Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, latwo rozpuszczalnych w wodzie bis- -(dwuhydroksypropyloamidów) kwasu 5-hydroksy- propionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, stoso¬ wanych w rentgenowskich srodkach kontrastowych jako skladniki cieniujace.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie bis- (dwuhydroksypropyloamidy) kwasu 5-hydroksypro- pionyloamino-2,4,6-trój jodoizoftalowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a grupa -C3H5(OH)2 oznacza grupe 2,3-dwuhydroksyizopropylowa-CH -CH2-CH(OH)-CH2OH.Dwuamidy kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ttalowego sa znane z szwajcarskiego opisu paten¬ towego nr 544 551 jako rentgenowskie srodki kon¬ trastowe. Zwiazki te zawieraja wylacznie proste, niepodstawione alifatyczne grupy acetylowe, lub ewentualnie grupy propionylowe albo butyrylowe.Ich grupy karbamidowe (Ar)-CO-NRxR2 wywodza sie zazwyczaj od drugorzednych amin, które utrud¬ niaja swobodna skrecalnosc tych objetosciowych podstawników przy ukladzie 2,4,6-trójjodoaroma- tycznym. Wskutek tego powstaja dodatkowe cen¬ tra asymetrii, które podczas syntezy prowadza do wytwarzania wielu racematów, których z reguly prawie nie mozna rozdzielic. (R. Barke, „Róntgen- kontrastmitter str. 277, G, Thieme, Lipsk 1970, J.H. Ackerman i inni, Tatrahedron Letters 44 (1969) str. 3879 i 4487 oraz szwajcarski opis patentowy nr 544 551 szpalty 1Z/13, zwlaszcza szpalta 12c) izomeryzacja syn-anti.Znane dwuamidy kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego, wywodzace sie od amin pierwszo- rzedowych, sa tylko nieznacznie rozpuszczalne w wodzie, co wyklucza mozliwosc ich stosowania w wodnych roztworach rentgenowskich srodków kon¬ trastowych. Odpowiednie dwuamidy wywodzacesie od amin drugorzedowych maja te wade, ze pod¬ czas syntezy otrzymuje sie je w postaci mieszani¬ ny izomerów, której nie mozna rozdzielic. Podawa¬ ne ludziom roztwory zwiazków powinny byc jed¬ nak absolutnie czyste i wolne od izomerów. Oka¬ zalo sie bowiem, ze na przyklad zanieczyszczenie ponizej 5% w przypadku porównywalnego rozpusz¬ czalnego w wodzie rentgenowskiego srodka kon¬ trastowego, takiego jak a, y-dwuhydroksyizopropy- loamid kwasu jodometanosulfonowego (szwajcarski opis patentowy nr 550 003) zmniejsza do polowy tolerancje jamy wypelnionej plynem w porówna¬ niu z czystym zwiazkiem.Sposród znanych zwiazków na szczególna uwage zasluguje 3-acetyloamino-5-N-metylo-acetyloamino- -2,4,6-trójjodobenzoilo-glikozamina, znana pod naz¬ wa Metrizamide^ (zwiazek nr 11 wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 701771, brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1 321 591, szwajcarskie¬ go opisu patentowego nr 544 551, austriackiego opisu patentowego nr 318134, wzglednie opisu 96 0823 96 082 4 patentowego RFN DOS nr 2 031724, publikacje T. Almen, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radio¬ logia Suppl. 335^ (1973), 1—13, 233—75, 312—38).Zwiazek ten jest praktycznie w nieograniczonym stosunku rozpuszczalny w wodzie, a takze jest do¬ brze tolerowany. Wada jest tego trudna dostepnosc, wystepowanie w postaci praktycznie nie dajacej sie rozdzielic mieszaniny izomerów oraz mala trwalosc, która znacznie ogranicza zakres stosowania i utrud¬ nia manipulacje.Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku nie wykazuja wad znanych zwiaz¬ ków i maja szereg zalet. Stanowia* one pierwsze la¬ two rozpuszczalne w wodzie niejonowe pochodne 2,4,6-trójjodobenzenu, nie bedace mieszaninami izo¬ merów, przy czym wbrew przewidywaniom optycz¬ nie czynne zwiazki o wzorze 1 sa na ogól jeszcze znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie, niz odpowia- jace im racematy. Zwiazki te daja wszystkie ko¬ rzysci rozpuszczalnych w wodzie, niejonowych rentgenowskich srodków kontrastowych, nie maja natomiast wad dotychczas proponowanych rozwia¬ zan. Korzysci polegaja na tym, ze wodne roztwory nie wykazuja przewodnictwa elektrycznego, wplyw na nerwowy uklad przewodzenia bodzców jest ogra¬ niczony, z czym wiaze sie mniejsze podraznianie korzonków nerwowych, na przyklad przy przed¬ stawianiu jam wypelnionych ciecza.Cisnienie osmotyczne wodnych roztworów w porównaniu z odpowiednimi roztworami soli jest zmniejszone o polowe lub wiecej. Polepsza to ogól¬ na tolerancje, zwlaszcza w przypadku pacjentów odwodnionych i pozwala na uzyskanie dobrego odtworzenia organu nawet u pacjentów z uszko¬ dzona nerka. Wady dotychczas proponowanych roztworów polegaja na tym, ze znane rozpuszczal¬ ne w wodzie niejonowe rentgenowskie srodki kon¬ trastowe, skladajace sie z pochodnych aromatycz¬ nych trójjodowych w polozeniach 2,4,6, stanowia mieszaniny izomerów, które nie daja sie dokladnie oczyscic. Ponadto trwalosc ich jest niezadowala¬ jaca. Opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1 359 908 alifatyczne jodometanosulfonamidy o wy¬ sokiej rozpuszczalnosci w wodzie sa jeszcze mniej trwale. Ich szybkosc wydalania z moczem w przy¬ padku stosowania jako srodka do urografii jest w zasadzie nie wystarczajaca. To sprawia, ze zwiaz¬ ków tych nie mozna uzywac jako rentgenowskich srodków kontrastowych o ogólnym zastosowaniu oraz podwyzsza obciazenie organizmu substancja¬ mi obcymi.Trwalosc zwiazków o wzorze 1 jest wystarcza¬ jaca do kazdej manipulacji, przy czym przewyz¬ sza ona znacznie trwalosc a, y-dwuhydroksyizopro- pyloamidu kwasu jodometanosulfonowego (1) oraz Metrizamidu (2). Wodne roztwory nowych rent¬ genowskich srodków kontrastowych mozna bez po¬ wodowania rozkladu poddawac wyjalowianiu na goraco, podczas gdy roztwory substancji (1) i (2) nie moga byc ogrzewane w temperaturze ponad 40°C wzglednie 60°C. Przy wyjalawianiu zwiazków (1) i (2) na goraco uwalniaja sie bowiem tak wielkie ilosci jodku, ze proces ten nie moze byc brany pod uwage. Roztwory zwiazków (1) i (2) nalezy przeto po ich otrzymaniu saczyc sterylnie i stabilizowac droga liofilizacji.Szybkosc wydalania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 z moczem mozna porównac z szybkoscia stosowanych srodków urograficznych. Rozszerza to znacznie zakres stosowania tych zwiazków jako rentgenowskich srodków kontrastowych, gdyz uro¬ grafia jest glówna diagnoza rentgenowska wyma¬ gajaca rozpuszczalnych w wodzie rentgenowskich srodków kontrastowych. Wskutek szybkiego wyda¬ lania zmniejsza sie przy tym obciazenie orga¬ nizmu obcymi substancjami, chociaz korzysc ta nie wystepuje przy okreslaniu toksycznosci ostrej.Ogólna tolerancja organizmu wzgledem nowych zwiazków, na przyklad przy podawaniu dootrzewno¬ wym lub dozylnym, jest bardzo duza i nie mniej¬ sza od tolerancji znanych, praktycznie stosowanych rentgenowskich srodków kontrastowych. Doskonala jest równniez tolerancja przy podawaniu do tet¬ nicy szyjnej oraz maksymalna tolerancja osrod¬ kowego ukladu nerwowego (ZNS). Toksycznosc wewnatrzmózgowa i wewnetrznych jam ciala jest niezwykle niska.Dobra rozpuszczalnosc w wodzie, wyjatkowo wy¬ soka tolerancja ogólna i miejscowa, szybka eli¬ minacja z organizmu poprzez drogi moczowe i wysoka trwalosc uwarunkowuja lepsza przydat¬ nosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako skladników cieniujacych w rentgenowskich srodkach kontrasto¬ wych dla radiografii naczyn krwionosnych, narzadu moczowego i przedstawieniu jam wypelnionych ciecza.Wyzej omówiony postep w porównaniu ze sta¬ nem techniki nalezy przypisac wprowadzeniu hydrofilowej grupy hydroksypropionylowej o wzorze R-CH2-CH(OH)-CO-.W nastepujacych tablicach podane sa wlasciwosci — nowych cieniujacych skladników A,B,C i D, — strukturalnie zblizonych, po czesci znanych zwiazków E i F, — dwóch zaproponowanych do praktycznego sto¬ sowania zwiazków G i H, stanowiacych opty- , malne zwiazki z szwajcarskiego opisu patento¬ wego nr 544 551, — najlepszego, zaproponowanego jako rentgenow¬ ski srodek kontrastowy, latwo rozpuszczalnego w wodzie jodometanosulfonamidu I z szwaj¬ carskiego opisu patentowego nr 550 003, — oraz wytworzonego wedlug klasycznych zasad i stosowanego w postaci roztworu soli nowo¬ czesnego srodka K do radiografii naczyn krwio¬ nosnych, który nadaje sie równiez do przedsta¬ wiania jam wypelnionych ciecza.Dane te uzyskano we wszystkich przypadkach identycznymi metodami i w tych samych warun¬ kach zewnetrznych, totez wyniki te sa ilosciowo porównywalne.Oznaczanie symboli stosowanych w tablicach: A — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu L-5a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodo-izofta¬ lowego, (przyklad I), B — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ftalowego (przyklad II), C — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu L-96082 6 -5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizofta- lowego (przyklad III), D — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu D,L,5- -a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalo¬ wego (przyklad IV), E — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5- -acetylo-amino-2,4,6-trójjonoizoftalowego, F — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5- -acetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, szwajcar¬ ski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 47, G — bis-(N-metylo-2,3,-dwuhydroksy propyloamid) kwasu 5-acetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 9, H — 3-acetyloamino-5-N-metylo-acetyloamino-2,4,6- trójjodobenzoiloglukozamina [pod nazwa (interna- tional nonproprietary name I.N.N.) Metrizamide], szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 11, I — a, Y-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu jodo- metanosulfonowego, szwajcarski opis patentowy nr 550 003, K — kwas 5,5'-(adypoilodwuimino)-bis-(2,4,6-trójjo- do-N-metylo-izoftalamidowy (pod nazwa I.N.N.Acidum Iocarmicum).Objasnienia do tablicy 1 i 2.Toksycznosc dozylna: stezenie roztworów inje- kcyjnych. 400 mgJ/ml, predkosc injekcji 20 g J/kg/60 sekund.Toksycznosc dootrzewnowa: stezenie roztworów injekcyjnych: 400 mgJ/ml.Toksycznosc wewnatrzmózgowa: podawano stale ml/kg, stosujac zmienne stezenia.Toksycznosc wewnatrz jam ciala: stezenie roz¬ tworów: 400 mgJ/ml.Toksycznosc w tetnicy szyjnej: injekcja do tet¬ nicy szyjnej szczura, stezenia i predkosc injekcji jak w przypadku toksycznosci dozylnej. 40 Potrzebnych do badan porównawczych zwiazków E i F stezonych roztworów wodnych nie mozna bylo sporzadzic ze wzgledu na ich niewystarczajaca rozpuszczalnosc.Srodek rozwijajacy: A = chlorek metylenu/metanol 10 : 3 A'= chloroform(metanol)amoniak (25%) 6:3:1 B = octan etylu(etanol)amoniak (25°/o) 15 : 7 : 6 B'= metyloetyloketon(lodowaty kwas octowy)H20 : 3 : 5.Z tablicy 1 i 2 wynikaja nastepujace wnioski.— Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa jednorodne, czyste, wolne od izomerów i lat-; wo rozpuszczalne w wodzie. Ich tolerancja ogól-: na jest optymalna. Pod wzgledem tolerancji prze¬ wyzszaja one na ogól znacznie najlepsze znane zwiazki G, H, I i K. Tolerancja dozylna zwiaz¬ ku A jest znacznie wyzsza niz najlepszych, prak¬ tycznie dzis stosowanych rentgenowskich srod¬ ków kontrastowych. Stezone roztwory zwiazku A sa najmniej lepkie niz najlepszy znany zwia¬ zek, H, totez daja sie latwiej wstrzykiwac.— Strukturalnie zblizone, znane, wolne od izome¬ rów zwiazki E i F sa znacznie mniej rozpuszczal¬ ne w wodzie niz odpowiednie nowe hydroksy- acyloamidy i do oznaczenia ich toksycznosci do¬ zylnej, domózgowej i wewnatrz jam ciala sa zbyt malo rozpuszczalne.— Znane niejonowe, rozpuszczalne w wodzie, sto¬ sowane jako skladniki cieniujace w rentgenów- skich srodkach kontrastowych zwiazki G i H stanowia nie dajace sie rozdzielic mieszaniny izomerów.— Znana równiez, niejonowa, rozpuszczalna w wo¬ dzie pochodna amidu kwasu jednometanosulfono- wego I wykazuje znacznie nizsza tolerancje.— Zwiazek K wykazuje parametry dobrze wy¬ próbowanego rentgenowskiego srodka kontras¬ towego o podobnym zakresie stosowania i sluzy jako zwiazek porównawczy.Tablica 1 Zwiazek A B C D E F G H Rozpuszczalnosc w wodzie w % (g/V) w temperaturze °C 89 ,7 J4 0,2 0,5 55 —80 40 104 21 0,8 60 115 32 40 34 0,5 1,5 Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionko¬ wym (F254) z 200 [Ag przy uzyciu srodka rozwijaja¬ cego A i B. Liczba plam, wartosci Rf A: 1, Rf 0,2 B: 1, Rf 0,28 A': 1. Rf 0,17 A: 1, Rf 0,14 B: 1, Rf 0,23 A': 1, Rf 0,16 B': 1, Rf 0,38 A: 1, Rf 0,28 B: 1, Rf 0,43 A: 1, Rf 0,16 B: 1, Rf 0,16 A: 4, Rf 0,19; 0,27; 0,34; 0,37 B:3, Rf 0,34; 0,4; 0,49 A: 1+4, Rf 0,3+(0,ll; 0,36; 0,49; 0,64) B: 2+ 1, Rf 0,19; 0,14+(0,24) (plamy uboczne)96 082 Tablica 2 i Zwia¬ zek A E F G ¦H 1 ' I ¦ K Toksycznosc DL 5C w mg J/kg u myszy dozylnie (12 dni) 21800 _ 700 10200* 4 700 500 dootrzew- nowo (12 dni) 20 000 _• — 4 800 1 domóz- gowo (48 go¬ dzin) 1500 820 1400 385 280 Królik do jam ciala (48 go¬ dzin) 250 81 100 89 37 Szczur do tetnicy szyjnej 6 500 ¦ 4 000 -5 000 Wydalanie moczu królik w % dozylnej dawki 200 mg j/kg po 3 godzi¬ nach 77 78 50 Lepk sc$ w centypauzach wodne roztwory zawierajace °C 37 37 300 mg j/ml 8,95 4,70 11,7 f,98 40 mg j/ml " 40,6 16,1 77,8 26,9 1 *) F.L. Weitl i inni, 170. Am.Cem.Soc.Meeting, Chi¬ cago, sierpien 1975, podali dla zwiazku H war¬ tosc DL50 dozylnie dla myszy 23,8 g/kg, to jest 11,4 gJ/kg.Tablica 3 Zwiazek A H h Parametry pH ApH mgJ'/ml AJ' wyglad pH ApH mgJ'/ml AJ' wyglad Wartosci wyjsciowe 7,43 0,15 przezroczysty bezbar¬ wny roztwór 6,54 0,66 przezroczysty minut/120°C 7,29 —0,14 0,3 +0,15 przezroczysty bezbar¬ wny roztwór 6,45 —0,09 1,71 +1,05 roztwór lekko zabar¬ wiony godzin/120°C ,15 —2,28 1,8 +1.65 przezroczysty roztwór lekko zabarwiony 2,65 —3,89 40,60 +32,94 brunatna zawiesina + czarny osad liczne produkty rozkladu widoczne w chroma- togramie cienkowarst¬ wowym.Trwalosc: zbadane wodne roztwory nowego zwiazku A, porównawczego znanego zwiazku H i 50 a, Y-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu jodometa- nosulfonowego (zwiazek I). Wytwarzane w atmos¬ ferze azotu roztwory zwiazków A i H o zawar¬ tosci odpowiadajacej 400 mg J/ml ogrzewano w ciagu 30 minut i 15 godzin w temperaturze 120°C 55 i badano wartosc pH, zawartosc jodków i wyglad.Wyniki podano w tablicy 3.Wodne roztwory a, y-dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu jodometanosulfonowego (zwiazek I) o zawartosci 300 mg J/ml utrzymuje sie w tern- eo peraturze 37 — 60°C, mierzac wartosc pH i za¬ wartosc jodku.Wyniki podano w tablicy 4.Z danych z tablic 3 i 4 wynikaja nastepujace wnioski. Wodne roztwory zwiazku A mozna ste- 65 Tablica 4 Wartosc pH pH mgJ7ml Wartosci wyjsciowe 7,35 0,0 24 godzi- ny/37°C 6,8 —0,55 0,15 63 godzi¬ ny, 60°C 4,71 -2,64 1,05 rylizowac na goraco (30 minut w temperaturze 120°C lub 60 minut w temperaturze 100°C).Roztwory znanego zwiazku H rozkladaja sie na goraco, totez nie moga byc wyjalowiane na goraco. Zwiazek ten (Metrizamid) stosuje sie zatem jako rentgenowski srodek kontrastowy w postaci liofilizatu. Zaleca sie przy^ tym, aby nie dopuszczac do ogrzania roztworów wodnych po-9 96 082 wyzej temperatury 60°C. Ta wzgledna nietrwalosc wplywa niekorzystnie na prowadzenie operacji z Metrizamidem oraz nie daje dlan gwarancji. Roz¬ twory zwiazku I sa trwale do temperatury 37°C, jednak od temperatury 60°C rozpoczynaja powoli uwalniac jod.Zwiazki o wzorze 1 nie wykazuja wyzej omó¬ wionych wad i dzieki swym wlasciwosciom nadaja sie doskonale do stosowania w wiekszosci dzie¬ dzin jako rozpuszczalne w wodzie rentgenowskie srodki kontrastowe, na przyklad do radiografii naczyn krwionosnych, narzadów moczowych, sta¬ wów i do przedstawiania jam wypelnionych ciecza, oraz do uwidaczniania jam ciala, jak na przy¬ klad — po dodaniu czynników podwyzszajacych lep¬ kosc — do radiograficznych badan oskrzeli, macicy i jajowodu. Korzystna cecha w porównaniu ze znanymi srodkami do radiografii naczyn krwio¬ nosnych i narzadów moczowych jest ich duzo mniejsze, zmniejszone mniej wiecej do polowy, cisnienie osmotyczne, dzieki czemu srodki te sa latwiej znoszone przez pacjentów cierpiacych na odwodnienie. Kontrastowe przedstawianie funkcjo¬ nalnie uszkodzonych nerek, stanowiace na ogól trudny problem diagnostyczny, polepsza sie znacz¬ nie przy zastosowaniu srodków kontrastowych o niskim cisnieniu osmotycznym.Nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do przed¬ stawienia ukladu sercowo-naczyniowego oraz do mózgowej angiografii. Ze wzgledu na swa struk¬ ture niejonotwórcza zwiazki te nadaja sie rów¬ niez szczególnie do przedstawienia jam wypelnio¬ nych ciecza, na przyklad do radiografii komór rdzeniowych, mózgowych i szpikowych.Jako rentgenowskie srodki kontrastowe stosuje sie na ogól wodne roztwory jednego zwiazku o wzorze 1, ale w niektórych przypadkach mozna tez stosowac mieszaniny dwóch lub wiekszej licz¬ by pojedynczych zwiazków o wzorze 1 o wyso¬ kim stopniu czystosci w postaci roztworu wodnego Wedlug wynalazku, nowe bis-(dwuhydroksypro- pyloamidy) kwasu 5-hydroksy-propionyloamino- -2,4^6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, stosowane jako skladniki cieniujace w rentgenow¬ skich srodkach kontrastowych, otrzymuje sie w ten sposób, ze dwuhalogenek kwasu 5-acyloksypro- pionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupe acyloksylowa, a Acyl ozna¬ cza rodnik acylowyr poddaje sie reakcji z dwu- hydroksypropyloamina i otrzymany produkt droga ostroznej hydrolizy przeprowadza w zadany zwia¬ zek o wzorze 1. Jako dwuhydroksypropyloaminy stosuje sie 1,3-dwuhydroksyizopropyloamine (Seri- nol) albo 2,3-dwuhydróksypropyloamine.Proces prowadzi sie korzystnie stosujac dwuchlo- rek kwasu 5- jodoizoftalowego i dwuhydroksypropyloamine. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad rozpuszczalniku nieprotonowym, w temperaturze okolo —10°C do 150°C.W zwiazkach o wzorze 1 mozna normalne ato¬ my jodu w znany sposób wymieniac na jod radio¬ aktywny. Mozna tez synteze tych zwiazków pro¬ wadzic z uzyciem zwiazków zawierajacych radio¬ aktywnie znaczone atomy jodu, przy czym otrzy¬ muje sie produkty koncowe o wzorze 1 zawiera¬ jace radioaktywny jod. Radioaktywne zwiazki moz¬ na stosowac do specjalnych diagnostycznych celów, s na przyklad do scyntygrafii albo do diagnoz funk¬ cyjnych.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropylo- amid) kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego x A) Do roztworu 28,4 g (0,04 mola) dwuchlorku kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjo- doizoftalowego w 150 ml dwumetyloacetamidu do¬ daje sie 15 g (0,08 mola) trójbutyloaminy, ogrzewa roztwór do temperatury 50°C i mieszajac wkrapla 9,1 g (0,1 mola) 1,3-dwuhydroksyizopropyloaminy to (2-aminopropanodiolu-l,3) w 80 ml dwumetylo¬ acetamidu. Po kilku godzinach reakcja dobiega konca. Roztwór reakcyjny odparowuje sie calko¬ wicie pod obnizonym cisnieniem i oleista pozosta¬ losc dodaje sie energicznie mieszajac, do 350 ml chlorku metylenu. Otrzymany osad odsacza sie i po¬ nownie miesza z cieplym chlorkiem metylenu. Otrzy¬ muje sie 30 g bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjo- doizoftalowego, co stanowi 92% wydajnosci teore- tycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 185 — 187°C.Zwiazek ten rozpuszcza sie w wodzie, odbarwia weglem aktywnym, doprowadza wartosc pH do 11 przez dodatek stezonego roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa do temperatury 40°C i tak dlu¬ go zadaje NaOH," az wartosc pH bedzie stala, to zna¬ czy, ze grupa acetoksylowa ulegla calkowitemu zmydleniu. Roztwór odsala sie nastepnie za pomoca zywicy kationowymiennej i zywicy anionowymien- 40 nej, po czym odparowuje do sucha i ewentualnie dalej oczyszcza saczac przez tlenek glinu lub zel krzemionkowy, po czym przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 20 g (65% wydajnosci teore¬ tycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) 45 kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjo- doizoftalowego, który ulega rozkladowi w tempe¬ raturze okolo 300°C bez objawów topnienia [a]20= = — 2,01°C (c = 10, w wodzie), chromatogram cienkowarstwowy (D.C.) na zelu krzemionkowym 50 z zastosowaniem jako srodka rozwijajacego chlor¬ ku metylenu/metanolu (10 : 3) wartosc Rf = 0,2.Analiza dla C17H22J3N308: obliczono: C 26,27«/e, J 48,99% znaleziono: 26,37*/o 48,79%. 55 Zwiazek ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie. Z roztworu zawierajacego w 10 ml 10 g produktu wykrystalizowuje po kilku dniach pozo¬ stawania w chlodni w temperaturze 4°C 2,3 g produktu. Rozpuszczalnosc w metanolu jest rów- 60 niez praktycznie nieograniczona. Rozpuszczalnosc w etanolu w temperaturze pokojowej wynosi okolo °/o, a w temperaturze wrzenia zwiazek ten miesza sie z etanolem calkowicie.B) Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 65 L-5-a - hydroksypropionyloamino - 2,4,6- trójjodoizo-11 96 082 12 ftalowego otrzymuje sie równiez, jezeli zamiast 1,3-dwuhydróksyizopropyloaminy stosuje sie rów¬ nowazna ilosc jej ketalu z acetonem, mianowicie -amino-2,2-dwumetylo-l,3-dioksanu (szwajcarski opis patentowy nr 550 003, szpalta 10). Otrzymany jako bezposredni produkt reakcji bis-(2,2-dwumety- lo-l,3-dioksan-5-ylo-amid) kwasu L-5-(a-acetoksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego mozna doskonale oczyszczac droga przekrystalizowania np. z izopropanolu. Przez traktowanie niewielka ilos¬ cia 0,1 n kwasu solnego rozszczepia sie od razu gru¬ py ketalowe, przy czym powstaje roztwór. W roz¬ tworze tym analogicznie do punktu A) nastawia sie wartosc pH na 11 za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku sodowego, przy czym grupa aceto- ksylowa w polozeniu 5 ulega zmydleniu.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy w punktach A) i B) dwuchlorek kwasu L-5-(a-acetoksypropio- nyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie w sposób nastepujacy. a) 400 g (0,72 mola) kwasu 5-amino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego wprowadza sie do 200 ml chlorku tionylu i miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Uzyskany roztwór odparowuje sie, a pozostalosc roztwarza w bezwodnym octanie etylu i ponownie odparowuje do sucha. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 4000 ml octanu ety¬ lu i miesza z lodowato zimnym roztworem 500 g chlorku sodowego i 200 g wodoroweglanu sodo¬ wego w 2,5 litra wody. Faze organiczna oddziela sie od fazy wodnej, przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy bezwodnym chlorkiem wapnia i nastepnie calkowicie odparowuje. Otrzy¬ muje sie 420 g dwuchlorku kwasu 5-amino-2,4,6- -trójjodo-izoftalowego, co stanowi 97,5% wydaj¬ nosci teoretycznej. Otrzymany chlorek kwasowy mozna przekrystalizowac z toluenu. Temperatura topnienia produktu wynosi 300°C. b) do 300 g (0,503 mola) dwuchlorku kwasu 5-ami- -2,4,6-trójjodoizoftalowego w 1200 ml dwumetylo- acetamidu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 3—5°C 187 g (1,26 mola) chlorku (L)-2-acetoksy- propionylu. Roztwór pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 400 ml.Oleista pozostalosc po odparowaniu miesza sie z lodowata woda, przy czym powstaje krystaliczny osad. Otrzymuje sie 353 g (98% wydajnosci teore¬ tycznej) dwuchlorku kwasu L-5-(a-acetoksypropio- nyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie wytwarzajac zawiesine w ciep¬ lym chloroformie niezawierajacym alkoholu. Tem¬ peratura topnienia wynosi 219—220°C, [(x]d20 = —13,0° (c = 5, w CHC13).Analiza dla C13H8C12J3N05 obliczono: Cl 9,98% znaleziono: 10,2%.Chromatógram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym z zastosowaniem benzenu/metanolu (10:2) jako srodka rozwijajacego: plamy uwidocz¬ nia sie przez traktowanie parami chloru i rozpy¬ lanie 4,4'-dwuamino-2,2'-dwumetylodwufenylu i nie¬ wielkiej ilosci KJ rozpuszczonego w wodnym roz¬ tworze kwasu octowego, wartosc Rf = 0,46.Przyklad II. Bis-(l,2-dwuhydroksyizopropy- loamid) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego.Przyklad III. Bis-(D,L-2,3-dwuhydroksypro- pyloamid kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego.A) Do 34,6 g (0,049 mola) dwuchlorku kwasu -(-a-aoetoksypropionylóamino)-2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego i 18 g (0,098 mola) trójbutyloaminy w 200 ml dwumetyloacetamidu wkrapla sie 13,2 g (0,145 mola) racemicznej 2,3-dwuhydroksypropylo- aminy (l-aminopropanodiolu-2,3) i poddaje reakcji i obróbce w sposób opisany w przykladzie I. Su¬ rowy produkt, otrzymany po obróbce wodorotlen¬ kiem sodowym i odsalaniu za pomoca wymien¬ ników jonowych w ilosci 28,5 g (73,5% wydajnosci teoretycznej), mozna oczyszczac przez przekrystali- zowanie z niewielkiej ilosci wody albo lepiej z wodnego roztworu etanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 281—283°C (rozklad), [a]D20 = ^0,78° (c = 10, w wodzie).Chrbmatogram cienkowarstwowy z zastosowaniem octanu etylu (etanolu) amoniaku 25% (15:7:6) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,23.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: C 26,27% J 48,99% znaleziono: 26,14% 48,96%.Zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie i nieco mniej rozpuszczalny w etanolu.B) Produkt otrzymuje sie równiez analogicznie do przykladu IB); jezeli zamiast 2,3-dwuhydroksy- propyloaminy stosuje sie równowazna ilosc 4-ami- no-2,2-dwumetylo-l,3-dioksolanu. W reakcji tej mozna otrzymac bezposredni produkt, a mianowi¬ cie bis-(2,2-dwumetylo-l,3-dioksolan-4-yloamid) 40 45 50 55 60 70,9 g (0,1 mola) dwuchlorku kwasu D,L-5-(a- -acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowe¬ go poddaje sie reakcji z 56,5 g (0,62 mola) 2-ami- no-l,3-propandiolu i obróbce analogicznie do przy¬ kladu I. Otrzymuje sie 56,5 g (73,5% wydajnosci teoretyczne) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego, który po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze ponad 300°C. Chromató¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym z zastosowaniem chloroformu (metanolu) amoniaku % (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,17.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: J 48,99%. znaleziono: 48,97%.Zwiazek racemiczny jest w wodzie mniej roz¬ puszczalny, niz odpowiedni zwiazek optycznie czynny. Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze °C wynosi 30 g/100 ml roztworu.Produkt posredni, to jest dwuchlorek kwasu D,L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2j4,6-trójjodoizo¬ ftalowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z chlorku D,L-2-aceto- ksypropionylu. Temperatura topnienia wynosi 210°C.13 kwasu 5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodo- izoftalowego, w latwej do oczyszczania postaci praktycznie nierozpuszczalnej w wodzie.Przyklad IV. Bis-(D,L-2,3-dwuhydroksypro- pyloamid) kwasu 5-D,L-a-hydroksypropionyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego. 85 g (0,12 mola) dwuchlorku D,L,5-(a-acetoksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftaloilu poddaje sie reakcji z 32,8 g (0,36 mola) racemicznego 1-ami- nopropanodiolu-2,3 i obróbce analogicznie do przy¬ kladu III. Otrzymuje sie 62,7 g (68% wydajnosci teoretycznej) bis-D,L-2,3-dwuhydroksypropyloami- du) kwasu 5-D,L-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- tr6jjodoizoftalowego, który po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilosci wody topnieje w temperaturze 285—286°C (rozklad).Chromatograf cienkowarstwowy z zastosowaniem chloroformu (metanolu) amoniaku 25% (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,16.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: J 48,99% znaleziono: 48,86%.Zwiazek ten, w którym wszystkie 3 asymetrycz¬ ne atomy wegla wystepuja jako racemat, jest nieco mniej rozpuszczalny, niz zwiazek z przykladu III, do wytwarzania którego zastosowano optycznie czynna pochodna kwasu (L)-mlekowego.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 20°C wynosi 14%, w temperaturze 40°C wynosi 20%, a w temperaturze 60°C wynosi 34% (g/v). Znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie sa postacie enancjo- morficzne, w których wszystkie 3 asymetryczne atomy wegla wystepuja w postaci optycznie czyn¬ nej.Przyklad V. Bis-(2,3-dwuhydroksypropylo- amid) kwasu 5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego o 3 optycznie czynnych ato¬ mach wegla.Dwuchlorek kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloami- no)-2,4,6-trójjodoizoftalowego poddaje sie analo¬ gicznie do przykladu III reakcji raz z L- i w innej próbie z D-l-amino-2,3-propandiolem. Otrzymuje sie przy tym dwa oczekiwane zwiazki izomerycz¬ ne: (1) bis-(L-2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5-L- -a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalo- wego i (2) bis-(D-2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5-L- - wego.Obydwa zwiazki sa w wodzie rozpuszczalne prak¬ tycznie w sposób nieograniczony.Przyklad VI. Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropy- loamid) kwasu D,L-5-a,B-dwuhydroksypropionylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Do 20,5 g (0,03 mola) dwuchlorku D,L-5-a, (37dwu- acetoksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftaloilu i 11,1 g (0,06 mola) trójbutyloaminy w 120 ml dwu- metyloacetamidu wkrapla sie roztwór 6,84 g (0,075 mola) 1,3-dwuhydroksyizopropyloaminy w 60 ml dwumetyloacetamidu w temperaturze 2—5°C.Po pozostawieniu na okres 22 godzin w tempera¬ turze pokojowej i ogrzewaniu w ciagu 3 godzin w 082 14 temperaturze 45°C roztwór odparowuje sie calko¬ wicie pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc miesza sie z 300 ml chlorku metylenu, otrzymany ' osad odsacza sie i ponownie miesza z cieplym chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie 20,5 g (77,9% wydajnosci teoretycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizo- propyloamidu) kwasu D,L-5-(ot, (3-dwuacetoksypro- pionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego o tempera¬ turze topnienia 94—148°C i temperaturze spieka¬ lo nia 203—209°C.Zwiazek ten odbarwia sie najpierw w wodzie za pomoca wegla aktywnego, nastepnie nastawia war¬ tosc pH na 12—12,5 za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku sodowego i w temperaturze 40°C tak dlugo zadaje NaOH, az wartosc pH pozosta¬ nie stala. W ten sposób zmydla sie grupy aceto- ksylowe. Po odsoleniu za pomoca zywic kationo- i aniono-wymiennych roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropa- nolu, metanolu lub wodnego roztworu metanolu, otrzymujac 11,6 g (62,5% wydajnosci teoretycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu D,L- doizoftalowego o temperaturze spiekania i topnie- nia 210—230°C i temperaturze rozkladu 260°.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym z zastosowaniem chloroformu(metanolu)a- moniaku 25% (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,15.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: C 25,74% J 48,00% znaleziono: 25,70% 48,29%.Zwiazek ten jest dobrze rozpuszczalny w cieplej wodzie i sklonny do tworzenia roztworów przesy- conych, które w temperaturze ciala sa trwale w ciagu dluzszego czasu.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy dwuchlorek kwasu D,L-5-(a,P-dwuacetoksypropionyloamino) 2,4,6-trójjodoizoftalowego wytwarza sie w sposób 40 nastepujacy.Do 59,6 g (0,10 mola) dwuchlorku kwasu 5-ami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 250 ml dwumety¬ loacetamidu wkrapla sie w temperaturze pokojo¬ wej 52,2 g (0,25 mola) chlorku kwasu 2,3-dwuace- * *5 toksypropionowego [Browning i inni, Proc. Royal Sóc, seria B, tom 110, str. 375 (1932)]. Roztwór pozostawia sie w ciagu 5 dni w temperaturze po¬ kojowej, po czym calkowicie go odparowuje, po¬ zostalosc oczyszcza wstepnie przez kilkakrotne prze- 50 mywanie woda i nastepnie chromatografuje na -krotnej ilosci zelu krzemionkowego stosujac chloroform (octan etylu (9:1) jako srodek rozwija¬ jacy. Otrzymuje sie 49,4 g (65% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 189— 55 190°C.Analiza dla Ci5H10Cl2J3NO7 obliczono: C 23,46% J 49,58% znaleziono: 23,58% 49,67%.Chromatogram cienkowarstwowy z zastosowaniem 60 chloroformu (octanu etylu) heksanu (1:1:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,7.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VI mozna otrzymac równiez bis-(2,3-dwuhydroksy- propyloamid) kwasu 5-a,(3-dwuhydroksypropiony- 65 loamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego. »96 082 16 Szczególnie korzystne wlasciwosci ma bis-(l,3- -dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5-a-hydroksy- propionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie najczesciej w postaci roztworów wodnych. W zaleznosci od celu stosuje sie roztwory o stezeniu okolo 15—100% wagowo-objetosciowych (g/v), to jest roztwór 100% = 100 g/100 ml roztworu, o zawartosci okolo 60—500 mg J/ml. Korzystnie stosuje sie roztwory stezone. Sposób stosowania zalezy od organu, który ma byc uwidoczniony. W radiografii naczyn krwio¬ nosnych roztwory wstrzykuje sie lub infunduje do odpowiednich naczyn, zwlaszcza naczyn krwionos¬ nych. W urografii roztwory wstrzykuje sie lub infunduje dozylnie. W radiografii szpikowej, i rdze¬ niowej roztwory wprowadza sie droga punktacji ledzwiowej lub podpotylicznej. W radiografii móz¬ gowej wykonuje sie punktacje bezposrednio do komory mózgowej. Stosuje sie nastepujace daw¬ kowanie: w radiografii szpikowej okolo 5—15 ml, w radiografii rdzeniowej okolo 3—5 ml, a w ra¬ diografii mózgowej okolo 1—2 ml. PL PL PL