Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-tr6jjodoizoftalo¬ wego o wzorze ogólnym 1, w którym grupa (OH)2-3- -alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhy^roksyizopropy- lowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub 1,3-dwuhyd- roksy-2-hydroksymetyloizopropylowa, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a Ri oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla, korzystnie rodniki: metylowy, etylowy i propylowy, oraz za¬ wierajacy je srodek kontrastowy do badan rentge¬ nograficznych.Niejonowe srodki kontrastowe do badan rentge¬ nograficznych wedlug wynalazku przydatne sa zwlaszcza w wazografii, urografii oraz w tomo¬ grafii komputerowej dla wzmocnienia kontrastu.Ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 544 551 znane jest stosowanie dwuamidów kwasu 5-acylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego jako skladników srodków kontrastowych do badan rentgenograficz- . nych. Zwiazki te zawieraja tylko proste, niepodsta- wione alifatyczne grupy acylowe, z reguly grupy acetylowe. Niektóre z tej grupy zwiazków, zawiera¬ jacych reszty weglowodanowe, charakteryzuja sie dostatecznie wystarczajaca rozpuszczalnoscia w wodzie, jak np. znana pod nazwa METRIZAMIDE 3-acetyloamino-5-N- metyloacetyloamino - 2,4,6-trój- jodobenzoiloglikozoamina. Ze zwiazkiem tym moz¬ na porównac zwiazki nr 11 z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 701 771, znany takze z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1 321 591, ze Szwajcar¬ io 15 20 30 skiego opisu patentowego nr 544 551, z austriackie¬ go opisu patentowego nr 318 134, ewentualnie z opublikowanego opisu zgloszenia patentowego RFN nr 2 031 724, z publikacji T. Alnieh'a»' S. Sal- vensen'a, K. Golma-n'a, Acta Radiologica Suppl. 335 (1973) 1—13, 233—75, 312—38.Wada tego zwiazku jest trudnodostepnosc, wyste¬ powanie w poisitaoi mieszaniny izomerów praktycz¬ nie nie dajacych sie rozdzielic i zwlaszcza jego stounkowo mala stabilnosc w roztworze wodnym, co w znacznym stopniu ogranicza jego stosowanie oraz utrudnia operowanie tym zwiazkiem.Krokiem naprzód, w stosunku do wyzej wymie¬ nionego zwiazku jest bis-l,3-dwuhydroksyizopro- pylo-amid kwasu L-5-a-hydroksypropiónyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego znany pod nazwa IOPA- MIDOL-u. Porównac z nim mozna zwiazki znane z opisu patentowego RFN nr 2 547 789, z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1 472 050, z opisu patento¬ wego St. Zjedn. Am. nr 4 001323, z publikacji Felder et al, II Farmaco, Ed.Sc. 32 835—844 (1977).Zwiazek ten wyróznia sie znacznie prostsza bu¬ dowa, lepsza stabilnoscia, latwiejszym oddzielaniem i nizsza lepkoscia jego stezonych wodnych roztwo¬ rów. Toksycznosc tego zwiazku jest znikoma.Niedawno ujawniono w belgijskim opisie paten¬ towym nr 855 580 dwie dalsze pochodne kwasu 5-acyloamino-2,4,6-tróJ3odoizoftalowego, a miano¬ wicie: bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N-2-hydroksyetyloacetylo-amino)- 2,4,6 - trójjodo- 1231673 123 1C7 4 izoftalowego i bds-2,3-dwuhyd^ksypropyloaimld kwasu 5-(N-2,3-dwuhydTOiksyp -2,4,6-trójjododzoftalowego, które posiadaja po¬ dobne wlasciwosci. Wywodza sie one od bis-2,3- -dwuhydroksypropyioairnidu kwasu 5-acetyloamino- -2,4,6-trójfadoizoftalowego o nieznacznej rozpusz¬ czalnosci w wodzie: jego rozpuszczalnosc w wo¬ dnie w ternperaituinze 20—40°C wynosi 1% wa- gowo-objetosciowych. Nie mozna sie wiec dziwic, ze niektóre izomery na skutek braku rozpuszczal¬ nosci w wodzie sa w praktyce nieprzydatne (po¬ równaj belgijski opis patentowy nr 855 580 strona 21—22).Prace badawcze lat ostatnich wykazaly wyraznie, ze jest to wyjatkowo trudne i tylko czasami udaje sie znalezc zwiazki, których wlasciwosci odpowia¬ dalyby wymaganiom, stawianym obecnie niejono¬ wym srodkom kontrastowym do badan rentgeno- graficznych o szerokim zastosowaniu. Wlasciwosci te to: dobra rozpuszczalnosc w wodzie wystarcza¬ jaca by otrzymac roztwory stabilne, to znaczy roz¬ twory stezone ale nie przesycone, maksymalna ogólna neurotropowa tolerancja, minimalna sklon¬ nosc do osmozy, niska lepkosc, maksymalna stabil¬ nosc wobec wplywów hydrolitycznych jak tez dos¬ tatecznie prosta struktura, umozliwiajaca ekono¬ miczna synteze i ulatwiajaca oddzielanie i oczysz¬ czanie. .Do tej wybranej grupy skladników cieniujacych naleza równiez przedstawione juz nowe zwiazki o wzorze 1. Ogólnie biorac charakteryzuja sie one wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, przyjmujaca dla niektórych przedstawicieli tej grupy najwyz¬ sza absolutna wartosc, optymalna tolerancje i wzglednie niewielka sklonnoscia do osmozy, jak tez wysoka stabilnoscia wobec wplywów hydroli¬ tycznych, przy czym stabilnosc ta wyraznie jeszcze przewyzsza i tak juz dobra stabilnosc ich podsta¬ wowych substancji wyjsciowych, niealkilowanych przy atomie azotfu, zwiazanym z pierscieniem aro¬ matycznym. Ta wzmocniona stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych jest wazna, gdyz chroni przed tworzeniem sie (takze nawet sladowych ilosci) wolnych aromatycznych amin, które w po¬ laczeniu z promieniami Rentgena moga dawac nie¬ dozwolone efekty cytotoksyczne (porównaj publi¬ kacje A. Normand i innych, Radiology 129, 199— —203 pazdziernik 1978).Lepkosc wodnych roztworów tych zwiazków jest bardzo uzalezniona od ich specyficznej struktury.Moze ona w ramach zastrzezonych zwiazków ule¬ gac znacznym wahaniom i dzieki temu mozna ja kazdorazowo optymalnie dopasowac do róznych wymagan uzaleznionych od przeznaczenia.Szczególnie zaskakujacym i równoczesnie cennym jest fakt, ze przez wprowadzenie przy atomie azotu zwiazanym w polozeniu 5 pierscienia aromatycz¬ nego podstawowego zwiazku, na przyklad dó bis-^ -1,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a- -hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowe- go, zwanego IOPAMIDOL-em lub bis-2,3-dwu-< hydroksypropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetylo- amido-2,4,6-trójjodoizoftalowego, niepodstawionych, nizszych reszt alkilowych, a wiec grup hydrofobo¬ wych, zachowuje sie nie tylko istniejaca rozpusz¬ czalnosc tych zwiazków w wodzie, ale nawet sie ja znacznie poprawia, zwlaszcza w zwiazkach N-mety- lowych, a ponadto polepsza sie ich stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych. 5 Rozpuszczalnosc IOPAMIDOL-u w wodzie w temperaturze 20°C wynosi odpowiednio 440 mg J/ml (co oznacza 89,7% wagowo/objetosciowych), a jego wódziami odpowiednio 307 mg J/ml (co oz¬ nacza 62,7% wagowo/objetosciowych), podczas gdy io rozpuszczalnosc w wodzie nowych 5-N-alkilowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalDwego o wzo¬ rze 1, wytwarzanych sposobem wedl lg wynalazku wynosi 100D/o wagowo/objetosciowych a ich stabil¬ nosc wobec hydrolizy jest przy tym wyzsza od sta- 15 bilnosci odpowiednich zwiazków niealkilowanych.Nowe srodki kontrastowe do badan rentgenogra- ficznych wedlug wynalazku moga znalezc bardzo szerokie zastosowanie dzieki swoim doskonalym wlasciwosciom, zwlaszcza dzieki ich dobrej roz- 20 puszczalnosci w wodzie, dzieki ich niejonowemu charakterowi, wysokiej stabilnosci, bardzo dobrej tolerancji i, jak to wynika z porównan, wzglednie prostej struktury. Mozna je wytwarzac w sposób ekonomiczny i dlatego stosowac tam, gdzie dopusz- 25 czalne koszty wytwarzania srodków kontrastowych sa ograniczone.Najwazniejsze dziedziny ich zastosowania to: przy sporzadzaniu obrazów naczyn a wiec przede wszystkim w angiegrafii (sporzadzanie krzywych 30 tetna) jak np. arteriografii, przy sporzadzaniu obra¬ zów serca (kardiografia), obrazy naczyn wienco¬ wych serca (Coronarografia), aortografia odcinka brzusznego, selektywnego odcinka brzusznego lub piersiowego, nastepnie angiografia nerkowa i móz- 35 gowa, flebografia jak tez urografia oraz wzmac¬ nianie kontrastu w tomografii komputerowej W tym ostatnim zastosowaniu potrzebne sa bardzo duze ilosci tego srodka kontrastowego, np. 250 ml roztworu srodka kontrastowego zawierajacego 40 300 mg jodu/ml, co w sumie wynosi — 75 g jodu.Zrozumialym jest, ze przy tak duzych dawkach dla li tylko celów diagnostycznych wymagania odnos¬ nie tolerancji i bezpieczenstwa musza byc niez¬ wykle wysokie. Dalsze dziedziny zastosowania to 45 na przyklad: bronchografia, sporzadzanie obrazów jam w ciele lub obrazów przestrzeni, w której znaj¬ duje sie plyn mózgowo-rdzeniowy, jak równiez limfangiografia (dziedzina naczyn limfatycznych).Jako szczególnie przydatne do wymienionego ro¬ dzaju zastosowan skladniki cieniujace, wyróznia¬ jace sie w ogólnosci szczególnie wysoka rozpusz¬ czalnoscia w wodzie i niska lepkoscia, nalezy wy¬ mienic bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-mety- lo-a-hydroksyacyloamino)- 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze ogólnym 2, w którym grupa -(HO)2-a- -alkil^wa oznacza grupe 1,3-dwuhydroksy-izopropy- lowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub 1,3-dwuhyd- roksy-2-hydroksymetyloizopropylowa a R oznacza wodór lub grupe metylowa.Si-ccób wytwarzania 'nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, to jest bis- -hydroksyalkiloamidów kwasu 5-(N-alkilo-a-hydro- ksyacyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego, stosowa¬ nych jako skladniki cieniujace w srodkach kontras- 65 towych do badan rentgenograficznych, polega na5 123 167 6 tym, ze bis-hydroksypropyloamid kwasu 5-a-hydro- ksyacyloamin3D-2,4,6-trójjocloizoftalowego o wzorze ogólnym 3 alkiluje sie w srodowisku alkalicznym przy atomie azotu zwiazanym z pierscieniem aro¬ matycznym srodkiem alkilujacym o wzorze ogól¬ nym 4, przy czym R i Ki we wzorach 3 i 4 maja poprzednio podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, — jod, brom lub chlor, lub rodnik siar¬ czanowy albo^sulfonowy (-OSO2-OR1 badz -OS02- -alkil lub -OS02-aryl).Odpowiedni bis - hydroksyalkiloamid kwasu 5-a-hydroksyacyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego poddaje sie reakcji w obecnosci zasad z chlorowco- alkilem, siarczanem alkilowym lub z odpowiednim estrem alkilowym kwasu sulfonowego* np. estrem alkilowym kwasu metanosulfonowego, benzenosul¬ fonowego lub toluenosulfonowego.Typowymi konkretnymi przykladami srodków alkilujacych o wzorze 4 sa: bromek metylu, jodek metylu, chlorek metylu, siarczan dwumetylowy, ester metylowy kwasu metanosulfonowego, ester metylowy kwasu benzenosulfonowego, ester mety¬ lowy kwasu toluenosulfonowego, bromek etylowy, jodek etylowy, chlorek etylowy, siarczan dwuety- lowy, ester etylowy kwasu metanosulfonowego, ester etylowy kwasu benzenosulfonowego, ester etylowy kwasu toluenosulfonowego, bromek propy¬ lowy, jodek propylowy, siarczan propylowy, ester propylowy kwasu metanosulfonowego, ester propy¬ lowy kwasu benzenosulfonowego, ester propylowy kwasu toluenosulfonowego, bromek butylowy, jodek butylowy, siarczan dwubutylowy, ester butylowy kwasu metanosulfonowego, ester butylowy kwasu benzenosulfonowego, ester butylowy kwasu tolu¬ enosulfonowego, jodek amylowy, bromek amylowy, ester amylowy kwasu metanosulfonowego, ester amylowy kwasu benzenosulfonowego, ester amylo¬ wy kwasu toluenosulfonowego.Wyzwalajace sie podczas alkilowania silne kwasy (HX) sa wiazane za pomoca obecnych zasad.Jako zasady wchodza w rachube przykladowo: silne alkalia takie jak nip. alkoholany metali alka¬ licznych (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), wodorotlenki metali alkalicznych (NaOH, KOH, LiOH), weglany imetali alkalicznych (Na2C03, K2CO3), czwartorzedowe wodorotlenki amoniowe (wodorotlenek czterometyloamoniowy). Reakcje al¬ kilowania prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku polarnym, np. w wodzie, w nizszych alkoholach (MeOH, EtOH, glikol etylenowy, glikol propyleno¬ wy, gliceryna), nizszych eterach glikolowych (meto- ksyetanol, etoksyetanolr butyloksyetanol), w keto¬ nach, aceton, keton etylo-metylowy, keton metylo- -izopropylowy, keton metyloizobutylowy) lub w rozpuszczalnikach zdecydowanie niepolarnych, ta¬ kich jak np. heksametanol (MPT), dwumetylo- formamid (DMF), dwumetyloacetamid (DMAC), dwumetylosulfotlenek (DMSO) lub w mieszaninie rozpuszczalników. Reakcje przyspiesza sie przez ogrzewanie. Przebieg reakcji ilustruje uproszczony schemat 1.Zwiazki»o ogólnym wzorze 1 wchodza w sklad nowych srodków kontrastowych do badan rentge- nograficznych wedlug wynalazku jako substancje cieniujace. Srodek kontrastowy do badan rentgeno- graficznych wedlug Wynalazku zawiera substancje cieniujaca rozpuszczona w wodzie i ewentualnie rozpuszczalne w wodzie srodki pomocnicze, sluzace do doprowadzenia pH srodka do wartosci okolo 7 5 oraz spelniajace role stabilizatorów. Naleza do nich np. fizjologicznie dopuszczalne organiczne i nieor¬ ganiczne zasady i sole, np. sole kwasu etylenodwu- aminoczterooetowego, takie jak sole sodowe, wapniowe lub sodowowapniowe, weglan sodu, tro- metamina- [to jest trój(hydroksymetylo)aminome- tan] i podobne.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 jako ko¬ rzystne substancje cieniujace w srodkach wedlug wynalazku stosuje sie bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-metylo-a-hydroksyacylo-amino)-2,4,6- -trójjodoizoftalowego przedstawione wzorem 2, gdyz sa one nie tylko lepiej rozpuszczalne w wo¬ dzie, ale takze latwiej dostepne od wyzszych po¬ chodnych N-alkilowych. Sposród korzystnych zwiaz¬ ków o wzorze 2 w srodkach wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza pochodne hydroksyacetylowe, które przedklada sie nad pochodne a-hydroksypro- pionylowe,. poniewaz otrzymuje sie je prosciej, nie wykazuja one zadnego centrum chiralitowego i mi¬ mo tego, ogólnie biorac, posiadaja wymagana wy¬ soka rozpuszczalnosc w wodzie.Sposób hydroksyalkiloamidów korzystne sa 2,3- -dwuhydroksypropyloamidy, gdyz ich sposób otrzy¬ mywania jest nieskomplikowany. Typowym przed¬ stawicielem tej grupy zwiazków jest bis-2,3-dwu- hydroksypropyloamid kwasu 5-(N-metylo-hydro- ksyacetyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego (zwia¬ zek A). Z porównania wynika, ze zwiazek ten wy¬ róznia sie szczególnie wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, niska lepkoscia jego, wodnych roztworów i wysoka stabilnoscia. W ponizszej tablicy 1 po¬ równano wazne wlasnosci zwiazku A z dwoma juz znanymi' niejonowymi rentgenowskimi srodka¬ mi kontrastowymi, a to ze zwiazkiem B, to jest bis^l,3-dwuhydroksyizopropyloamidem kwasu L-5- -a-hydroksypropionyloamino -2,4,6 - trójjodoizoftalo¬ wego (o nazwie — IOPAMIDOL. — wedlug INN) i ze zwiazkiem C, to jest 3-acetyloamino-4-N-mety- loacetyloamino - 2,4,6 - trójjodobenzoiloglukazoamina (o nazwie — METRIZAMIDE wedlug INN).Tablica 1 Zwiazek A B C .Rozpusz¬ czalnosc w wodzie w % wa¬ gowo/obje¬ tosciowych w 20°C 100 89 80 Tempe¬ ratura °C 20°e 37°C 20°C 37°C 20°C 37°C Lepkosc w mPas wodnych roztwo¬ rów zawieraja¬ cych 300 mg J/ml 7,55 4,19 8,95 4,70 11,7 5,98 400 mg J/ml ¦ - 22,0 • 9,87 40,6 16,1 J 77,8 26,9 20 25 30 35 40 45 50 55 eor 123 167 8 Tablica 2 Zwiazek mg J/ml A ' 250 300 350 B 250 300 | 350 Osmozalnosc mOsm/kg 37°C 452 536 628 514 619 737 Cisnienie osmo- tyczne w tempe¬ raturze 37°C 1,01-105 Pa 11,52 13,64 ,15,98 13,09 15,76 18,77 | Z tablicy 1 wynika jasno, ze otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek A posiada lepsza roz¬ puszczalnosc w wodzie i znacznie nizsza lepkosc niz wyzej wymienione zwiazki porównawcze B i C.Dlatego roztwory zwiazku A mozna stosowac w wyzszych stezeniach i mimo tego, dzieki ich niskiej lepkosci mozna je wstrzykiwac bez trud¬ nosci.Z tablicy 2 widac, ze cisnienie osmotyczne otrzy¬ manego sposobem wedlug -wynalazku zwiazku A jest nizsze niz IOPAMIDOL-u. Dlatego przy po¬ dawaniu zwiazku A obciazenie organizmu jest mniejsze niz przy podawaniu zwiazku B.Nowe bis-hydroksyalkilo-amidy kwasu 5-(N-alki- lo-a-hydroksyacylo-amino)- 2,4,6 - trójjodo - izoftalo¬ wego o wzorze ogólnym 1 stosuje sie glównie w postaci wodnych roztworów. W zaleznosci od celu zastosowania, stosuje sie roztwory o stezeniu okolo 15 do 85% wagowo/objetosciowych. Oznacza to, ze srodek kontrastowy w postaci 100% roztworu zawiera — 100 g zwiazku cieniujacego na 100 ml roztworu zawierajacego od okolo 60 do okolo 420 mg J/ml. Korzystne sa roztwory stezone.Sposób stosowania srodka wedlug wynalazku zalezy od tego, który organ chce sie uczynic wi¬ docznym.W wazografii srodek kontrastowy w postaci roz¬ tworu wstrzykuje sie lub wlewa do odpowiednich naczyn krwionosnych. W urografii srodek w pos¬ taci roztworu wstrzykuje sie dozylnie lub wlewa.Dla wzmocnienia kontrastu w tomografii kompu¬ terowej, w zaleznosci od tego, kontrast jakiego organu czy miesni chce sie wzmocnic, srodek w postaci roztworu wprowadza sie w krwioobieg albo dozylnie albo przez selektywne wstrzykiwanie do ukladu naczyniowego poszczególnego organu lub wzbogaca kontrast jamy ciala. W mielografii i ra- dikulografii sropiek kontrastowy w postaci roztworu wkrapla sie przez naklucie ledzwiowe lub ponizej potylicy. Przy wentrikulografii nakluwa sie - bez¬ posrednio komore.Dozowanie: mielografia — okolo 5—15 ml radiokulografia — okolo 3—15 ml wentrikulografia — okolo 1—2 ml Przygotowanie srodka kontrastowego wedlug wy¬ nalazku jest proste, poniewaz nie trzeba przygoto¬ wywac zadnych roztworów soli. Przykladowo., otrzymane sposobem wedlug wynalazku czyste amidy kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego rozpuszcza sie w warunkach sterylnych w niezbednej ilosci podwójnie destylowanej wody, szaczy, napelnia nimi flaszki do surowicy lub ampulki i bezpos¬ rednio potem sterylizuje. Wymienione amidy kwasu trójjodoizoftalowego nie ulegaja rozkladowi pod- 5 czas sterylizacji na goraco.Przyklad I. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a-hydro- ksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.W 200 ml wody rozpuszcza sie 58,3 g bis-l,3-dwu- io hydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a-hydroksy- propionyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego (0,075 mola) i zadaje dokladnie stechiometryczna iloscia (0,075' mola) 2n NaOH. Roztwór ma pH —11,9. Od¬ parowuje sie go do sucha pod zmniejszonym cisnie- 15 niem, a pozostalosc skladajaca sie ze zwiazku 5N- -sodowego (soli sodowej) bis-l,3-dwuhydroksyizo- propyloamidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 100°C.M Ciezar równowaznikowy dla Cnl^iJjNsNaOs- cbliczono: 799,27 oznaczono: 799,08.Tak otrzymana sól sodowa (60 g=0,075 mola) rozpuszcza sie w 220 ml dwumetyloacetamidu n (DMAC) i zadaje po kropli w temperaturze 30°C 12,7 g jodku metylowego (0,09 mola). Calosc miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 40°C, az reakcja, kontrolowana chromatograficznie, zosta¬ nie praktycznie zakonczona. Roztwór reakcyjny 30 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc o konsystencji syropu miesza sie z 600 ml acetonu, przy czym wytraca sie produkt (i NaJ).Osad odsacza sie, rozpuszcza 400 ml wody i calko¬ wicie usuwa z niego sole na drodze perkolacji na 35 kolumnie wypelnionej kationowym wymieniaczem ' jonowym (nip. Amberlite IR 120), a bezposrednio po tym na kolumnie wypelnionej anionowym wymie¬ niaczem jonowym (np. Amberlite IR 45). Otrzy¬ many z kolumny eluat odparowuje sie calkowicie ^ do sucha. Wydajnosc: 42,2 g bis-l,3-dwuhydroksy- izopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a-hydroksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego, co sta- • nowi 71% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku (po przekrystalizo- 45 waniu z absolutnego etanolu) wynosi okolo 250°C (spiekanie w temperaturze 190°C). Chromatogram cienkowarstwowy (DC) na zelu krzemionkowym: eluent — chloroform/metanol/amoniak (25%) — 6:3:1 Rf — 0,29 i 0,33 50 C18H24J3N3O8: J obliczony 48,12%, znaleziony 47,99%.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 25°C: ^100% wagowo/objetosciowych.Ten sam zwiazek otrzymuje sie takze wtedy, gdy w wyzej opisanym sposobie postepowania zastapi sie jodek metylu 114 g siarczanu dwumetylowego (0,09 mola).Analogicznie przez metylowanie bis -1,3- -dwuhydroksyizopropylo-amidu kwasu D,L-5-a- -h; croksypropionyloamino-2,4,6- trójjodoizoftalowe - go otrzymuje sie bis-l,3-dwuhydroksyizopropylo- amid kwasu D-Lr-5-(N-metylo-a-hydroksypropiony- loamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego o ograniczonej rozpuszczalnosci w wodzie i temperaturze topnie- 65 nia: 298—300°C z rozkladem. DC: Rf — 0,34 i 0,389 123 167 10 z CHCl8(MeOH)NH40H — 6:3:1. Produkt ten roz¬ puszcza sie w wodzie bardzo latwo, jednak roztwo¬ ry sa przesycone. , Przyklad II. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-etylo-a-hydro- ksypropionyloamiiio)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.W 240 ml DMAC poddaje sie reakcji 90 g zwiaz¬ ku 5N-sodowego bis-l,3-dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego (0,112 mola) z 26,5 g jodku etylowego (0,17 mola) i postepuje dalej jak opi¬ sano w przykladzie I. Otrzymuje sie 66 g tytulo¬ wego zwiazku, co wynosi 72% wydajnosci teore¬ tycznej, o temperaturze topnienia 295—297°C z roz¬ kladem.DC: Rf — 0,Z7 — eluent CHCl3(MeOH)NH4OH (25°/o) — 6:3:1 C19 H26J3N3OB: J obliczono — 47,28%, znaleziono — 47,21%. (a) ™ = +18,83° (c = 10% w wodzie).Przyklad III. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksypropyloamidu kwasu D-5-(N-propylo-a-hydro- ksypropyloamino)-2,4,6-tr6jjodoizoftalowego.Postepujac jak w przykladzie I, 38 g zwiazku 5N-sodowego iDis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a-hydrOksypropionyloamino^2,4,6-trójjo- doizoftalowego (0,045 mola) w 120 DMAC poddaje sie reakcji z 7,5 g bromku propylowego (0,06 mola) w temperaturze 80°C. Z produktu mozna usunac sole przez rozdzielenie miedzy butanolem i woda.Wydajnosc: 18,43 g bis-l,3-dwuhydroiksyizopropylo- amidu kwasu L-5-(N-propylo-a-hydroksypropiony- loamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego (50% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 149°C (spie¬ kanie w 142°C).DC: Rf — 0,35, 0,42 i 0,48. eluent: CH2C12(CHC13 — 10:3 C20H28J3N3O8: J obliczony — 46,47%, znaleziony — 46,25%.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 25°C: ^100% wagowo/objetosciowych.Przyklad IV. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhyd- róksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-butylo-a-hyd- roksypropionyloamino)-2,4}6-trójjodoizoftalowego. 80 g soli sodowej bis-l,3*dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego (-IOPAMIDOL) w 240 ml DMAC poddaje sie w temperaturze 40—80°C re¬ akcji z 17,8 g bromku butylowego (0,13 mola).Przez rozdzial miedzy ketonem metyloetylowym i woda (ekstrakcja przeciwpradowa) usuwa sie z produktu sole. Wydajnosc: 30, g bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-butylo-a-hydro- ksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Temperatura topnienia: (po wytraceniu z miesza¬ niny izopropainol/eterdwiuzopropylowy i po ponow¬ nym rozpuszczeniu w wodzie): 140—145°C.DC: Rf — 0,36, 0,46 i 0,51, eluent CH2Cl2/MeOH — 10 :3 C21H30J3N3O8: J obliczony —45,69% znaleziony — 45,88%.Rozpuszczalnosc w wodzie: 100% wagowo/obje¬ tosciowych.Przyklad V. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylo-hydroksyace- tyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Postepujac jak w przykladzie I, 50 g soli sodo- 5 wej bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego (0,064 mola) w 250 ml DMAC poddaje sie reakcji z 13,8 g jodku metylowego. Otrzymuje sie 37,9 g bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-(N- io. -metylo-hydroksyacetyloamino)- 2,4,6-trójjodoizofta- lowego, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 215—220°C.DC: Rf — 0,45 — eluent octan etylu/lodowaty kwas octowy/woda — 15 : 3 : 5 15 C17H22J3N3O8: J obliczony — 48,99%, znaleziony — 48,61%.Stosowany jako pólprodukt bis-l,3-dwuhydroksy- izopropyloainid kwasu 5-hydroksyacetyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie nastepu- 20 J3co J^k opisano w opisie patentowym RFN nr 2 547 789.A — Dwuchlorowodorek kwasu 5-amino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego (59,6 g) w DMAC poddaje sie reakcji z 34 g chlorku acetoksyacetylowego 25 (0,25 mola) i otrzymuje sie przy tym 67,5 g dwu- chlorku kwasu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego o temperaturze topnienia 234— —235°C.B — 150 g dwuchlorku kwasu 5-acetoksyacetylo- 30 amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 810 ml DMAC zadaje sie 80 g trójbutyloaminy i nastepnie 49,2 g serinolu (1,3 - dwuhydroksyizopropyloamina) w 540 ml DMAC. Otrzymuje sie 172 g bis-l,3-dwu- hydroksyizopropyloamidu kwasu 5-acetoksyacetylo- 35 amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, topniejacego z roz¬ kladem w temperaturze okolo 190^192°C. Zwiazek ten przeprowadza sie w wodzie w zawiesine i w temperaturze 45°C ostroznie zadaje 1 n NaOH przy pH — 11 tak dlugo, az grupa acetoksy ulegnie cal- ^ kowitej hydrolizie.Otrzymany roztwór pozbawia sie soli na drodze perkolacji w jednej kolumnie wypelnionej wymie¬ niaczem kationowym (Amberlite IR 120) i w dru¬ giej kolumnie wypelnionej wymieniaczem aniono- wym (Amberlite IR 45). Eluent odparowuje sie do sucha i rozprowadza 90% etanolem, przy czym wydzielaja sie krysztalki pozadaiiego pólproduktu, bis-l,3-dwuhydroksypropyl©amidu* kwasu 5-hydro¬ ksyacetyloamino-2,4,6-trójJodoizoftalowego (73 g).EA v Temperatura topnienia — 300°C z rozkladem.Przyklad VI. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu 5-(N-metylo-hydroksy- acetylo-amino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Zwiazek ten otrzymuje sie przez reakcje 50 g soli sodowej bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4-6-trójjodoizof ta¬ lowego z jodkiem etylowym. Temperatura topnie¬ nia: 210°C C18H24J3N3O8: J obliczony — 48,12%, znaleziony — 48,10%.Przyklad VII. Wytwarzanie bis^2,3-dwuhyd- roksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyace- tyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie I e5 zwiazek ..5N-sodowy bis-2,3-dwuhydroksypropylo-11 123 167 12 amidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,(-trójjo- doizoftalowego (49 g — 0,0625 mola) zadaje sie w 250 ml DMAC w temperaturze 5°C pa kropli 13,5 g jodku metylowego (0,095 mola) i bezposrednio po tym miesza jeszcze w ciagu kilku godzin. Roztwór 5 reakcyjny zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zageszczona pozostalosc zadaje sie 300 ml chlorku metylenu, po czym ulega wytraceniu wy¬ tworzony produkt zmieszany z jodkiem sodowym.Surowy produkt rozpuszcza sie w wodzie i pozba- i0 wia soli na wymieniaczu jonowym. Otrzymuje sie 36 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta¬ lowego, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 190—191°C (produkt amor- 15 ficzny). DC na zelu krzemionkowym: eluent: 2-bu- tanon/lodowaty kwas octowy/woda — 15 :3 ; 5, pla¬ my przy Rf — 0,48 i 0,40. Rozpuszczalnosci: bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie i metanolu. Tylko ograniczona rozpuszczalnosc w etanolu (w 20 2o czesciach objetosciowych w temperaturze wrzenia i w 35 czesciach objetosciowych w 25°C).Stosowany jako pólprodukt bis-2,3-dwuhydroksy- propyloamid kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego otrzymuje sie jak opisano w 25 opisie patentowym RFN nr 2 457 789 w sposób nastepujacy: 24,4 g dwuchlorku kwasu 5-acetoksyacetyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego (0,035 mola) rozpuszczo¬ ne w 60 ml DMAC wkrapla sie, mieszajac, do roz- 20 tworu 15,9 g 2,3-dwuhydroksypropyloaminy (1-ami- no-2,3-dwuhydroksypropan) (0,175 mola) w 100 ml DMAC. Otrzymuje sie oleisty bis-2,3-dwuhydroksy- propyloamid kwasu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6- -tr 6jjodoizoftalowego. Zwiazek ten rozprowadza sie 35 250 ml wody i w temperaturze 40°C ostroznie trak¬ tuje 40 ml 1 n roztworu NaOH tak dlugo, az grupa acetoksy — ulegnie calkowitej hydrolizie. Otrzyma¬ ny zwiazek odsala sie na drodze perkolacji przez jedna kolumne wypelniona wymieniaczem katio- 40 nowym (Amberlite IR 120) i przez druga kolumne wypelniona wymieniaczem anionowym (Amberlite IR 45). Eluat zageszcza sie. Po pewnym czasie nas¬ tepuje krystalizacja. Pozadany pólprodukt otrzy¬ muje sie po przekrystalizowainiu z niewielkiej ilosci 45 wody. Jest to bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego (19,4 g), w czystej postaci o temperaturze topnienia 290°C.DR: Rf — 0,24, eluent — octan etylu/etanol/amo- niak (25%) — 15 : 7 :6 ^ CieHjoJsNaOe obliczono: C— 25,18%, J — 49,89%, znaleziono: C —25,01%, J—49,75%.Przyklad VIII. Wytwarzanie bis-2,3-dwuhyd- roksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyace- tjloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.A — 90 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwa¬ su 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowe¬ go (0,117 mola) przeprowadza sie w zawiesine w 700 ml DMAC i zadaje w temperaturze 40°C 95 g roztworu NaOH w metanolu (1,233 mola). Tworzy sie zwiazek 5-N-sodowy. Metanol, wode reakcyjna i czesc DMAC oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 496 g roztworu zawieraja¬ cego 0,234 mola 5-N-sodowego zwiazku bis-2,3- 65 -dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-hydroksyace- tyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.B — do roztworu 13 g bromku metylowego (0,137 mola) w 160 g DMAC wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C .mieszajac w ciagu 45 minut 390 g (0,091 mola) roztworu otrzymanego jak opisano wyzej w etapie A i bezposrednio po, tym jeszcze miesza w ciagu kilku godzin w temperaturze 0 do 5°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie VII. Otrzymuje sie f0,l g bis-2,3- -dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohyd- roksyacetvioamino) - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej; DC na £elu krzemionkowym z eluentem — octan etylu/kwas octowy lodowaty/woda — 10 : 5 : 3, plamy przy Rf — 0,3 i 0,45. Produkt daje sie przekrystaMzowac z 95% etanolu. Temperatura topnienia* 305 ^-310°C z rozkladem. Temperatura topnienia nie jest zbyt charakterystyczna.C — Do roztworu 13,8 g siarczanu dwumetylo- wego (0,109 mola) w 150 ml DMAC wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 50 minut 390 g (0,091 mola) roz¬ tworu otrzymanego jak opisano wyzej w etapie A zwiazku sodowego bis-2,3-dwuhydroksypropyloami- du kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ftalowego. Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu kilku godzin i bezposrednio po tym przerabia jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie 62,4 g bis- -2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-mety- lohydroksyacetyloamino)-2,4,6 - trójjodoizoftalowe 30, 00 stanowi 88% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia otrzymanego zwiazku (po przekrys- talizowaniu z gs^/o etanolu): 305—310°C z rozkla¬ dem.Przyklad IX. Roztwory injekcyjne zawiera¬ jace bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta-1 lowego — zwiazek A.Sklad kazdorazowo 20 ml roztworu Zwiazek A g Sól dwu-Na-Ca szesciowodzianu kwasu etyleno- dwuaminocztero- octowego mg Trometamina (tris- -(hydroksy-mety- lo)-amino- -metan) mg Podwójnie, destylo¬ wana woda ml do Gestosc w 37°C -d Lepkosc w 37°C mPa*s Zawartosc roztworów 1 injekcyjnych w mg J/ml 200 8,16 5,2 9,5 20 1,207 1,87 300 12,25 7,8 14,2 20 1,316 4,19 400 17,15 11 ¦ 20 1,453 20,03 Wykonanie: sól Na- Ca^kwasu etylenodwuami- noczterooctowego, trometamine i substancje cie¬ niujaca, to jest zwiazek A rozpuszcza sie w pod¬ wójnie destylowanej wodzie i nastawia sie pH roz¬ tworu za pomoca In roztworu kwasu solnego (jesli123167^ 13 14 to potrzebne) na wartosc okolo 7. Objetosc dopelnia sie do 20 ml. Roztwór filtruje sie przez membrane o 0,45 m/i. Przesaczem napelnia sie ampulki i ste¬ rylizuje je w ciagu 30 minut w temperaturze 120°C.Przyklad X. Roztwór do injekcji (wstrzyki¬ wania).Eis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta^ lowego — 82 g Bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwa¬ su 5-(N-metylohydroksyacetyloamino)- -2,4,6-trójjodoizoftalowego — 20,5 g Weglansodu — 0,4 g Sól dwusodowa kwasu etylenodwuami- noczterooctowag-) — 0,02 g Podwójnie destylowana woda do obje¬ tosci — 125 ml Wykonanie: skladniki dopelnia sie woda podwój¬ nie destylowana do objetosci 125 ml (lacznie), saczy i napelnia tym roztworem ampulki w atmosferze azotu w warunkach bardzo higienicznych,- a bez¬ posrednio po tym sterylizuje. Zawartosc jodu w otrzymanym srodku wynosi 400 mg/ml.Przyklad XI. Roztwór przeznaczony do wle¬ wu : Bis-1,3-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu 5-(N-metylo-a-hydroksypropio- nyloamino)-2,4,G-trójjodoizoftalowego — 155,9 g Sól sodowa kwasu etylenodwuamino- czterooctowego — 0,02 g Podwójnie destylowana woda do obje¬ tosci — 250 ml Wykonanie: skladniki dopelnia sie lacznie z woda do 250 ml, napelnia roztworem flaszki infuzyjne w 10 15 20 25 20 atmosferze azotu i sterylizuje. Zawartosc jodu w otrzymanym srodku wynosi 300 mg/ml.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (OH)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhyd- roksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropylwa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla, znamienny tym, ze bis-hydroksyalkiloamid kwasu 5-a-hydroksyacyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 3 poddaje sie alkilowaniu w srodowisku alkalicznym, przy atomie azotu zwiazanym z pier¬ scieniem aromatycznym, dzialajac srodkiem alki¬ lujacym o wzorze ogólnym 4, przy czym R i Ri we wzorach 3 i 4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca,, — jod, brom lub chlor, rodnik siarczanowy lub rodnik sulfonowy (-OSO2-OR1 badz -OS02-alkil- lub -OS02-aryl-). 2. Srodek kontrastowy do badan rentgenogra- ficznych zawierajacy substancje cieniujaca roz¬ puszczona w wodzie i ewentualnie znane substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik cie¬ niujacy zawiera co najmniej jedna nowa pochodna kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (HO)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3- -dwuhydroksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropy¬ lowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksy-metylo-izo- propylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla.-NH-CO suna zasada -NhhCO ^H--NH-C0JVlri|(-)r^/I(+ — J CO ÓH-OH k CO CH-OH R l +X-R, —NH-CO' Schemat 1123167 (H0)2„3Qlkil- MH-CO (HO^alkil-NH-CO J CO-CH©HH* Wzór 7 (H0;2.3alkil -NH-CO (H0)2.flkil-NH-C0 j N^COCH (0H)-R Wzór 2 (H0)2.^lkil-NH-CO /VVcO-CH(OH)-R (HOWfilWl-NH-CO J ^ Wzór 3 R,-X OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 83 (85H-15) 10 34 Cena 180 ii PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL