PL123167B1 - Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid and containing these derivatives contrast medium for x-ray examinations - Google Patents
Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid and containing these derivatives contrast medium for x-ray examinations Download PDFInfo
- Publication number
- PL123167B1 PL123167B1 PL1980226143A PL22614380A PL123167B1 PL 123167 B1 PL123167 B1 PL 123167B1 PL 1980226143 A PL1980226143 A PL 1980226143A PL 22614380 A PL22614380 A PL 22614380A PL 123167 B1 PL123167 B1 PL 123167B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- formula
- methyl
- bis
- triiodoisophthalic acid
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- -1 2,3-dihydroxypropyl groups Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I QMADWSQEVHUFFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 10
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)-methylamino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CN(C=1C(=C(C(=C(C(=O)O)C=1I)I)C(=O)O)I)C(CO)=O NBULJIWTSVFPLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-hydroxyacetyl)amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I NBHYSCZJHBGHBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- 229960004647 iopamidol Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N iopamidol Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C(I)C(C(=O)NC(CO)CO)=C1I XQZXYNRDCRIARQ-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Substances ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 3
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutan-2-one Chemical compound CC(C)C(C)=O SYBYTAAJFKOIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N isophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N (2-chloro-2-oxoethyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(Cl)=O HZDNNJABYXNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 1-bromopentane Chemical compound CCCCCBr YZWKKMVJZFACSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTXCGVNDOISMS-UHFFFAOYSA-N 1-butoxyethanol;1-ethoxyethanol Chemical compound CCOC(C)O.CCCCOC(C)O CKTXCGVNDOISMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXMYWOCYTPKBPP-UHFFFAOYSA-N 3-(3-hydroxypropylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNCCCO CXMYWOCYTPKBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTYXTUDAHJLECB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO.NCC(O)CO BTYXTUDAHJLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical class NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVCZMGQMFFNPPV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I BVCZMGQMFFNPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N Metrizamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)OC2O)O)=C1I BAQCROVBDNBEEB-UBYUBLNFSA-N 0.000 description 1
- 229910017974 NH40H Inorganic materials 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002584 aortography Methods 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIKBCKTWWPVAIC-UHFFFAOYSA-N butyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NIKBCKTWWPVAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N butyl methanesulfonate Chemical compound CCCCOS(C)(=O)=O LFLBHTZRLVHUQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 238000013155 cardiography Methods 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenesulfonate Chemical compound CCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 XDRMBCMMABGNMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000350 glycoloyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N hexamethanol Chemical compound OC.OC.OC.OC.OC.OC SIGPWCVHTYIKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 238000002587 lymphangiography Methods 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N methyl benzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CZXGXYBOQYQXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N pentyl benzenesulfonate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 NMIXYXGUYJTFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N pentyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCOS(C)(=O)=O GZQUFIUZBLOTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N propyl benzenesulfonate Chemical compound CCCOS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OCNPXKLQSGAGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N propyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCOS(O)(=O)=O TYRGSDXYMNTMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N propyl methanesulfonate Chemical compound CCCOS(C)(=O)=O DKORSYDQYFVQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 150000003388 sodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J tetrasodium;2-[2-[bis(carboxylatomethyl)amino]ethyl-(carboxylatomethyl)amino]acetate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O UEUXEKPTXMALOB-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 2,4,6-tr6jjodoizoftalo¬ wego o wzorze ogólnym 1, w którym grupa (OH)2-3- -alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhy^roksyizopropy- lowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub 1,3-dwuhyd- roksy-2-hydroksymetyloizopropylowa, R oznacza atom wodoru lub rodnik metylowy a Ri oznacza rodnik alkilowy o 1 do 5 atomach wegla, korzystnie rodniki: metylowy, etylowy i propylowy, oraz za¬ wierajacy je srodek kontrastowy do badan rentge¬ nograficznych.Niejonowe srodki kontrastowe do badan rentge¬ nograficznych wedlug wynalazku przydatne sa zwlaszcza w wazografii, urografii oraz w tomo¬ grafii komputerowej dla wzmocnienia kontrastu.Ze szwajcarskiego opisu patentowego nr 544 551 znane jest stosowanie dwuamidów kwasu 5-acylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego jako skladników srodków kontrastowych do badan rentgenograficz- . nych. Zwiazki te zawieraja tylko proste, niepodsta- wione alifatyczne grupy acylowe, z reguly grupy acetylowe. Niektóre z tej grupy zwiazków, zawiera¬ jacych reszty weglowodanowe, charakteryzuja sie dostatecznie wystarczajaca rozpuszczalnoscia w wodzie, jak np. znana pod nazwa METRIZAMIDE 3-acetyloamino-5-N- metyloacetyloamino - 2,4,6-trój- jodobenzoiloglikozoamina. Ze zwiazkiem tym moz¬ na porównac zwiazki nr 11 z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr 3 701 771, znany takze z brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1 321 591, ze Szwajcar¬ io 15 20 30 skiego opisu patentowego nr 544 551, z austriackie¬ go opisu patentowego nr 318 134, ewentualnie z opublikowanego opisu zgloszenia patentowego RFN nr 2 031 724, z publikacji T. Alnieh'a»' S. Sal- vensen'a, K. Golma-n'a, Acta Radiologica Suppl. 