanóico; etiléster del ácido N- (2-clorofenil) sulfonil- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenilamino }hexa-nóico; 5- {3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-N- (2-cloro-fenil) sulfonil-5-metilfenilamino }pentanamida; ácido N- (2-clorofenil) sulfonil-5- {3- [2- (4-amino-iminometilfenil) etoxi }-5-metilfenilamino }hexanóico; etiléster del ácido N-fenilsulfonil-3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenilamino-acético; ácido N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenilaminoacético; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenil}-N- (2-hidroxietil) -bencensulfonamida; N-{3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]fenilJ-N- ídimetiloxofosfinilmetil) bencensulfonamida; 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-metilfenil-éster del ácido 2-clorobencensulfónico; 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]feniléster del ácido bencensulfónico; 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) -etoxi]-5-clorofe-niléster del ácido 2-cloro-4-fluroobencensulfónico; 3- [2- (4-aminoiminometilenil) etoxi]-5-metoxife-niléster del ácido 2-clorobencensulfónico; 3- [2- (4-aminoiminometilfenil) etoxi]-5-etilfeniléster del ácido 2-clorobencensulfónico; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-bencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2,4, 5-triclorobencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2-cloro-5-metoxibencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 5-dibromobencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 5-diclorobencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-2, 5-metoxi-5-metilbencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}- 2,3,5, 6-tetrametilbencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-3, 4-dimetoxibencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-3-bromobencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-3, 4-dibromobencensulfonamida; N-{2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil }-2-cloro-4-fluorobencensulfonamida; o N- {2- [2- (4-aminoiminometilfenil) etiltio]fenil}-5-bromo-2-metoxibencensulfonamida.
11. 11. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un fragmento estructural de fórmula la y R2 representa R4.
12. 12. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 representa opcionalmente fenilo sustituido.
13. 13. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 no está sustituido por P(0) (OR14)OR15, S (0) 2 (R16) R17 0 S (0) 2N (R18) R19.
14. 14. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 y R11 representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir.
15. 15. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa 0, S o N(R5) .
16. 16. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B representa un fragmento estructural de fórmula Ib, le o Id.
17. 17. Un compuesto de la fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 representa un fragmento estructural de fórmula la y R1 representa R4.
18. 18. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ar1 no representa opcionalmente fenilo sustituido.
19. 19. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 no está sustituido por P(O) (OR14)OR15, S (O) 2 (R16) R17 O S (O) 2N (R18) R19.
20. 20. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R10 y/o R11 no representan H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sin sustituir.
21. 21. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y representa R(O) o S (0)2.
22. 22. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B representa un fragmento estructural de fórmula le.
23. 23. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, caracterizada porque se mezcla adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
24. 24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal aceptable farmacéuticamente aceptable de la misma, caracterizado porque se utiliza un producto farmacéutico.
25. 25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del misma, caracterizado porque se usa para el tratamiento de una condición en donde se requiere la inhibición de trombina.
26. 26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque se usa para el tratamiento de la trombosis.
27. 27. Un compuesto de fórmula I, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque se usa como anticoagulante.
28. 28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque se utiliza como ingrediente activo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición en donde se requiere la inhibición de la trombina.
29. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la condición es la trombosis.
30. 30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, caracterizado porque se usa como ingrediente activo en la fabricación de un anticoagulante.
31. 31. Un método de tratamiento de una condición en donde se requiere la inhibición de la trombina, caracterizado porque comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, a una persona que sufre, de, o es susceptible a, tal condición.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la condición es la trombosis.
33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque la condición es la hipercoagulabilidad en la sangre y los tejidos.
34. 34. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I, caracterizado porque comprende: (a) reacción de un compuesto de la fórmula II, en donde R1, R2, R3 e Y son como se define anteriormente en la presente con un compuesto de fórmula III. L1-(CH2)„-B III en donde L1 representa un grupo saliente apropiado y n y B son como se definen en la reivindicación 1; (b) reacción de un compuesto de fórmula IV, en donde uno de Rla y R2a representa ZH y el otro representa R4 y Z, R3, R4 Y, n y B son como se definen en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula V, L2-S02-Ar1 V eñ donde L2 es un grupo saliente apropiado y Ar1 es como se define en la reivindicación 1; (c) para los compuestos de la fórmula I en la cual Y representa 0 o S, la reacción de un compuesto de la fórmula VI, en donde Ya representa O o S y R1, R2 y R3 son como se definen anteriormente en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula VII, HO-(CH2)n-B VII en donde n y B son como se definen en la reivindicación 1, para compuestos de la fórmula I; (d) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id, reacción de un compuesto de fórmula VIII, en donde B1 representa 1,4-fenileno o 1,4-ciclohexileno y R1, R2, R3, Y y n son como se definen en la reivindicación 1, con gas amoniaco; (e) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmula Ib o Id, reducción de un compuesto de la fórmula IX, en donde R1, R2, R3, Y, n y B1 son como se definen en la reivindicación 1, y B1 es como se define anteriormente; (f) para compuestos de fórmula I en donde B representa un fragmento estructural de fórmulas Ib o Id, reacción de un compuesto de fórmula X, en donde R1, R2, R3, Y, n y B1 son como se definen en la reivindicación 1, y B1 es como se define anteriormente; (g) para compuestos de fórmula I en donde Y representa S (O) o S(0)2, oxidación de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde Y representa S; (h) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde Z representa NH con un compuesto de fórmula XI, L2-R5a XI en donde R5a representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, fenilo o alquil de 1 a 3 átomos de carbono fenilo y L2 es como se define anteriormente; (i) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C (0)N(R10)R1:L, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OR9, en donde R9 es como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula XII, HNÍR10^11 XII en donde R10 y R11 son como se definen en la reivindicación 1; (j) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OH, la hidrólisis de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o alquilfenilo de 1 a 3 átomos de carbono, todos los cuales están sustituidos y/o terminados por C(0)OR9 y R9 representa alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o (k) para compuestos de fórmula I en donde Z representa N(R5) y R5 representa (CH2) 2C (0) OR9 y R9 es como se define en la reivindicación 1, la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en donde R5 representa H con un compuesto de fórmula XIII, CH2=CH-C(0)OR9 XIII en donde R es como se define en la reivindicación