335 (1973) 1—13, 233—75, 312—38.Wada tego zwiazku jest trudnodostepnosc, wyste¬ powanie w poisitaoi mieszaniny izomerów praktycz¬ nie nie dajacych sie rozdzielic i zwlaszcza jego stounkowo mala stabilnosc w roztworze wodnym, co w znacznym stopniu ogranicza jego stosowanie oraz utrudnia operowanie tym zwiazkiem.Krokiem naprzód, w stosunku do wyzej wymie¬ nionego zwiazku jest bis-l,3-dwuhydroksyizopro- pylo-amid kwasu L-5-a-hydroksypropiónyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego znany pod nazwa IOPA- MIDOL-u. Porównac z nim mozna zwiazki znane z opisu patentowego RFN nr 2 547 789, z brytyjskie¬ go opisu patentowego nr 1 472 050, z opisu patento¬ wego St. Zjedn. Am. nr 4 001323, z publikacji Felder et al, II Farmaco, Ed.Sc. 32 835—844 (1977).Zwiazek ten wyróznia sie znacznie prostsza bu¬ dowa, lepsza stabilnoscia, latwiejszym oddzielaniem i nizsza lepkoscia jego stezonych wodnych roztwo¬ rów. Toksycznosc tego zwiazku jest znikoma.Niedawno ujawniono w belgijskim opisie paten¬ towym nr 855 580 dwie dalsze pochodne kwasu 5-acyloamino-2,4,6-tróJ3odoizoftalowego, a miano¬ wicie: bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N-2-hydroksyetyloacetylo-amino)- 2,4,6 - trójjodo- 1231673 123 1C7 4 izoftalowego i bds-2,3-dwuhyd^ksypropyloaimld kwasu 5-(N-2,3-dwuhydTOiksyp -2,4,6-trójjododzoftalowego, które posiadaja po¬ dobne wlasciwosci. Wywodza sie one od bis-2,3- -dwuhydroksypropyioairnidu kwasu 5-acetyloamino- -2,4,6-trójfadoizoftalowego o nieznacznej rozpusz¬ czalnosci w wodzie: jego rozpuszczalnosc w wo¬ dnie w ternperaituinze 20—40°C wynosi 1% wa- gowo-objetosciowych. Nie mozna sie wiec dziwic, ze niektóre izomery na skutek braku rozpuszczal¬ nosci w wodzie sa w praktyce nieprzydatne (po¬ równaj belgijski opis patentowy nr 855 580 strona 21—22).Prace badawcze lat ostatnich wykazaly wyraznie, ze jest to wyjatkowo trudne i tylko czasami udaje sie znalezc zwiazki, których wlasciwosci odpowia¬ dalyby wymaganiom, stawianym obecnie niejono¬ wym srodkom kontrastowym do badan rentgeno- graficznych o szerokim zastosowaniu. Wlasciwosci te to: dobra rozpuszczalnosc w wodzie wystarcza¬ jaca by otrzymac roztwory stabilne, to znaczy roz¬ twory stezone ale nie przesycone, maksymalna ogólna neurotropowa tolerancja, minimalna sklon¬ nosc do osmozy, niska lepkosc, maksymalna stabil¬ nosc wobec wplywów hydrolitycznych jak tez dos¬ tatecznie prosta struktura, umozliwiajaca ekono¬ miczna synteze i ulatwiajaca oddzielanie i oczysz¬ czanie. .Do tej wybranej grupy skladników cieniujacych naleza równiez przedstawione juz nowe zwiazki o wzorze 1. Ogólnie biorac charakteryzuja sie one wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, przyjmujaca dla niektórych przedstawicieli tej grupy najwyz¬ sza absolutna wartosc, optymalna tolerancje i wzglednie niewielka sklonnoscia do osmozy, jak tez wysoka stabilnoscia wobec wplywów hydroli¬ tycznych, przy czym stabilnosc ta wyraznie jeszcze przewyzsza i tak juz dobra stabilnosc ich podsta¬ wowych substancji wyjsciowych, niealkilowanych przy atomie azotfu, zwiazanym z pierscieniem aro¬ matycznym. Ta wzmocniona stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych jest wazna, gdyz chroni przed tworzeniem sie (takze nawet sladowych ilosci) wolnych aromatycznych amin, które w po¬ laczeniu z promieniami Rentgena moga dawac nie¬ dozwolone efekty cytotoksyczne (porównaj publi¬ kacje A. Normand i innych, Radiology 129, 199— —203 pazdziernik 1978).Lepkosc wodnych roztworów tych zwiazków jest bardzo uzalezniona od ich specyficznej struktury.Moze ona w ramach zastrzezonych zwiazków ule¬ gac znacznym wahaniom i dzieki temu mozna ja kazdorazowo optymalnie dopasowac do róznych wymagan uzaleznionych od przeznaczenia.Szczególnie zaskakujacym i równoczesnie cennym jest fakt, ze przez wprowadzenie przy atomie azotu zwiazanym w polozeniu 5 pierscienia aromatycz¬ nego podstawowego zwiazku, na przyklad dó bis-^ -1,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a- -hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowe- go, zwanego IOPAMIDOL-em lub bis-2,3-dwu-< hydroksypropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetylo- amido-2,4,6-trójjodoizoftalowego, niepodstawionych, nizszych reszt alkilowych, a wiec grup hydrofobo¬ wych, zachowuje sie nie tylko istniejaca rozpusz¬ czalnosc tych zwiazków w wodzie, ale nawet sie ja znacznie poprawia, zwlaszcza w zwiazkach N-mety- lowych, a ponadto polepsza sie ich stabilnosc wobec wplywów hydrolitycznych. 5 Rozpuszczalnosc IOPAMIDOL-u w wodzie w temperaturze 20°C wynosi odpowiednio 440 mg J/ml (co oznacza 89,7% wagowo/objetosciowych), a jego wódziami odpowiednio 307 mg J/ml (co oz¬ nacza 62,7% wagowo/objetosciowych), podczas gdy io rozpuszczalnosc w wodzie nowych 5-N-alkilowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalDwego o wzo¬ rze 1, wytwarzanych sposobem wedl lg wynalazku wynosi 100D/o wagowo/objetosciowych a ich stabil¬ nosc wobec hydrolizy jest przy tym wyzsza od sta- 15 bilnosci odpowiednich zwiazków niealkilowanych.Nowe srodki kontrastowe do badan rentgenogra- ficznych wedlug wynalazku moga znalezc bardzo szerokie zastosowanie dzieki swoim doskonalym wlasciwosciom, zwlaszcza dzieki ich dobrej roz- 20 puszczalnosci w wodzie, dzieki ich niejonowemu charakterowi, wysokiej stabilnosci, bardzo dobrej tolerancji i, jak to wynika z porównan, wzglednie prostej struktury. Mozna je wytwarzac w sposób ekonomiczny i dlatego stosowac tam, gdzie dopusz- 25 czalne koszty wytwarzania srodków kontrastowych sa ograniczone.Najwazniejsze dziedziny ich zastosowania to: przy sporzadzaniu obrazów naczyn a wiec przede wszystkim w angiegrafii (sporzadzanie krzywych 30 tetna) jak np. arteriografii, przy sporzadzaniu obra¬ zów serca (kardiografia), obrazy naczyn wienco¬ wych serca (Coronarografia), aortografia odcinka brzusznego, selektywnego odcinka brzusznego lub piersiowego, nastepnie angiografia nerkowa i móz- 35 gowa, flebografia jak tez urografia oraz wzmac¬ nianie kontrastu w tomografii komputerowej W tym ostatnim zastosowaniu potrzebne sa bardzo duze ilosci tego srodka kontrastowego, np. 250 ml roztworu srodka kontrastowego zawierajacego 40 300 mg jodu/ml, co w sumie wynosi — 75 g jodu.Zrozumialym jest, ze przy tak duzych dawkach dla li tylko celów diagnostycznych wymagania odnos¬ nie tolerancji i bezpieczenstwa musza byc niez¬ wykle wysokie. Dalsze dziedziny zastosowania to 45 na przyklad: bronchografia, sporzadzanie obrazów jam w ciele lub obrazów przestrzeni, w której znaj¬ duje sie plyn mózgowo-rdzeniowy, jak równiez limfangiografia (dziedzina naczyn limfatycznych).Jako szczególnie przydatne do wymienionego ro¬ dzaju zastosowan skladniki cieniujace, wyróznia¬ jace sie w ogólnosci szczególnie wysoka rozpusz¬ czalnoscia w wodzie i niska lepkoscia, nalezy wy¬ mienic bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-mety- lo-a-hydroksyacyloamino)- 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze ogólnym 2, w którym grupa -(HO)2-a- -alkil^wa oznacza grupe 1,3-dwuhydroksy-izopropy- lowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub 1,3-dwuhyd- roksy-2-hydroksymetyloizopropylowa a R oznacza wodór lub grupe metylowa.Si-ccób wytwarzania 'nowych pochodnych kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, to jest bis- -hydroksyalkiloamidów kwasu 5-(N-alkilo-a-hydro- ksyacyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego, stosowa¬ nych jako skladniki cieniujace w srodkach kontras- 65 towych do badan rentgenograficznych, polega na5 123 167 6 tym, ze bis-hydroksypropyloamid kwasu 5-a-hydro- ksyacyloamin3D-2,4,6-trójjocloizoftalowego o wzorze ogólnym 3 alkiluje sie w srodowisku alkalicznym przy atomie azotu zwiazanym z pierscieniem aro¬ matycznym srodkiem alkilujacym o wzorze ogól¬ nym 4, przy czym R i Ki we wzorach 3 i 4 maja poprzednio podane znaczenie a X oznacza atom chlorowca, — jod, brom lub chlor, lub rodnik siar¬ czanowy albo^sulfonowy (-OSO2-OR1 badz -OS02- -alkil lub -OS02-aryl).Odpowiedni bis - hydroksyalkiloamid kwasu 5-a-hydroksyacyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego poddaje sie reakcji w obecnosci zasad z chlorowco- alkilem, siarczanem alkilowym lub z odpowiednim estrem alkilowym kwasu sulfonowego* np. estrem alkilowym kwasu metanosulfonowego, benzenosul¬ fonowego lub toluenosulfonowego.Typowymi konkretnymi przykladami srodków alkilujacych o wzorze 4 sa: bromek metylu, jodek metylu, chlorek metylu, siarczan dwumetylowy, ester metylowy kwasu metanosulfonowego, ester metylowy kwasu benzenosulfonowego, ester mety¬ lowy kwasu toluenosulfonowego, bromek etylowy, jodek etylowy, chlorek etylowy, siarczan dwuety- lowy, ester etylowy kwasu metanosulfonowego, ester etylowy kwasu benzenosulfonowego, ester etylowy kwasu toluenosulfonowego, bromek propy¬ lowy, jodek propylowy, siarczan propylowy, ester propylowy kwasu metanosulfonowego, ester propy¬ lowy kwasu benzenosulfonowego, ester propylowy kwasu toluenosulfonowego, bromek butylowy, jodek butylowy, siarczan dwubutylowy, ester butylowy kwasu metanosulfonowego, ester butylowy kwasu benzenosulfonowego, ester butylowy kwasu tolu¬ enosulfonowego, jodek amylowy, bromek amylowy, ester amylowy kwasu metanosulfonowego, ester amylowy kwasu benzenosulfonowego, ester amylo¬ wy kwasu toluenosulfonowego.Wyzwalajace sie podczas alkilowania silne kwasy (HX) sa wiazane za pomoca obecnych zasad.Jako zasady wchodza w rachube przykladowo: silne alkalia takie jak nip. alkoholany metali alka¬ licznych (NaOMe, NaOEt, KOMe, KOEt, LiOMe, LiOEt), wodorotlenki metali alkalicznych (NaOH, KOH, LiOH), weglany imetali alkalicznych (Na2C03, K2CO3), czwartorzedowe wodorotlenki amoniowe (wodorotlenek czterometyloamoniowy). Reakcje al¬ kilowania prowadzi sie zwykle w rozpuszczalniku polarnym, np. w wodzie, w nizszych alkoholach (MeOH, EtOH, glikol etylenowy, glikol propyleno¬ wy, gliceryna), nizszych eterach glikolowych (meto- ksyetanol, etoksyetanolr butyloksyetanol), w keto¬ nach, aceton, keton etylo-metylowy, keton metylo- -izopropylowy, keton metyloizobutylowy) lub w rozpuszczalnikach zdecydowanie niepolarnych, ta¬ kich jak np. heksametanol (MPT), dwumetylo- formamid (DMF), dwumetyloacetamid (DMAC), dwumetylosulfotlenek (DMSO) lub w mieszaninie rozpuszczalników. Reakcje przyspiesza sie przez ogrzewanie. Przebieg reakcji ilustruje uproszczony schemat 1.Zwiazki»o ogólnym wzorze 1 wchodza w sklad nowych srodków kontrastowych do badan rentge- nograficznych wedlug wynalazku jako substancje cieniujace. Srodek kontrastowy do badan rentgeno- graficznych wedlug Wynalazku zawiera substancje cieniujaca rozpuszczona w wodzie i ewentualnie rozpuszczalne w wodzie srodki pomocnicze, sluzace do doprowadzenia pH srodka do wartosci okolo 7 5 oraz spelniajace role stabilizatorów. Naleza do nich np. fizjologicznie dopuszczalne organiczne i nieor¬ ganiczne zasady i sole, np. sole kwasu etylenodwu- aminoczterooetowego, takie jak sole sodowe, wapniowe lub sodowowapniowe, weglan sodu, tro- metamina- [to jest trój(hydroksymetylo)aminome- tan] i podobne.Sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 jako ko¬ rzystne substancje cieniujace w srodkach wedlug wynalazku stosuje sie bis-hydroksyalkiloamidy kwasu 5-(N-metylo-a-hydroksyacylo-amino)-2,4,6- -trójjodoizoftalowego przedstawione wzorem 2, gdyz sa one nie tylko lepiej rozpuszczalne w wo¬ dzie, ale takze latwiej dostepne od wyzszych po¬ chodnych N-alkilowych. Sposród korzystnych zwiaz¬ ków o wzorze 2 w srodkach wedlug wynalazku stosuje sie zwlaszcza pochodne hydroksyacetylowe, które przedklada sie nad pochodne a-hydroksypro- pionylowe,. poniewaz otrzymuje sie je prosciej, nie wykazuja one zadnego centrum chiralitowego i mi¬ mo tego, ogólnie biorac, posiadaja wymagana wy¬ soka rozpuszczalnosc w wodzie.Sposób hydroksyalkiloamidów korzystne sa 2,3- -dwuhydroksypropyloamidy, gdyz ich sposób otrzy¬ mywania jest nieskomplikowany. Typowym przed¬ stawicielem tej grupy zwiazków jest bis-2,3-dwu- hydroksypropyloamid kwasu 5-(N-metylo-hydro- ksyacetyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego (zwia¬ zek A). Z porównania wynika, ze zwiazek ten wy¬ róznia sie szczególnie wysoka rozpuszczalnoscia w wodzie, niska lepkoscia jego, wodnych roztworów i wysoka stabilnoscia. W ponizszej tablicy 1 po¬ równano wazne wlasnosci zwiazku A z dwoma juz znanymi' niejonowymi rentgenowskimi srodka¬ mi kontrastowymi, a to ze zwiazkiem B, to jest bis^l,3-dwuhydroksyizopropyloamidem kwasu L-5- -a-hydroksypropionyloamino -2,4,6 - trójjodoizoftalo¬ wego (o nazwie — IOPAMIDOL. — wedlug INN) i ze zwiazkiem C, to jest 3-acetyloamino-4-N-mety- loacetyloamino - 2,4,6 - trójjodobenzoiloglukazoamina (o nazwie — METRIZAMIDE wedlug INN).Tablica 1 Zwiazek A B C .Rozpusz¬ czalnosc w wodzie w % wa¬ gowo/obje¬ tosciowych w 20°C 100 89 80 Tempe¬ ratura °C 20°e 37°C 20°C 37°C 20°C 37°C Lepkosc w mPas wodnych roztwo¬ rów zawieraja¬ cych 300 mg J/ml 7,55 4,19 8,95 4,70 11,7 5,98 400 mg J/ml ¦ - 22,0 • 9,87 40,6 16,1 J 77,8 26,9 20 25 30 35 40 45 50 55 eor 123 167 8 Tablica 2 Zwiazek mg J/ml A ' 250 300 350 B 250 300 | 350 Osmozalnosc mOsm/kg 37°C 452 536 628 514 619 737 Cisnienie osmo- tyczne w tempe¬ raturze 37°C 1,01-105 Pa 11,52 13,64 ,15,98 13,09 15,76 18,77 | Z tablicy 1 wynika jasno, ze otrzymany sposobem wedlug wynalazku zwiazek A posiada lepsza roz¬ puszczalnosc w wodzie i znacznie nizsza lepkosc niz wyzej wymienione zwiazki porównawcze B i C.Dlatego roztwory zwiazku A mozna stosowac w wyzszych stezeniach i mimo tego, dzieki ich niskiej lepkosci mozna je wstrzykiwac bez trud¬ nosci.Z tablicy 2 widac, ze cisnienie osmotyczne otrzy¬ manego sposobem wedlug -wynalazku zwiazku A jest nizsze niz IOPAMIDOL-u. Dlatego przy po¬ dawaniu zwiazku A obciazenie organizmu jest mniejsze niz przy podawaniu zwiazku B.Nowe bis-hydroksyalkilo-amidy kwasu 5-(N-alki- lo-a-hydroksyacylo-amino)- 2,4,6 - trójjodo - izoftalo¬ wego o wzorze ogólnym 1 stosuje sie glównie w postaci wodnych roztworów. W zaleznosci od celu zastosowania, stosuje sie roztwory o stezeniu okolo 15 do 85% wagowo/objetosciowych. Oznacza to, ze srodek kontrastowy w postaci 100% roztworu zawiera — 100 g zwiazku cieniujacego na 100 ml roztworu zawierajacego od okolo 60 do okolo 420 mg J/ml. Korzystne sa roztwory stezone.Sposób stosowania srodka wedlug wynalazku zalezy od tego, który organ chce sie uczynic wi¬ docznym.W wazografii srodek kontrastowy w postaci roz¬ tworu wstrzykuje sie lub wlewa do odpowiednich naczyn krwionosnych. W urografii srodek w pos¬ taci roztworu wstrzykuje sie dozylnie lub wlewa.Dla wzmocnienia kontrastu w tomografii kompu¬ terowej, w zaleznosci od tego, kontrast jakiego organu czy miesni chce sie wzmocnic, srodek w postaci roztworu wprowadza sie w krwioobieg albo dozylnie albo przez selektywne wstrzykiwanie do ukladu naczyniowego poszczególnego organu lub wzbogaca kontrast jamy ciala. W mielografii i ra- dikulografii sropiek kontrastowy w postaci roztworu wkrapla sie przez naklucie ledzwiowe lub ponizej potylicy. Przy wentrikulografii nakluwa sie - bez¬ posrednio komore.Dozowanie: mielografia — okolo 5—15 ml radiokulografia — okolo 3—15 ml wentrikulografia — okolo 1—2 ml Przygotowanie srodka kontrastowego wedlug wy¬ nalazku jest proste, poniewaz nie trzeba przygoto¬ wywac zadnych roztworów soli. Przykladowo., otrzymane sposobem wedlug wynalazku czyste amidy kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego rozpuszcza sie w warunkach sterylnych w niezbednej ilosci podwójnie destylowanej wody, szaczy, napelnia nimi flaszki do surowicy lub ampulki i bezpos¬ rednio potem sterylizuje. Wymienione amidy kwasu trójjodoizoftalowego nie ulegaja rozkladowi pod- 5 czas sterylizacji na goraco.Przyklad I. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a-hydro- ksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.W 200 ml wody rozpuszcza sie 58,3 g bis-l,3-dwu- io hydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a-hydroksy- propionyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego (0,075 mola) i zadaje dokladnie stechiometryczna iloscia (0,075' mola) 2n NaOH. Roztwór ma pH —11,9. Od¬ parowuje sie go do sucha pod zmniejszonym cisnie- 15 niem, a pozostalosc skladajaca sie ze zwiazku 5N- -sodowego (soli sodowej) bis-l,3-dwuhydroksyizo- propyloamidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 100°C.M Ciezar równowaznikowy dla Cnl^iJjNsNaOs- cbliczono: 799,27 oznaczono: 799,08.Tak otrzymana sól sodowa (60 g=0,075 mola) rozpuszcza sie w 220 ml dwumetyloacetamidu n (DMAC) i zadaje po kropli w temperaturze 30°C 12,7 g jodku metylowego (0,09 mola). Calosc miesza sie w ciagu okolo 1 godziny w temperaturze 40°C, az reakcja, kontrolowana chromatograficznie, zosta¬ nie praktycznie zakonczona. Roztwór reakcyjny 30 odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem a po¬ zostalosc o konsystencji syropu miesza sie z 600 ml acetonu, przy czym wytraca sie produkt (i NaJ).Osad odsacza sie, rozpuszcza 400 ml wody i calko¬ wicie usuwa z niego sole na drodze perkolacji na 35 kolumnie wypelnionej kationowym wymieniaczem ' jonowym (nip. Amberlite IR 120), a bezposrednio po tym na kolumnie wypelnionej anionowym wymie¬ niaczem jonowym (np. Amberlite IR 45). Otrzy¬ many z kolumny eluat odparowuje sie calkowicie ^ do sucha. Wydajnosc: 42,2 g bis-l,3-dwuhydroksy- izopropyloamidu kwasu L-5-(N-metylo-a-hydroksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego, co sta- • nowi 71% wydajnosci teoretycznej. Temperatura topnienia otrzymanego zwiazku (po przekrystalizo- 45 waniu z absolutnego etanolu) wynosi okolo 250°C (spiekanie w temperaturze 190°C). Chromatogram cienkowarstwowy (DC) na zelu krzemionkowym: eluent — chloroform/metanol/amoniak (25%) — 6:3:1 Rf — 0,29 i 0,33 50 C18H24J3N3O8: J obliczony 48,12%, znaleziony 47,99%.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 25°C: ^100% wagowo/objetosciowych.Ten sam zwiazek otrzymuje sie takze wtedy, gdy w wyzej opisanym sposobie postepowania zastapi sie jodek metylu 114 g siarczanu dwumetylowego (0,09 mola).Analogicznie przez metylowanie bis -1,3- -dwuhydroksyizopropylo-amidu kwasu D,L-5-a- -h; croksypropionyloamino-2,4,6- trójjodoizoftalowe - go otrzymuje sie bis-l,3-dwuhydroksyizopropylo- amid kwasu D-Lr-5-(N-metylo-a-hydroksypropiony- loamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego o ograniczonej rozpuszczalnosci w wodzie i temperaturze topnie- 65 nia: 298—300°C z rozkladem. DC: Rf — 0,34 i 0,389 123 167 10 z CHCl8(MeOH)NH40H — 6:3:1. Produkt ten roz¬ puszcza sie w wodzie bardzo latwo, jednak roztwo¬ ry sa przesycone. , Przyklad II. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-etylo-a-hydro- ksypropionyloamiiio)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.W 240 ml DMAC poddaje sie reakcji 90 g zwiaz¬ ku 5N-sodowego bis-l,3-dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego (0,112 mola) z 26,5 g jodku etylowego (0,17 mola) i postepuje dalej jak opi¬ sano w przykladzie I. Otrzymuje sie 66 g tytulo¬ wego zwiazku, co wynosi 72% wydajnosci teore¬ tycznej, o temperaturze topnienia 295—297°C z roz¬ kladem.DC: Rf — 0,Z7 — eluent CHCl3(MeOH)NH4OH (25°/o) — 6:3:1 C19 H26J3N3OB: J obliczono — 47,28%, znaleziono — 47,21%. (a) ™ = +18,83° (c = 10% w wodzie).Przyklad III. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksypropyloamidu kwasu D-5-(N-propylo-a-hydro- ksypropyloamino)-2,4,6-tr6jjodoizoftalowego.Postepujac jak w przykladzie I, 38 g zwiazku 5N-sodowego iDis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu L-5-a-hydrOksypropionyloamino^2,4,6-trójjo- doizoftalowego (0,045 mola) w 120 DMAC poddaje sie reakcji z 7,5 g bromku propylowego (0,06 mola) w temperaturze 80°C. Z produktu mozna usunac sole przez rozdzielenie miedzy butanolem i woda.Wydajnosc: 18,43 g bis-l,3-dwuhydroiksyizopropylo- amidu kwasu L-5-(N-propylo-a-hydroksypropiony- loamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego (50% wydajnosci teoretycznej). Temperatura topnienia: 149°C (spie¬ kanie w 142°C).DC: Rf — 0,35, 0,42 i 0,48. eluent: CH2C12(CHC13 — 10:3 C20H28J3N3O8: J obliczony — 46,47%, znaleziony — 46,25%.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 25°C: ^100% wagowo/objetosciowych.Przyklad IV. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhyd- róksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-butylo-a-hyd- roksypropionyloamino)-2,4}6-trójjodoizoftalowego. 80 g soli sodowej bis-l,3*dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego (-IOPAMIDOL) w 240 ml DMAC poddaje sie w temperaturze 40—80°C re¬ akcji z 17,8 g bromku butylowego (0,13 mola).Przez rozdzial miedzy ketonem metyloetylowym i woda (ekstrakcja przeciwpradowa) usuwa sie z produktu sole. Wydajnosc: 30, g bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu L-5-(N-butylo-a-hydro- ksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Temperatura topnienia: (po wytraceniu z miesza¬ niny izopropainol/eterdwiuzopropylowy i po ponow¬ nym rozpuszczeniu w wodzie): 140—145°C.DC: Rf — 0,36, 0,46 i 0,51, eluent CH2Cl2/MeOH — 10 :3 C21H30J3N3O8: J obliczony —45,69% znaleziony — 45,88%.Rozpuszczalnosc w wodzie: 100% wagowo/obje¬ tosciowych.Przyklad V. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylo-hydroksyace- tyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Postepujac jak w przykladzie I, 50 g soli sodo- 5 wej bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego (0,064 mola) w 250 ml DMAC poddaje sie reakcji z 13,8 g jodku metylowego. Otrzymuje sie 37,9 g bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-(N- io. -metylo-hydroksyacetyloamino)- 2,4,6-trójjodoizofta- lowego, co stanowi 77% wydajnosci teoretycznej.Temperatura topnienia: 215—220°C.DC: Rf — 0,45 — eluent octan etylu/lodowaty kwas octowy/woda — 15 : 3 : 5 15 C17H22J3N3O8: J obliczony — 48,99%, znaleziony — 48,61%.Stosowany jako pólprodukt bis-l,3-dwuhydroksy- izopropyloainid kwasu 5-hydroksyacetyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie nastepu- 20 J3co J^k opisano w opisie patentowym RFN nr 2 547 789.A — Dwuchlorowodorek kwasu 5-amino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego (59,6 g) w DMAC poddaje sie reakcji z 34 g chlorku acetoksyacetylowego 25 (0,25 mola) i otrzymuje sie przy tym 67,5 g dwu- chlorku kwasu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego o temperaturze topnienia 234— —235°C.B — 150 g dwuchlorku kwasu 5-acetoksyacetylo- 30 amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 810 ml DMAC zadaje sie 80 g trójbutyloaminy i nastepnie 49,2 g serinolu (1,3 - dwuhydroksyizopropyloamina) w 540 ml DMAC. Otrzymuje sie 172 g bis-l,3-dwu- hydroksyizopropyloamidu kwasu 5-acetoksyacetylo- 35 amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, topniejacego z roz¬ kladem w temperaturze okolo 190^192°C. Zwiazek ten przeprowadza sie w wodzie w zawiesine i w temperaturze 45°C ostroznie zadaje 1 n NaOH przy pH — 11 tak dlugo, az grupa acetoksy ulegnie cal- ^ kowitej hydrolizie.Otrzymany roztwór pozbawia sie soli na drodze perkolacji w jednej kolumnie wypelnionej wymie¬ niaczem kationowym (Amberlite IR 120) i w dru¬ giej kolumnie wypelnionej wymieniaczem aniono- wym (Amberlite IR 45). Eluent odparowuje sie do sucha i rozprowadza 90% etanolem, przy czym wydzielaja sie krysztalki pozadaiiego pólproduktu, bis-l,3-dwuhydroksypropyl©amidu* kwasu 5-hydro¬ ksyacetyloamino-2,4,6-trójJodoizoftalowego (73 g).EA v Temperatura topnienia — 300°C z rozkladem.Przyklad VI. Wytwarzanie bis-l,3-dwuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu 5-(N-metylo-hydroksy- acetylo-amino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Zwiazek ten otrzymuje sie przez reakcje 50 g soli sodowej bis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4-6-trójjodoizof ta¬ lowego z jodkiem etylowym. Temperatura topnie¬ nia: 210°C C18H24J3N3O8: J obliczony — 48,12%, znaleziony — 48,10%.Przyklad VII. Wytwarzanie bis^2,3-dwuhyd- roksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyace- tyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Wytworzony analogicznie jak w przykladzie I e5 zwiazek ..5N-sodowy bis-2,3-dwuhydroksypropylo-11 123 167 12 amidu kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,(-trójjo- doizoftalowego (49 g — 0,0625 mola) zadaje sie w 250 ml DMAC w temperaturze 5°C pa kropli 13,5 g jodku metylowego (0,095 mola) i bezposrednio po tym miesza jeszcze w ciagu kilku godzin. Roztwór 5 reakcyjny zageszcza sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, zageszczona pozostalosc zadaje sie 300 ml chlorku metylenu, po czym ulega wytraceniu wy¬ tworzony produkt zmieszany z jodkiem sodowym.Surowy produkt rozpuszcza sie w wodzie i pozba- i0 wia soli na wymieniaczu jonowym. Otrzymuje sie 36 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta¬ lowego, co stanowi 75% wydajnosci teoretycznej; temperatura topnienia 190—191°C (produkt amor- 15 ficzny). DC na zelu krzemionkowym: eluent: 2-bu- tanon/lodowaty kwas octowy/woda — 15 :3 ; 5, pla¬ my przy Rf — 0,48 i 0,40. Rozpuszczalnosci: bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie i metanolu. Tylko ograniczona rozpuszczalnosc w etanolu (w 20 2o czesciach objetosciowych w temperaturze wrzenia i w 35 czesciach objetosciowych w 25°C).Stosowany jako pólprodukt bis-2,3-dwuhydroksy- propyloamid kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego otrzymuje sie jak opisano w 25 opisie patentowym RFN nr 2 457 789 w sposób nastepujacy: 24,4 g dwuchlorku kwasu 5-acetoksyacetyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego (0,035 mola) rozpuszczo¬ ne w 60 ml DMAC wkrapla sie, mieszajac, do roz- 20 tworu 15,9 g 2,3-dwuhydroksypropyloaminy (1-ami- no-2,3-dwuhydroksypropan) (0,175 mola) w 100 ml DMAC. Otrzymuje sie oleisty bis-2,3-dwuhydroksy- propyloamid kwasu 5-acetoksyacetyloamino-2,4,6- -tr 6jjodoizoftalowego. Zwiazek ten rozprowadza sie 35 250 ml wody i w temperaturze 40°C ostroznie trak¬ tuje 40 ml 1 n roztworu NaOH tak dlugo, az grupa acetoksy — ulegnie calkowitej hydrolizie. Otrzyma¬ ny zwiazek odsala sie na drodze perkolacji przez jedna kolumne wypelniona wymieniaczem katio- 40 nowym (Amberlite IR 120) i przez druga kolumne wypelniona wymieniaczem anionowym (Amberlite IR 45). Eluat zageszcza sie. Po pewnym czasie nas¬ tepuje krystalizacja. Pozadany pólprodukt otrzy¬ muje sie po przekrystalizowainiu z niewielkiej ilosci 45 wody. Jest to bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego (19,4 g), w czystej postaci o temperaturze topnienia 290°C.DR: Rf — 0,24, eluent — octan etylu/etanol/amo- niak (25%) — 15 : 7 :6 ^ CieHjoJsNaOe obliczono: C— 25,18%, J — 49,89%, znaleziono: C —25,01%, J—49,75%.Przyklad VIII. Wytwarzanie bis-2,3-dwuhyd- roksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohydroksyace- tjloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego.A — 90 g bis-2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwa¬ su 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowe¬ go (0,117 mola) przeprowadza sie w zawiesine w 700 ml DMAC i zadaje w temperaturze 40°C 95 g roztworu NaOH w metanolu (1,233 mola). Tworzy sie zwiazek 5-N-sodowy. Metanol, wode reakcyjna i czesc DMAC oddestylowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 496 g roztworu zawieraja¬ cego 0,234 mola 5-N-sodowego zwiazku bis-2,3- 65 -dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-hydroksyace- tyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.B — do roztworu 13 g bromku metylowego (0,137 mola) w 160 g DMAC wkrapla sie w tempe¬ raturze 0°C .mieszajac w ciagu 45 minut 390 g (0,091 mola) roztworu otrzymanego jak opisano wyzej w etapie A i bezposrednio po, tym jeszcze miesza w ciagu kilku godzin w temperaturze 0 do 5°C. Dalsza przeróbke prowadzi sie tak jak w przykladzie VII. Otrzymuje sie f0,l g bis-2,3- -dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-metylohyd- roksyacetvioamino) - 2,4,6 - trójjodoizoftalowego, co stanowi 85% wydajnosci teoretycznej; DC na £elu krzemionkowym z eluentem — octan etylu/kwas octowy lodowaty/woda — 10 : 5 : 3, plamy przy Rf — 0,3 i 0,45. Produkt daje sie przekrystaMzowac z 95% etanolu. Temperatura topnienia* 305 ^-310°C z rozkladem. Temperatura topnienia nie jest zbyt charakterystyczna.C — Do roztworu 13,8 g siarczanu dwumetylo- wego (0,109 mola) w 150 ml DMAC wkrapla sie, mieszajac, w ciagu 50 minut 390 g (0,091 mola) roz¬ tworu otrzymanego jak opisano wyzej w etapie A zwiazku sodowego bis-2,3-dwuhydroksypropyloami- du kwasu 5-hydroksyacetyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ftalowego. Roztwór reakcyjny miesza sie w ciagu kilku godzin i bezposrednio po tym przerabia jak opisano w przykladzie I. Otrzymuje sie 62,4 g bis- -2,3-dwuhydroksypropyloamidu kwasu 5-(N-mety- lohydroksyacetyloamino)-2,4,6 - trójjodoizoftalowe 30, 00 stanowi 88% wydajnosci teoretycznej. Tempera¬ tura topnienia otrzymanego zwiazku (po przekrys- talizowaniu z gs^/o etanolu): 305—310°C z rozkla¬ dem.Przyklad IX. Roztwory injekcyjne zawiera¬ jace bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta-1 lowego — zwiazek A.Sklad kazdorazowo 20 ml roztworu Zwiazek A g Sól dwu-Na-Ca szesciowodzianu kwasu etyleno- dwuaminocztero- octowego mg Trometamina (tris- -(hydroksy-mety- lo)-amino- -metan) mg Podwójnie, destylo¬ wana woda ml do Gestosc w 37°C -d Lepkosc w 37°C mPa*s Zawartosc roztworów 1 injekcyjnych w mg J/ml 200 8,16 5,2 9,5 20 1,207 1,87 300 12,25 7,8 14,2 20 1,316 4,19 400 17,15 11 ¦ 20 1,453 20,03 Wykonanie: sól Na- Ca^kwasu etylenodwuami- noczterooctowego, trometamine i substancje cie¬ niujaca, to jest zwiazek A rozpuszcza sie w pod¬ wójnie destylowanej wodzie i nastawia sie pH roz¬ tworu za pomoca In roztworu kwasu solnego (jesli123167^ 13 14 to potrzebne) na wartosc okolo 7. Objetosc dopelnia sie do 20 ml. Roztwór filtruje sie przez membrane o 0,45 m/i. Przesaczem napelnia sie ampulki i ste¬ rylizuje je w ciagu 30 minut w temperaturze 120°C.Przyklad X. Roztwór do injekcji (wstrzyki¬ wania).Eis-l,3-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu 5-(N- -metylohydroksyacetyloamino)- 2,4,6 - trójjodoizofta^ lowego — 82 g Bis-2,3-dwuhydroksypropyloamid kwa¬ su 5-(N-metylohydroksyacetyloamino)- -2,4,6-trójjodoizoftalowego — 20,5 g Weglansodu — 0,4 g Sól dwusodowa kwasu etylenodwuami- noczterooctowag-) — 0,02 g Podwójnie destylowana woda do obje¬ tosci — 125 ml Wykonanie: skladniki dopelnia sie woda podwój¬ nie destylowana do objetosci 125 ml (lacznie), saczy i napelnia tym roztworem ampulki w atmosferze azotu w warunkach bardzo higienicznych,- a bez¬ posrednio po tym sterylizuje. Zawartosc jodu w otrzymanym srodku wynosi 400 mg/ml.Przyklad XI. Roztwór przeznaczony do wle¬ wu : Bis-1,3-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu 5-(N-metylo-a-hydroksypropio- nyloamino)-2,4,G-trójjodoizoftalowego — 155,9 g Sól sodowa kwasu etylenodwuamino- czterooctowego — 0,02 g Podwójnie destylowana woda do obje¬ tosci — 250 ml Wykonanie: skladniki dopelnia sie lacznie z woda do 250 ml, napelnia roztworem flaszki infuzyjne w 10 15 20 25 20 atmosferze azotu i sterylizuje. Zawartosc jodu w otrzymanym srodku wynosi 300 mg/ml.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (OH)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhyd- roksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropylwa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla, znamienny tym, ze bis-hydroksyalkiloamid kwasu 5-a-hydroksyacyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 3 poddaje sie alkilowaniu w srodowisku alkalicznym, przy atomie azotu zwiazanym z pier¬ scieniem aromatycznym, dzialajac srodkiem alki¬ lujacym o wzorze ogólnym 4, przy czym R i Ri we wzorach 3 i 4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca,, — jod, brom lub chlor, rodnik siarczanowy lub rodnik sulfonowy (-OSO2-OR1 badz -OS02-alkil- lub -OS02-aryl-). 2. Srodek kontrastowy do badan rentgenogra- ficznych zawierajacy substancje cieniujaca roz¬ puszczona w wodzie i ewentualnie znane substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik cie¬ niujacy zawiera co najmniej jedna nowa pochodna kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (HO)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3- -dwuhydroksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropy¬ lowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksy-metylo-izo- propylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla.-NH-CO suna zasada -NhhCO ^H--NH-C0JVlri|(-)r^/I(+ — J CO ÓH-OH k CO CH-OH R l +X-R, —NH-CO' Schemat 1123167 (H0)2„3Qlkil- MH-CO (HO^alkil-NH-CO J CO-CH©HH* Wzór 7 (H0;2.3alkil -NH-CO (H0)2.flkil-NH-C0 j N^COCH (0H)-R Wzór 2 (H0)2.^lkil-NH-CO /VVcO-CH(OH)-R (HOWfilWl-NH-CO J ^ Wzór 3 R,-X OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 83 (85H-15) 10 34 Cena 180 ii PL PL PL
Claims (2)
1.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwa¬ su 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (OH)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3-dwuhyd- roksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropylowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksymetyloizopropylwa, R oznacza atom wodoru lub grupe metylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla, znamienny tym, ze bis-hydroksyalkiloamid kwasu 5-a-hydroksyacyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 3 poddaje sie alkilowaniu w srodowisku alkalicznym, przy atomie azotu zwiazanym z pier¬ scieniem aromatycznym, dzialajac srodkiem alki¬ lujacym o wzorze ogólnym 4, przy czym R i Ri we wzorach 3 i 4 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chlorowca,, — jod, brom lub chlor, rodnik siarczanowy lub rodnik sulfonowy (-OSO2-OR1 badz -OS02-alkil- lub -OS02-aryl-).
2. Srodek kontrastowy do badan rentgenogra- ficznych zawierajacy substancje cieniujaca roz¬ puszczona w wodzie i ewentualnie znane substancje pomocnicze, znamienny tym, ze jako skladnik cie¬ niujacy zawiera co najmniej jedna nowa pochodna kwasu 2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 1, w którym grupa (HO)2-3-alkilowa oznacza grupe 1,3- -dwuhydroksyizopropylowa, 2,3-dwuhydroksypropy¬ lowa lub l,3-dwuhydroksy-2-hydroksy-metylo-izo- propylowa, R oznacza atom wodoru lub grupe me¬ tylowa a Ri oznacza reszte alkilowa o 1—5 atomach wegla. -NH-CO suna zasada -NhhCO ^H--NH-C0JVlri|(-)r^/I(+ — J CO ÓH-OH k CO CH-OH R l +X-R, —NH-CO' Schemat 1123167 (H0)2„3Qlkil- MH-CO (HO^alkil-NH-CO J CO-CH©HH* Wzór 7 (H0;2.3alkil -NH-CO (H0)2.flkil-NH-C0 j N^COCH (0H)-R Wzór 2 (H0)2.^lkil-NH-CO /VVcO-CH(OH)-R (HOWfilWl-NH-CO J ^ Wzór 3 R,-X OZGraf. Z.P. Dz-wo, z. 83 (85H-15) 10 34 Cena 180 ii PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT25026/79A IT1193211B (it) | 1979-08-09 | 1979-08-09 | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico,metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL226143A1 PL226143A1 (pl) | 1981-05-08 |
| PL123167B1 true PL123167B1 (en) | 1982-09-30 |
Family
ID=11215461
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980231658A PL126118B1 (en) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid |
| PL1980226143A PL123167B1 (en) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid and containing these derivatives contrast medium for x-ray examinations |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980231658A PL126118B1 (en) | 1979-08-09 | 1980-08-08 | Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4352788A (pl) |
| EP (1) | EP0026281B1 (pl) |
| JP (1) | JPS5827264B2 (pl) |
| AR (2) | AR225773A1 (pl) |
| AT (1) | ATE1995T1 (pl) |
| AU (1) | AU541428B2 (pl) |
| CA (1) | CA1128065A (pl) |
| DE (1) | DE3061347D1 (pl) |
| DK (1) | DK158659C (pl) |
| ES (1) | ES494076A0 (pl) |
| FI (1) | FI71124C (pl) |
| IE (1) | IE50149B1 (pl) |
| IT (1) | IT1193211B (pl) |
| MX (1) | MX9202639A (pl) |
| NL (1) | NL940024I2 (pl) |
| NO (1) | NO150154C (pl) |
| PL (2) | PL126118B1 (pl) |
| PT (1) | PT71682B (pl) |
| YU (1) | YU42352B (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56127373A (en) * | 1980-01-31 | 1981-10-06 | Univ California | Novel amino-dioxepane intermediate for synthesizing novel nonionic contrast agent |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| JPS628984A (ja) * | 1985-07-04 | 1987-01-16 | 三菱電機株式会社 | エレベ−タ−の運転装置 |
| DE3689330T2 (de) * | 1985-08-09 | 1994-05-19 | Cook Imaging Corp | Nichtionische polyolkontrastmittel aus ionischen kontrastmitteln. |
| KR960016747B1 (ko) * | 1987-05-22 | 1996-12-20 | 브라코 인터내셔날 비. 브이 | 5-아실아미노-2,4,6-트리요오도-또는 트리브로모-벤조산 유도체의 제조 방법 |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| CA2029830A1 (en) * | 1989-11-29 | 1991-05-30 | Ramachandran S. Ranganathan | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5869024A (en) * | 1989-11-29 | 1999-02-09 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5019371A (en) * | 1990-11-21 | 1991-05-28 | Mallinckrodt Medical, Inc. | Novel x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5527926A (en) * | 1990-11-26 | 1996-06-18 | Bracco International B.V. | Methods and compositions for using non-ionic contrast agents to reduce the risk of clot formation in diagnostic procedures |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5356613A (en) * | 1991-03-18 | 1994-10-18 | Mallinckrodt Medical, Inc. | X-ray contrast agents, compositions and methods |
| US5278311A (en) * | 1992-06-05 | 1994-01-11 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Nonionic radiographic contrast agents |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the formation of infamidol |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| US6310243B1 (en) * | 1994-09-23 | 2001-10-30 | Nycomed Imaging As | Iodinated x-ray contrast media |
| IT1271107B (it) * | 1994-11-29 | 1997-05-26 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DE19510864A1 (de) * | 1995-03-16 | 1996-09-19 | Schering Ag | Röntgenkontrastmittel für die Computertomographie und Urographie |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| KR100255914B1 (ko) * | 1995-05-23 | 2000-05-01 | 안토니오 칸탈루피 | 디카르복실산 디클로라이드의 제조 방법 |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1292127B1 (it) * | 1997-06-11 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la dissalazione di sostanze instabili a ph acidi |
| US20010038682A1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-11-08 | Jesse Salb | Radiographic assessment of tissue response to compounds |
| US20040170561A1 (en) * | 1998-09-08 | 2004-09-02 | Jesse Salb | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6723746B2 (en) * | 1998-09-08 | 2004-04-20 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Functional radiographic imaging methods and agents |
| US6226352B1 (en) * | 1998-09-08 | 2001-05-01 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | System and method for radiographic imaging of tissue |
| US6751290B2 (en) | 1998-09-08 | 2004-06-15 | Veritas Pharmaceuticals, Inc. | Radiographic assessment of tissue after exposure to a compound |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| AU2002245169A1 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-08 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| EA011516B1 (ru) | 2005-01-13 | 2009-04-28 | Синвеншен Аг | Композиционный материал и способ его изготовления |
| AU2008206953A1 (en) * | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| EP2126040A1 (en) * | 2007-02-28 | 2009-12-02 | Cinvention Ag | High surface cultivation system |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| DE102007058220A1 (de) | 2007-12-03 | 2009-06-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Dimere macrocyclisch substituierte Benzolderivate |
| US20110256068A1 (en) | 2009-01-09 | 2011-10-20 | Wistand Lars-Goeran | Contrast media compositions |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| WO2012136813A2 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Universitetet I Oslo | Agents for medical radar diagnosis |
| CN102363600B (zh) * | 2011-10-24 | 2013-07-17 | 江苏省原子医学研究所 | 一种碘美普尔的制备方法 |
| US10067231B2 (en) | 2012-10-05 | 2018-09-04 | Faro Technologies, Inc. | Registration calculation of three-dimensional scanner data performed between scans based on measurements by two-dimensional scanner |
| DE102012109481A1 (de) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Faro Technologies, Inc. | Vorrichtung zum optischen Abtasten und Vermessen einer Umgebung |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN106316878B (zh) * | 2015-06-15 | 2018-01-19 | 重庆常捷医药有限公司 | 一种碘美普尔杂质的制备方法 |
| WO2018104228A1 (en) | 2016-12-05 | 2018-06-14 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| CN107253918A (zh) * | 2017-07-27 | 2017-10-17 | 成都丽璟科技有限公司 | 一种制备碘美普尔的新方法 |
| KR102128423B1 (ko) * | 2018-09-17 | 2020-07-01 | (주)유케이케미팜 | 조영제 이오메프롤의 제조방법 |
| CN116354842A (zh) * | 2021-12-20 | 2023-06-30 | 重庆圣华曦药业股份有限公司 | 一种改进的碘美普尔制备方法及其在制剂中的应用 |
| WO2023117667A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE344166B (pl) * | 1966-12-13 | 1972-04-04 | Pharmacia Ab | |
| SE315975B (pl) * | 1967-12-28 | 1969-10-13 | Pharmacia Ab | |
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| US3886859A (en) * | 1974-04-26 | 1975-06-03 | Gen Electric | Compactor brake |
| CH616403A5 (en) * | 1975-10-29 | 1980-03-31 | Bracco Ind Chimica Spa | Process for the preparation of 2,4,6-triodoisophthalamides which are readily soluble in water. |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| DE2628517C2 (de) * | 1976-06-23 | 1985-02-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilid)-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Röntgenkontrastmittel |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
-
1979
- 1979-08-09 IT IT25026/79A patent/IT1193211B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1980
- 1980-07-18 AT AT80104243T patent/ATE1995T1/de active
- 1980-07-18 EP EP80104243A patent/EP0026281B1/de not_active Expired
- 1980-07-18 AU AU60616/80A patent/AU541428B2/en not_active Expired
- 1980-07-18 DE DE8080104243T patent/DE3061347D1/de not_active Expired
- 1980-07-24 CA CA356,889A patent/CA1128065A/en not_active Expired
- 1980-07-29 FI FI802373A patent/FI71124C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-30 US US06/173,698 patent/US4352788A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-08-08 PT PT71682A patent/PT71682B/pt unknown
- 1980-08-08 ES ES494076A patent/ES494076A0/es active Granted
- 1980-08-08 DK DK343980A patent/DK158659C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 NO NO802373A patent/NO150154C/no unknown
- 1980-08-08 IE IE1684/80A patent/IE50149B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-08-08 YU YU2011/80A patent/YU42352B/xx unknown
- 1980-08-08 JP JP55108377A patent/JPS5827264B2/ja not_active Expired
- 1980-08-08 PL PL1980231658A patent/PL126118B1/pl unknown
- 1980-08-08 AR AR282095A patent/AR225773A1/es active
- 1980-08-08 PL PL1980226143A patent/PL123167B1/pl unknown
-
1981
- 1981-09-23 AR AR286853A patent/AR225836A1/es active
-
1992
- 1992-06-03 MX MX9202639A patent/MX9202639A/es unknown
-
1994
- 1994-12-06 NL NL940024C patent/NL940024I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8106696A1 (es) | 1981-09-01 |
| YU42352B (en) | 1988-08-31 |
| ES494076A0 (es) | 1981-09-01 |
| AR225773A1 (es) | 1982-04-30 |
| AU6061680A (en) | 1981-02-12 |
| IT7925026A0 (it) | 1979-08-09 |
| IE50149B1 (en) | 1986-02-19 |
| JPS5827264B2 (ja) | 1983-06-08 |
| NL940024I2 (nl) | 1999-06-01 |
| DK158659C (da) | 1991-01-21 |
| ATE1995T1 (de) | 1982-12-15 |
| EP0026281B1 (de) | 1982-12-15 |
| FI71124B (fi) | 1986-08-14 |
| MX9202639A (es) | 1992-06-30 |
| DE3061347D1 (en) | 1983-01-20 |
| DK343980A (da) | 1981-02-10 |
| PL226143A1 (pl) | 1981-05-08 |
| NL940024I1 (nl) | 1995-01-16 |
| IT1193211B (it) | 1988-06-15 |
| IE801684L (en) | 1981-02-09 |
| FI802373A (fi) | 1981-02-10 |
| FI71124C (fi) | 1986-11-24 |
| AR225836A1 (es) | 1982-04-30 |
| NO802373L (no) | 1981-02-10 |
| CA1128065A (en) | 1982-07-20 |
| PT71682A (en) | 1980-09-01 |
| PT71682B (en) | 1981-06-15 |
| EP0026281A1 (de) | 1981-04-08 |
| YU201180A (en) | 1983-02-28 |
| NO150154B (no) | 1984-05-21 |
| DK158659B (da) | 1990-07-02 |
| JPS5629553A (en) | 1981-03-24 |
| US4352788A (en) | 1982-10-05 |
| NO150154C (no) | 1984-08-29 |
| AU541428B2 (en) | 1985-01-10 |
| PL126118B1 (en) | 1983-07-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL123167B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of 2,4,6-triiodoisophtalic acid and containing these derivatives contrast medium for x-ray examinations | |
| FI73200B (fi) | Nya derivat av 2,4,6-trijodisoftalsyra, foerfarande foer framstaellning av dessa samt roentgenkontrastmedel innehaollande desamma. | |
| EP0308364B1 (de) | Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| PL96082B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego | |
| EP0557345B1 (en) | 1,3-bis- 3-(mono- or poly-hydroxy)acylamino-5-(mono- or poly-hydroxyalkyl)aminocarbonyl-2,4,6-triiodo-benzoyl-amino]-hydroxy- or hydroxyalkyl-propanes, their methods of preparation and x-ray contrast media containing them | |
| CS221815B2 (en) | Method of making the diamide of the 2,4,6-triiode -5-carbomoylisoptale acid | |
| DE2221080C2 (de) | 1,4:3,6-Dianhydro-D-glucitmononitratester und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US5851511A (en) | Polyiodo compounds, their preparation and their use in X-ray radiology | |
| EP0317492B1 (de) | Neue substituierte Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| AU654952B2 (en) | Novel X-ray contrast agents, compositions and methods | |
| JPH03115232A (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| NO178106B (no) | 2,4,6-trijod-isoftalamider og kontrastmedier inneholdende disse | |
| DE3535766A1 (de) | Neue 5-fluor-2'-desoxyuridin-derivate und salze derselben, verfahren zur herstellung derselben und anti-tumormittel mit einem gehalt derselben | |
| WO2007055580A1 (en) | Contrast agents and diagnostic compositions based on iodine-containing cyanuric acid derivatives | |
| ITMI942433A1 (it) | Derivati iodurati del bifenile e loro impiego diagnostico | |
| PL100829B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego |