PL96082B1 - Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego - Google Patents
Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL96082B1 PL96082B1 PL1975185427A PL18542775A PL96082B1 PL 96082 B1 PL96082 B1 PL 96082B1 PL 1975185427 A PL1975185427 A PL 1975185427A PL 18542775 A PL18542775 A PL 18542775A PL 96082 B1 PL96082 B1 PL 96082B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- compound
- water
- bis
- hydroxypropionylamino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- -1 2,3-dihydroxypropyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical class NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N [1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003695 methiodal Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XSOADYCNAKXIEX-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)O1 XSOADYCNAKXIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 2
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N azane;chloroform;methanol Chemical compound N.OC.ClC(Cl)Cl OJHAHQJRQIOCFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDRNKZIGPGTVPV-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-chloro-3-oxopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C(Cl)=O)OC(C)=O VDRNKZIGPGTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLJJIHGDBUBJM-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodobenzene Chemical class IC1=CC(I)=CC(I)=C1 WXLJJIHGDBUBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWMTXHVEPHGQU-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I WMWMTXHVEPHGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)CO1 ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FQAXLTARZOJBPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLIODNATPFPVFB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-acetyloxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GLIODNATPFPVFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 5-[[(2s)-2-acetyloxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DXWYUSQVAQEXFJ-UHFFFAOYSA-N 5-iodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(I)=CC(C(Cl)=O)=C1 DXWYUSQVAQEXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BOICGADXWRVKJG-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol;ethyl acetate Chemical group N.CCO.CCOC(C)=O BOICGADXWRVKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- OWXDZWFSRKSTTC-UHFFFAOYSA-N butanoic acid chloroform hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCCC(O)=O OWXDZWFSRKSTTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- FDGDRDDFTVNCGU-UHFFFAOYSA-N iodomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CI FDGDRDDFTVNCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical class CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, latwo rozpuszczalnych w wodzie bis- -(dwuhydroksypropyloamidów) kwasu 5-hydroksy- propionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, stoso¬ wanych w rentgenowskich srodkach kontrastowych jako skladniki cieniujace.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie bis- (dwuhydroksypropyloamidy) kwasu 5-hydroksypro- pionyloamino-2,4,6-trój jodoizoftalowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a grupa -C3H5(OH)2 oznacza grupe 2,3-dwuhydroksyizopropylowa-CH -CH2-CH(OH)-CH2OH.Dwuamidy kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ttalowego sa znane z szwajcarskiego opisu paten¬ towego nr 544 551 jako rentgenowskie srodki kon¬ trastowe. Zwiazki te zawieraja wylacznie proste, niepodstawione alifatyczne grupy acetylowe, lub ewentualnie grupy propionylowe albo butyrylowe.Ich grupy karbamidowe (Ar)-CO-NRxR2 wywodza sie zazwyczaj od drugorzednych amin, które utrud¬ niaja swobodna skrecalnosc tych objetosciowych podstawników przy ukladzie 2,4,6-trójjodoaroma- tycznym. Wskutek tego powstaja dodatkowe cen¬ tra asymetrii, które podczas syntezy prowadza do wytwarzania wielu racematów, których z reguly prawie nie mozna rozdzielic. (R. Barke, „Róntgen- kontrastmitter str. 277, G, Thieme, Lipsk 1970, J.H. Ackerman i inni, Tatrahedron Letters 44 (1969) str. 3879 i 4487 oraz szwajcarski opis patentowy nr 544 551 szpalty 1Z/13, zwlaszcza szpalta 12c) izomeryzacja syn-anti.Znane dwuamidy kwasu 5-acyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego, wywodzace sie od amin pierwszo- rzedowych, sa tylko nieznacznie rozpuszczalne w wodzie, co wyklucza mozliwosc ich stosowania w wodnych roztworach rentgenowskich srodków kon¬ trastowych. Odpowiednie dwuamidy wywodzacesie od amin drugorzedowych maja te wade, ze pod¬ czas syntezy otrzymuje sie je w postaci mieszani¬ ny izomerów, której nie mozna rozdzielic. Podawa¬ ne ludziom roztwory zwiazków powinny byc jed¬ nak absolutnie czyste i wolne od izomerów. Oka¬ zalo sie bowiem, ze na przyklad zanieczyszczenie ponizej 5% w przypadku porównywalnego rozpusz¬ czalnego w wodzie rentgenowskiego srodka kon¬ trastowego, takiego jak a, y-dwuhydroksyizopropy- loamid kwasu jodometanosulfonowego (szwajcarski opis patentowy nr 550 003) zmniejsza do polowy tolerancje jamy wypelnionej plynem w porówna¬ niu z czystym zwiazkiem.Sposród znanych zwiazków na szczególna uwage zasluguje 3-acetyloamino-5-N-metylo-acetyloamino- -2,4,6-trójjodobenzoilo-glikozamina, znana pod naz¬ wa Metrizamide^ (zwiazek nr 11 wedlug opisu pa¬ tentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 701771, brytyj¬ skiego opisu patentowego nr 1 321 591, szwajcarskie¬ go opisu patentowego nr 544 551, austriackiego opisu patentowego nr 318134, wzglednie opisu 96 0823 96 082 4 patentowego RFN DOS nr 2 031724, publikacje T. Almen, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radio¬ logia Suppl. 335^ (1973), 1—13, 233—75, 312—38).Zwiazek ten jest praktycznie w nieograniczonym stosunku rozpuszczalny w wodzie, a takze jest do¬ brze tolerowany. Wada jest tego trudna dostepnosc, wystepowanie w postaci praktycznie nie dajacej sie rozdzielic mieszaniny izomerów oraz mala trwalosc, która znacznie ogranicza zakres stosowania i utrud¬ nia manipulacje.Zwiazki o wzorze 1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku nie wykazuja wad znanych zwiaz¬ ków i maja szereg zalet. Stanowia* one pierwsze la¬ two rozpuszczalne w wodzie niejonowe pochodne 2,4,6-trójjodobenzenu, nie bedace mieszaninami izo¬ merów, przy czym wbrew przewidywaniom optycz¬ nie czynne zwiazki o wzorze 1 sa na ogól jeszcze znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie, niz odpowia- jace im racematy. Zwiazki te daja wszystkie ko¬ rzysci rozpuszczalnych w wodzie, niejonowych rentgenowskich srodków kontrastowych, nie maja natomiast wad dotychczas proponowanych rozwia¬ zan. Korzysci polegaja na tym, ze wodne roztwory nie wykazuja przewodnictwa elektrycznego, wplyw na nerwowy uklad przewodzenia bodzców jest ogra¬ niczony, z czym wiaze sie mniejsze podraznianie korzonków nerwowych, na przyklad przy przed¬ stawianiu jam wypelnionych ciecza.Cisnienie osmotyczne wodnych roztworów w porównaniu z odpowiednimi roztworami soli jest zmniejszone o polowe lub wiecej. Polepsza to ogól¬ na tolerancje, zwlaszcza w przypadku pacjentów odwodnionych i pozwala na uzyskanie dobrego odtworzenia organu nawet u pacjentów z uszko¬ dzona nerka. Wady dotychczas proponowanych roztworów polegaja na tym, ze znane rozpuszczal¬ ne w wodzie niejonowe rentgenowskie srodki kon¬ trastowe, skladajace sie z pochodnych aromatycz¬ nych trójjodowych w polozeniach 2,4,6, stanowia mieszaniny izomerów, które nie daja sie dokladnie oczyscic. Ponadto trwalosc ich jest niezadowala¬ jaca. Opisane w brytyjskim opisie patentowym nr 1 359 908 alifatyczne jodometanosulfonamidy o wy¬ sokiej rozpuszczalnosci w wodzie sa jeszcze mniej trwale. Ich szybkosc wydalania z moczem w przy¬ padku stosowania jako srodka do urografii jest w zasadzie nie wystarczajaca. To sprawia, ze zwiaz¬ ków tych nie mozna uzywac jako rentgenowskich srodków kontrastowych o ogólnym zastosowaniu oraz podwyzsza obciazenie organizmu substancja¬ mi obcymi.Trwalosc zwiazków o wzorze 1 jest wystarcza¬ jaca do kazdej manipulacji, przy czym przewyz¬ sza ona znacznie trwalosc a, y-dwuhydroksyizopro- pyloamidu kwasu jodometanosulfonowego (1) oraz Metrizamidu (2). Wodne roztwory nowych rent¬ genowskich srodków kontrastowych mozna bez po¬ wodowania rozkladu poddawac wyjalowianiu na goraco, podczas gdy roztwory substancji (1) i (2) nie moga byc ogrzewane w temperaturze ponad 40°C wzglednie 60°C. Przy wyjalawianiu zwiazków (1) i (2) na goraco uwalniaja sie bowiem tak wielkie ilosci jodku, ze proces ten nie moze byc brany pod uwage. Roztwory zwiazków (1) i (2) nalezy przeto po ich otrzymaniu saczyc sterylnie i stabilizowac droga liofilizacji.Szybkosc wydalania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 z moczem mozna porównac z szybkoscia stosowanych srodków urograficznych. Rozszerza to znacznie zakres stosowania tych zwiazków jako rentgenowskich srodków kontrastowych, gdyz uro¬ grafia jest glówna diagnoza rentgenowska wyma¬ gajaca rozpuszczalnych w wodzie rentgenowskich srodków kontrastowych. Wskutek szybkiego wyda¬ lania zmniejsza sie przy tym obciazenie orga¬ nizmu obcymi substancjami, chociaz korzysc ta nie wystepuje przy okreslaniu toksycznosci ostrej.Ogólna tolerancja organizmu wzgledem nowych zwiazków, na przyklad przy podawaniu dootrzewno¬ wym lub dozylnym, jest bardzo duza i nie mniej¬ sza od tolerancji znanych, praktycznie stosowanych rentgenowskich srodków kontrastowych. Doskonala jest równniez tolerancja przy podawaniu do tet¬ nicy szyjnej oraz maksymalna tolerancja osrod¬ kowego ukladu nerwowego (ZNS). Toksycznosc wewnatrzmózgowa i wewnetrznych jam ciala jest niezwykle niska.Dobra rozpuszczalnosc w wodzie, wyjatkowo wy¬ soka tolerancja ogólna i miejscowa, szybka eli¬ minacja z organizmu poprzez drogi moczowe i wysoka trwalosc uwarunkowuja lepsza przydat¬ nosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako skladników cieniujacych w rentgenowskich srodkach kontrasto¬ wych dla radiografii naczyn krwionosnych, narzadu moczowego i przedstawieniu jam wypelnionych ciecza.Wyzej omówiony postep w porównaniu ze sta¬ nem techniki nalezy przypisac wprowadzeniu hydrofilowej grupy hydroksypropionylowej o wzorze R-CH2-CH(OH)-CO-.W nastepujacych tablicach podane sa wlasciwosci — nowych cieniujacych skladników A,B,C i D, — strukturalnie zblizonych, po czesci znanych zwiazków E i F, — dwóch zaproponowanych do praktycznego sto¬ sowania zwiazków G i H, stanowiacych opty- , malne zwiazki z szwajcarskiego opisu patento¬ wego nr 544 551, — najlepszego, zaproponowanego jako rentgenow¬ ski srodek kontrastowy, latwo rozpuszczalnego w wodzie jodometanosulfonamidu I z szwaj¬ carskiego opisu patentowego nr 550 003, — oraz wytworzonego wedlug klasycznych zasad i stosowanego w postaci roztworu soli nowo¬ czesnego srodka K do radiografii naczyn krwio¬ nosnych, który nadaje sie równiez do przedsta¬ wiania jam wypelnionych ciecza.Dane te uzyskano we wszystkich przypadkach identycznymi metodami i w tych samych warun¬ kach zewnetrznych, totez wyniki te sa ilosciowo porównywalne.Oznaczanie symboli stosowanych w tablicach: A — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu L-5a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodo-izofta¬ lowego, (przyklad I), B — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizo- ftalowego (przyklad II), C — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu L-96082 6 -5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizofta- lowego (przyklad III), D — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu D,L,5- -a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalo¬ wego (przyklad IV), E — bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5- -acetylo-amino-2,4,6-trójjonoizoftalowego, F — bis-(2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5- -acetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, szwajcar¬ ski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 47, G — bis-(N-metylo-2,3,-dwuhydroksy propyloamid) kwasu 5-acetyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego, szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 9, H — 3-acetyloamino-5-N-metylo-acetyloamino-2,4,6- trójjodobenzoiloglukozamina [pod nazwa (interna- tional nonproprietary name I.N.N.) Metrizamide], szwajcarski opis patentowy nr 544 551: Nyegaard — zwiazek nr 11, I — a, Y-dwuhydroksyizopropyloamid kwasu jodo- metanosulfonowego, szwajcarski opis patentowy nr 550 003, K — kwas 5,5'-(adypoilodwuimino)-bis-(2,4,6-trójjo- do-N-metylo-izoftalamidowy (pod nazwa I.N.N.Acidum Iocarmicum).Objasnienia do tablicy 1 i 2.Toksycznosc dozylna: stezenie roztworów inje- kcyjnych. 400 mgJ/ml, predkosc injekcji 20 g J/kg/60 sekund.Toksycznosc dootrzewnowa: stezenie roztworów injekcyjnych: 400 mgJ/ml.Toksycznosc wewnatrzmózgowa: podawano stale ml/kg, stosujac zmienne stezenia.Toksycznosc wewnatrz jam ciala: stezenie roz¬ tworów: 400 mgJ/ml.Toksycznosc w tetnicy szyjnej: injekcja do tet¬ nicy szyjnej szczura, stezenia i predkosc injekcji jak w przypadku toksycznosci dozylnej. 40 Potrzebnych do badan porównawczych zwiazków E i F stezonych roztworów wodnych nie mozna bylo sporzadzic ze wzgledu na ich niewystarczajaca rozpuszczalnosc.Srodek rozwijajacy: A = chlorek metylenu/metanol 10 : 3 A'= chloroform(metanol)amoniak (25%) 6:3:1 B = octan etylu(etanol)amoniak (25°/o) 15 : 7 : 6 B'= metyloetyloketon(lodowaty kwas octowy)H20 : 3 : 5.Z tablicy 1 i 2 wynikaja nastepujace wnioski.— Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalazku sa jednorodne, czyste, wolne od izomerów i lat-; wo rozpuszczalne w wodzie. Ich tolerancja ogól-: na jest optymalna. Pod wzgledem tolerancji prze¬ wyzszaja one na ogól znacznie najlepsze znane zwiazki G, H, I i K. Tolerancja dozylna zwiaz¬ ku A jest znacznie wyzsza niz najlepszych, prak¬ tycznie dzis stosowanych rentgenowskich srod¬ ków kontrastowych. Stezone roztwory zwiazku A sa najmniej lepkie niz najlepszy znany zwia¬ zek, H, totez daja sie latwiej wstrzykiwac.— Strukturalnie zblizone, znane, wolne od izome¬ rów zwiazki E i F sa znacznie mniej rozpuszczal¬ ne w wodzie niz odpowiednie nowe hydroksy- acyloamidy i do oznaczenia ich toksycznosci do¬ zylnej, domózgowej i wewnatrz jam ciala sa zbyt malo rozpuszczalne.— Znane niejonowe, rozpuszczalne w wodzie, sto¬ sowane jako skladniki cieniujace w rentgenów- skich srodkach kontrastowych zwiazki G i H stanowia nie dajace sie rozdzielic mieszaniny izomerów.— Znana równiez, niejonowa, rozpuszczalna w wo¬ dzie pochodna amidu kwasu jednometanosulfono- wego I wykazuje znacznie nizsza tolerancje.— Zwiazek K wykazuje parametry dobrze wy¬ próbowanego rentgenowskiego srodka kontras¬ towego o podobnym zakresie stosowania i sluzy jako zwiazek porównawczy.Tablica 1 Zwiazek A B C D E F G H Rozpuszczalnosc w wodzie w % (g/V) w temperaturze °C 89 ,7 J4 0,2 0,5 55 —80 40 104 21 0,8 60 115 32 40 34 0,5 1,5 Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionko¬ wym (F254) z 200 [Ag przy uzyciu srodka rozwijaja¬ cego A i B. Liczba plam, wartosci Rf A: 1, Rf 0,2 B: 1, Rf 0,28 A': 1. Rf 0,17 A: 1, Rf 0,14 B: 1, Rf 0,23 A': 1, Rf 0,16 B': 1, Rf 0,38 A: 1, Rf 0,28 B: 1, Rf 0,43 A: 1, Rf 0,16 B: 1, Rf 0,16 A: 4, Rf 0,19; 0,27; 0,34; 0,37 B:3, Rf 0,34; 0,4; 0,49 A: 1+4, Rf 0,3+(0,ll; 0,36; 0,49; 0,64) B: 2+ 1, Rf 0,19; 0,14+(0,24) (plamy uboczne)96 082 Tablica 2 i Zwia¬ zek A E F G ¦H 1 ' I ¦ K Toksycznosc DL 5C w mg J/kg u myszy dozylnie (12 dni) 21800 _ 700 10200* 4 700 500 dootrzew- nowo (12 dni) 20 000 _• — 4 800 1 domóz- gowo (48 go¬ dzin) 1500 820 1400 385 280 Królik do jam ciala (48 go¬ dzin) 250 81 100 89 37 Szczur do tetnicy szyjnej 6 500 ¦ 4 000 -5 000 Wydalanie moczu królik w % dozylnej dawki 200 mg j/kg po 3 godzi¬ nach 77 78 50 Lepk sc$ w centypauzach wodne roztwory zawierajace °C 37 37 300 mg j/ml 8,95 4,70 11,7 f,98 40 mg j/ml " 40,6 16,1 77,8 26,9 1 *) F.L. Weitl i inni, 170. Am.Cem.Soc.Meeting, Chi¬ cago, sierpien 1975, podali dla zwiazku H war¬ tosc DL50 dozylnie dla myszy 23,8 g/kg, to jest 11,4 gJ/kg.Tablica 3 Zwiazek A H h Parametry pH ApH mgJ'/ml AJ' wyglad pH ApH mgJ'/ml AJ' wyglad Wartosci wyjsciowe 7,43 0,15 przezroczysty bezbar¬ wny roztwór 6,54 0,66 przezroczysty minut/120°C 7,29 —0,14 0,3 +0,15 przezroczysty bezbar¬ wny roztwór 6,45 —0,09 1,71 +1,05 roztwór lekko zabar¬ wiony godzin/120°C ,15 —2,28 1,8 +1.65 przezroczysty roztwór lekko zabarwiony 2,65 —3,89 40,60 +32,94 brunatna zawiesina + czarny osad liczne produkty rozkladu widoczne w chroma- togramie cienkowarst¬ wowym.Trwalosc: zbadane wodne roztwory nowego zwiazku A, porównawczego znanego zwiazku H i 50 a, Y-dwuhydroksyizopropyloamidu kwasu jodometa- nosulfonowego (zwiazek I). Wytwarzane w atmos¬ ferze azotu roztwory zwiazków A i H o zawar¬ tosci odpowiadajacej 400 mg J/ml ogrzewano w ciagu 30 minut i 15 godzin w temperaturze 120°C 55 i badano wartosc pH, zawartosc jodków i wyglad.Wyniki podano w tablicy 3.Wodne roztwory a, y-dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu jodometanosulfonowego (zwiazek I) o zawartosci 300 mg J/ml utrzymuje sie w tern- eo peraturze 37 — 60°C, mierzac wartosc pH i za¬ wartosc jodku.Wyniki podano w tablicy 4.Z danych z tablic 3 i 4 wynikaja nastepujace wnioski. Wodne roztwory zwiazku A mozna ste- 65 Tablica 4 Wartosc pH pH mgJ7ml Wartosci wyjsciowe 7,35 0,0 24 godzi- ny/37°C 6,8 —0,55 0,15 63 godzi¬ ny, 60°C 4,71 -2,64 1,05 rylizowac na goraco (30 minut w temperaturze 120°C lub 60 minut w temperaturze 100°C).Roztwory znanego zwiazku H rozkladaja sie na goraco, totez nie moga byc wyjalowiane na goraco. Zwiazek ten (Metrizamid) stosuje sie zatem jako rentgenowski srodek kontrastowy w postaci liofilizatu. Zaleca sie przy^ tym, aby nie dopuszczac do ogrzania roztworów wodnych po-9 96 082 wyzej temperatury 60°C. Ta wzgledna nietrwalosc wplywa niekorzystnie na prowadzenie operacji z Metrizamidem oraz nie daje dlan gwarancji. Roz¬ twory zwiazku I sa trwale do temperatury 37°C, jednak od temperatury 60°C rozpoczynaja powoli uwalniac jod.Zwiazki o wzorze 1 nie wykazuja wyzej omó¬ wionych wad i dzieki swym wlasciwosciom nadaja sie doskonale do stosowania w wiekszosci dzie¬ dzin jako rozpuszczalne w wodzie rentgenowskie srodki kontrastowe, na przyklad do radiografii naczyn krwionosnych, narzadów moczowych, sta¬ wów i do przedstawiania jam wypelnionych ciecza, oraz do uwidaczniania jam ciala, jak na przy¬ klad — po dodaniu czynników podwyzszajacych lep¬ kosc — do radiograficznych badan oskrzeli, macicy i jajowodu. Korzystna cecha w porównaniu ze znanymi srodkami do radiografii naczyn krwio¬ nosnych i narzadów moczowych jest ich duzo mniejsze, zmniejszone mniej wiecej do polowy, cisnienie osmotyczne, dzieki czemu srodki te sa latwiej znoszone przez pacjentów cierpiacych na odwodnienie. Kontrastowe przedstawianie funkcjo¬ nalnie uszkodzonych nerek, stanowiace na ogól trudny problem diagnostyczny, polepsza sie znacz¬ nie przy zastosowaniu srodków kontrastowych o niskim cisnieniu osmotycznym.Nowe zwiazki nadaja sie szczególnie do przed¬ stawienia ukladu sercowo-naczyniowego oraz do mózgowej angiografii. Ze wzgledu na swa struk¬ ture niejonotwórcza zwiazki te nadaja sie rów¬ niez szczególnie do przedstawienia jam wypelnio¬ nych ciecza, na przyklad do radiografii komór rdzeniowych, mózgowych i szpikowych.Jako rentgenowskie srodki kontrastowe stosuje sie na ogól wodne roztwory jednego zwiazku o wzorze 1, ale w niektórych przypadkach mozna tez stosowac mieszaniny dwóch lub wiekszej licz¬ by pojedynczych zwiazków o wzorze 1 o wyso¬ kim stopniu czystosci w postaci roztworu wodnego Wedlug wynalazku, nowe bis-(dwuhydroksypro- pyloamidy) kwasu 5-hydroksy-propionyloamino- -2,4^6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, stosowane jako skladniki cieniujace w rentgenow¬ skich srodkach kontrastowych, otrzymuje sie w ten sposób, ze dwuhalogenek kwasu 5-acyloksypro- pionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupe acyloksylowa, a Acyl ozna¬ cza rodnik acylowyr poddaje sie reakcji z dwu- hydroksypropyloamina i otrzymany produkt droga ostroznej hydrolizy przeprowadza w zadany zwia¬ zek o wzorze 1. Jako dwuhydroksypropyloaminy stosuje sie 1,3-dwuhydroksyizopropyloamine (Seri- nol) albo 2,3-dwuhydróksypropyloamine.Proces prowadzi sie korzystnie stosujac dwuchlo- rek kwasu 5- jodoizoftalowego i dwuhydroksypropyloamine. Re¬ akcje prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad rozpuszczalniku nieprotonowym, w temperaturze okolo —10°C do 150°C.W zwiazkach o wzorze 1 mozna normalne ato¬ my jodu w znany sposób wymieniac na jod radio¬ aktywny. Mozna tez synteze tych zwiazków pro¬ wadzic z uzyciem zwiazków zawierajacych radio¬ aktywnie znaczone atomy jodu, przy czym otrzy¬ muje sie produkty koncowe o wzorze 1 zawiera¬ jace radioaktywny jod. Radioaktywne zwiazki moz¬ na stosowac do specjalnych diagnostycznych celów, s na przyklad do scyntygrafii albo do diagnoz funk¬ cyjnych.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropylo- amid) kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego x A) Do roztworu 28,4 g (0,04 mola) dwuchlorku kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjo- doizoftalowego w 150 ml dwumetyloacetamidu do¬ daje sie 15 g (0,08 mola) trójbutyloaminy, ogrzewa roztwór do temperatury 50°C i mieszajac wkrapla 9,1 g (0,1 mola) 1,3-dwuhydroksyizopropyloaminy to (2-aminopropanodiolu-l,3) w 80 ml dwumetylo¬ acetamidu. Po kilku godzinach reakcja dobiega konca. Roztwór reakcyjny odparowuje sie calko¬ wicie pod obnizonym cisnieniem i oleista pozosta¬ losc dodaje sie energicznie mieszajac, do 350 ml chlorku metylenu. Otrzymany osad odsacza sie i po¬ nownie miesza z cieplym chlorkiem metylenu. Otrzy¬ muje sie 30 g bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjo- doizoftalowego, co stanowi 92% wydajnosci teore- tycznej. Temperatura topnienia produktu wynosi 185 — 187°C.Zwiazek ten rozpuszcza sie w wodzie, odbarwia weglem aktywnym, doprowadza wartosc pH do 11 przez dodatek stezonego roztworu wodorotlenku sodowego, ogrzewa do temperatury 40°C i tak dlu¬ go zadaje NaOH," az wartosc pH bedzie stala, to zna¬ czy, ze grupa acetoksylowa ulegla calkowitemu zmydleniu. Roztwór odsala sie nastepnie za pomoca zywicy kationowymiennej i zywicy anionowymien- 40 nej, po czym odparowuje do sucha i ewentualnie dalej oczyszcza saczac przez tlenek glinu lub zel krzemionkowy, po czym przekrystalizowuje z eta¬ nolu. Otrzymuje sie 20 g (65% wydajnosci teore¬ tycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) 45 kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjo- doizoftalowego, który ulega rozkladowi w tempe¬ raturze okolo 300°C bez objawów topnienia [a]20= = — 2,01°C (c = 10, w wodzie), chromatogram cienkowarstwowy (D.C.) na zelu krzemionkowym 50 z zastosowaniem jako srodka rozwijajacego chlor¬ ku metylenu/metanolu (10 : 3) wartosc Rf = 0,2.Analiza dla C17H22J3N308: obliczono: C 26,27«/e, J 48,99% znaleziono: 26,37*/o 48,79%. 55 Zwiazek ten jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie. Z roztworu zawierajacego w 10 ml 10 g produktu wykrystalizowuje po kilku dniach pozo¬ stawania w chlodni w temperaturze 4°C 2,3 g produktu. Rozpuszczalnosc w metanolu jest rów- 60 niez praktycznie nieograniczona. Rozpuszczalnosc w etanolu w temperaturze pokojowej wynosi okolo °/o, a w temperaturze wrzenia zwiazek ten miesza sie z etanolem calkowicie.B) Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 65 L-5-a - hydroksypropionyloamino - 2,4,6- trójjodoizo-11 96 082 12 ftalowego otrzymuje sie równiez, jezeli zamiast 1,3-dwuhydróksyizopropyloaminy stosuje sie rów¬ nowazna ilosc jej ketalu z acetonem, mianowicie -amino-2,2-dwumetylo-l,3-dioksanu (szwajcarski opis patentowy nr 550 003, szpalta 10). Otrzymany jako bezposredni produkt reakcji bis-(2,2-dwumety- lo-l,3-dioksan-5-ylo-amid) kwasu L-5-(a-acetoksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego mozna doskonale oczyszczac droga przekrystalizowania np. z izopropanolu. Przez traktowanie niewielka ilos¬ cia 0,1 n kwasu solnego rozszczepia sie od razu gru¬ py ketalowe, przy czym powstaje roztwór. W roz¬ tworze tym analogicznie do punktu A) nastawia sie wartosc pH na 11 za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku sodowego, przy czym grupa aceto- ksylowa w polozeniu 5 ulega zmydleniu.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy w punktach A) i B) dwuchlorek kwasu L-5-(a-acetoksypropio- nyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego otrzymuje sie w sposób nastepujacy. a) 400 g (0,72 mola) kwasu 5-amino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego wprowadza sie do 200 ml chlorku tionylu i miesza w temperaturze wrzenia w ciagu 6 godzin. Uzyskany roztwór odparowuje sie, a pozostalosc roztwarza w bezwodnym octanie etylu i ponownie odparowuje do sucha. Pozostalosc po odparowaniu rozpuszcza sie w 4000 ml octanu ety¬ lu i miesza z lodowato zimnym roztworem 500 g chlorku sodowego i 200 g wodoroweglanu sodo¬ wego w 2,5 litra wody. Faze organiczna oddziela sie od fazy wodnej, przemywa wodnym roztworem chlorku sodowego, suszy bezwodnym chlorkiem wapnia i nastepnie calkowicie odparowuje. Otrzy¬ muje sie 420 g dwuchlorku kwasu 5-amino-2,4,6- -trójjodo-izoftalowego, co stanowi 97,5% wydaj¬ nosci teoretycznej. Otrzymany chlorek kwasowy mozna przekrystalizowac z toluenu. Temperatura topnienia produktu wynosi 300°C. b) do 300 g (0,503 mola) dwuchlorku kwasu 5-ami- -2,4,6-trójjodoizoftalowego w 1200 ml dwumetylo- acetamidu wkrapla sie, mieszajac, w temperaturze 3—5°C 187 g (1,26 mola) chlorku (L)-2-acetoksy- propionylu. Roztwór pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowuje pod obnizonym cisnieniem do objetosci okolo 400 ml.Oleista pozostalosc po odparowaniu miesza sie z lodowata woda, przy czym powstaje krystaliczny osad. Otrzymuje sie 353 g (98% wydajnosci teore¬ tycznej) dwuchlorku kwasu L-5-(a-acetoksypropio- nyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego. Surowy pro¬ dukt oczyszcza sie wytwarzajac zawiesine w ciep¬ lym chloroformie niezawierajacym alkoholu. Tem¬ peratura topnienia wynosi 219—220°C, [(x]d20 = —13,0° (c = 5, w CHC13).Analiza dla C13H8C12J3N05 obliczono: Cl 9,98% znaleziono: 10,2%.Chromatógram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym z zastosowaniem benzenu/metanolu (10:2) jako srodka rozwijajacego: plamy uwidocz¬ nia sie przez traktowanie parami chloru i rozpy¬ lanie 4,4'-dwuamino-2,2'-dwumetylodwufenylu i nie¬ wielkiej ilosci KJ rozpuszczonego w wodnym roz¬ tworze kwasu octowego, wartosc Rf = 0,46.Przyklad II. Bis-(l,2-dwuhydroksyizopropy- loamid) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego.Przyklad III. Bis-(D,L-2,3-dwuhydroksypro- pyloamid kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego.A) Do 34,6 g (0,049 mola) dwuchlorku kwasu -(-a-aoetoksypropionylóamino)-2,4,6-trójjodoizofta¬ lowego i 18 g (0,098 mola) trójbutyloaminy w 200 ml dwumetyloacetamidu wkrapla sie 13,2 g (0,145 mola) racemicznej 2,3-dwuhydroksypropylo- aminy (l-aminopropanodiolu-2,3) i poddaje reakcji i obróbce w sposób opisany w przykladzie I. Su¬ rowy produkt, otrzymany po obróbce wodorotlen¬ kiem sodowym i odsalaniu za pomoca wymien¬ ników jonowych w ilosci 28,5 g (73,5% wydajnosci teoretycznej), mozna oczyszczac przez przekrystali- zowanie z niewielkiej ilosci wody albo lepiej z wodnego roztworu etanolu. Temperatura topnienia produktu wynosi 281—283°C (rozklad), [a]D20 = ^0,78° (c = 10, w wodzie).Chrbmatogram cienkowarstwowy z zastosowaniem octanu etylu (etanolu) amoniaku 25% (15:7:6) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,23.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: C 26,27% J 48,99% znaleziono: 26,14% 48,96%.Zwiazek jest bardzo latwo rozpuszczalny w wodzie i nieco mniej rozpuszczalny w etanolu.B) Produkt otrzymuje sie równiez analogicznie do przykladu IB); jezeli zamiast 2,3-dwuhydroksy- propyloaminy stosuje sie równowazna ilosc 4-ami- no-2,2-dwumetylo-l,3-dioksolanu. W reakcji tej mozna otrzymac bezposredni produkt, a mianowi¬ cie bis-(2,2-dwumetylo-l,3-dioksolan-4-yloamid) 40 45 50 55 60 70,9 g (0,1 mola) dwuchlorku kwasu D,L-5-(a- -acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowe¬ go poddaje sie reakcji z 56,5 g (0,62 mola) 2-ami- no-l,3-propandiolu i obróbce analogicznie do przy¬ kladu I. Otrzymuje sie 56,5 g (73,5% wydajnosci teoretyczne) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu D,L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trój- jodoizoftalowego, który po przekrystalizowaniu z wodnego roztworu etanolu topnieje z objawami rozkladu w temperaturze ponad 300°C. Chromató¬ gram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym z zastosowaniem chloroformu (metanolu) amoniaku % (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,17.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: J 48,99%. znaleziono: 48,97%.Zwiazek racemiczny jest w wodzie mniej roz¬ puszczalny, niz odpowiedni zwiazek optycznie czynny. Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze °C wynosi 30 g/100 ml roztworu.Produkt posredni, to jest dwuchlorek kwasu D,L-5-(a-acetoksypropionyloamino)-2j4,6-trójjodoizo¬ ftalowego wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I z chlorku D,L-2-aceto- ksypropionylu. Temperatura topnienia wynosi 210°C.13 kwasu 5-(a-acetoksypropionyloamino)-2,4,6-trójjodo- izoftalowego, w latwej do oczyszczania postaci praktycznie nierozpuszczalnej w wodzie.Przyklad IV. Bis-(D,L-2,3-dwuhydroksypro- pyloamid) kwasu 5-D,L-a-hydroksypropionyloami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego. 85 g (0,12 mola) dwuchlorku D,L,5-(a-acetoksy- propionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftaloilu poddaje sie reakcji z 32,8 g (0,36 mola) racemicznego 1-ami- nopropanodiolu-2,3 i obróbce analogicznie do przy¬ kladu III. Otrzymuje sie 62,7 g (68% wydajnosci teoretycznej) bis-D,L-2,3-dwuhydroksypropyloami- du) kwasu 5-D,L-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- tr6jjodoizoftalowego, który po przekrystalizowaniu z niewielkiej ilosci wody topnieje w temperaturze 285—286°C (rozklad).Chromatograf cienkowarstwowy z zastosowaniem chloroformu (metanolu) amoniaku 25% (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,16.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: J 48,99% znaleziono: 48,86%.Zwiazek ten, w którym wszystkie 3 asymetrycz¬ ne atomy wegla wystepuja jako racemat, jest nieco mniej rozpuszczalny, niz zwiazek z przykladu III, do wytwarzania którego zastosowano optycznie czynna pochodna kwasu (L)-mlekowego.Rozpuszczalnosc w wodzie w temperaturze 20°C wynosi 14%, w temperaturze 40°C wynosi 20%, a w temperaturze 60°C wynosi 34% (g/v). Znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie sa postacie enancjo- morficzne, w których wszystkie 3 asymetryczne atomy wegla wystepuja w postaci optycznie czyn¬ nej.Przyklad V. Bis-(2,3-dwuhydroksypropylo- amid) kwasu 5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- -trójjodoizoftalowego o 3 optycznie czynnych ato¬ mach wegla.Dwuchlorek kwasu L-5-(a-acetoksypropionyloami- no)-2,4,6-trójjodoizoftalowego poddaje sie analo¬ gicznie do przykladu III reakcji raz z L- i w innej próbie z D-l-amino-2,3-propandiolem. Otrzymuje sie przy tym dwa oczekiwane zwiazki izomerycz¬ ne: (1) bis-(L-2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5-L- -a-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalo- wego i (2) bis-(D-2,3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu 5-L- - wego.Obydwa zwiazki sa w wodzie rozpuszczalne prak¬ tycznie w sposób nieograniczony.Przyklad VI. Bis-(l,3-dwuhydroksyizopropy- loamid) kwasu D,L-5-a,B-dwuhydroksypropionylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Do 20,5 g (0,03 mola) dwuchlorku D,L-5-a, (37dwu- acetoksypropionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftaloilu i 11,1 g (0,06 mola) trójbutyloaminy w 120 ml dwu- metyloacetamidu wkrapla sie roztwór 6,84 g (0,075 mola) 1,3-dwuhydroksyizopropyloaminy w 60 ml dwumetyloacetamidu w temperaturze 2—5°C.Po pozostawieniu na okres 22 godzin w tempera¬ turze pokojowej i ogrzewaniu w ciagu 3 godzin w 082 14 temperaturze 45°C roztwór odparowuje sie calko¬ wicie pod obnizonym cisnieniem. Oleista pozostalosc miesza sie z 300 ml chlorku metylenu, otrzymany ' osad odsacza sie i ponownie miesza z cieplym chlorkiem metylenu. Otrzymuje sie 20,5 g (77,9% wydajnosci teoretycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizo- propyloamidu) kwasu D,L-5-(ot, (3-dwuacetoksypro- pionyloamino)-2,4,6-trójjodoizoftalowego o tempera¬ turze topnienia 94—148°C i temperaturze spieka¬ lo nia 203—209°C.Zwiazek ten odbarwia sie najpierw w wodzie za pomoca wegla aktywnego, nastepnie nastawia war¬ tosc pH na 12—12,5 za pomoca stezonego roztworu wodorotlenku sodowego i w temperaturze 40°C tak dlugo zadaje NaOH, az wartosc pH pozosta¬ nie stala. W ten sposób zmydla sie grupy aceto- ksylowe. Po odsoleniu za pomoca zywic kationo- i aniono-wymiennych roztwór odparowuje sie do sucha i pozostalosc przekrystalizowuje z izopropa- nolu, metanolu lub wodnego roztworu metanolu, otrzymujac 11,6 g (62,5% wydajnosci teoretycznej) bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamidu) kwasu D,L- doizoftalowego o temperaturze spiekania i topnie- nia 210—230°C i temperaturze rozkladu 260°.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym z zastosowaniem chloroformu(metanolu)a- moniaku 25% (6:3:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,15.Analiza dla C17H22J3N308 obliczono: C 25,74% J 48,00% znaleziono: 25,70% 48,29%.Zwiazek ten jest dobrze rozpuszczalny w cieplej wodzie i sklonny do tworzenia roztworów przesy- conych, które w temperaturze ciala sa trwale w ciagu dluzszego czasu.Stosowany jako zwiazek wyjsciowy dwuchlorek kwasu D,L-5-(a,P-dwuacetoksypropionyloamino) 2,4,6-trójjodoizoftalowego wytwarza sie w sposób 40 nastepujacy.Do 59,6 g (0,10 mola) dwuchlorku kwasu 5-ami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego w 250 ml dwumety¬ loacetamidu wkrapla sie w temperaturze pokojo¬ wej 52,2 g (0,25 mola) chlorku kwasu 2,3-dwuace- * *5 toksypropionowego [Browning i inni, Proc. Royal Sóc, seria B, tom 110, str. 375 (1932)]. Roztwór pozostawia sie w ciagu 5 dni w temperaturze po¬ kojowej, po czym calkowicie go odparowuje, po¬ zostalosc oczyszcza wstepnie przez kilkakrotne prze- 50 mywanie woda i nastepnie chromatografuje na -krotnej ilosci zelu krzemionkowego stosujac chloroform (octan etylu (9:1) jako srodek rozwija¬ jacy. Otrzymuje sie 49,4 g (65% wydajnosci teore¬ tycznej) produktu o temperaturze topnienia 189— 55 190°C.Analiza dla Ci5H10Cl2J3NO7 obliczono: C 23,46% J 49,58% znaleziono: 23,58% 49,67%.Chromatogram cienkowarstwowy z zastosowaniem 60 chloroformu (octanu etylu) heksanu (1:1:1) jako srodka rozwijajacego: wartosc Rf = 0,7.Analogicznie do sposobu opisanego w przykladzie VI mozna otrzymac równiez bis-(2,3-dwuhydroksy- propyloamid) kwasu 5-a,(3-dwuhydroksypropiony- 65 loamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego. »96 082 16 Szczególnie korzystne wlasciwosci ma bis-(l,3- -dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5-a-hydroksy- propionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego.Nowe zwiazki o wzorze 1 stosuje sie najczesciej w postaci roztworów wodnych. W zaleznosci od celu stosuje sie roztwory o stezeniu okolo 15—100% wagowo-objetosciowych (g/v), to jest roztwór 100% = 100 g/100 ml roztworu, o zawartosci okolo 60—500 mg J/ml. Korzystnie stosuje sie roztwory stezone. Sposób stosowania zalezy od organu, który ma byc uwidoczniony. W radiografii naczyn krwio¬ nosnych roztwory wstrzykuje sie lub infunduje do odpowiednich naczyn, zwlaszcza naczyn krwionos¬ nych. W urografii roztwory wstrzykuje sie lub infunduje dozylnie. W radiografii szpikowej, i rdze¬ niowej roztwory wprowadza sie droga punktacji ledzwiowej lub podpotylicznej. W radiografii móz¬ gowej wykonuje sie punktacje bezposrednio do komory mózgowej. Stosuje sie nastepujace daw¬ kowanie: w radiografii szpikowej okolo 5—15 ml, w radiografii rdzeniowej okolo 3—5 ml, a w ra¬ diografii mózgowej okolo 1—2 ml. PL PL PL
Claims (2)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych bis-(dwuhydro- ksypropyloamidów) kwasu 5-hydroksypropionylo- amino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a grupa —C3H5(OH)2 oznacza grupe 1,3-dwuhydroksyizopropylowa albo 2,3-dwuhydrok- sypropylowa, znamienny tym, ze dwuhalogenek kwasu 5-acyloksypropionyloamino-2,4,6-trójjodo- izoftalowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chlorowca, R' oznacza atom wodoru lub grupe acyloksylowa i Acyl oznacza rodnik acylowy, poddaje sie reakcji z dwuhydroksypro- pyloamina i otrzymany produkt droga ostroznej hydrolizy przeprowadza w zadany zwiazek o wzo¬ rze 1.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze dwuchlorek kwasu 5-a-acetoksypropionyloamino- -2,4,6-trójjodoizoftalowego poddaje sie reakcji z dwuhydroksypropyloamina.96 082 17 18 C0NH-C3H5(0H)2 R-CH-CHCONH I OH CONH-C3H5(OH)2 R'~ CH2-CHCONH | C0-X I J O-Acyi Wzór 2 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1658874A CH608189A5 (pl) | 1974-12-13 | 1974-12-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL96082B1 true PL96082B1 (pl) | 1977-12-31 |
Family
ID=4418593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1975185427A PL96082B1 (pl) | 1974-12-13 | 1975-12-10 | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001323A (pl) |
| JP (1) | JPS5182236A (pl) |
| AR (1) | AR211853A1 (pl) |
| AT (2) | AT340582B (pl) |
| AU (1) | AU475785B2 (pl) |
| BE (1) | BE836355A (pl) |
| BG (1) | BG26512A3 (pl) |
| CA (1) | CA1046082A (pl) |
| CH (1) | CH608189A5 (pl) |
| CS (1) | CS194234B2 (pl) |
| DD (1) | DD122475A5 (pl) |
| DK (1) | DK147336C (pl) |
| ES (1) | ES442651A1 (pl) |
| FR (1) | FR2293919A1 (pl) |
| GB (1) | GB1472050A (pl) |
| HU (1) | HU170216B (pl) |
| IE (1) | IE42620B1 (pl) |
| IL (1) | IL48484A (pl) |
| IN (1) | IN142089B (pl) |
| MX (1) | MX3174E (pl) |
| NL (1) | NL157295B (pl) |
| NO (1) | NO145096C (pl) |
| PH (1) | PH12321A (pl) |
| PL (1) | PL96082B1 (pl) |
| RO (1) | RO69615A (pl) |
| SE (1) | SE409993B (pl) |
| SU (1) | SU628813A3 (pl) |
| YU (2) | YU40448B (pl) |
| ZA (1) | ZA757222B (pl) |
Families Citing this family (104)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495679A (en) * | 1974-06-17 | 1977-12-21 | Mallinckrodt Inc | Substituted isophthalamic acids |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| CH626873A5 (pl) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| NL8002388A (nl) * | 1979-05-21 | 1980-11-25 | Mallinckrodt Inc | Roentgencontrastmiddel. |
| IT1207226B (it) * | 1979-08-09 | 1989-05-17 | Bracco Ind Chimica Spa | Derivati dell'acido 2,4,6-triiodo-isoftalico, metodo per la loro preparazione e mezzi di contrasto che li contengono. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
| JPH0813794B2 (ja) * | 1985-08-09 | 1996-02-14 | クツク イマジング，インコ−ポレイテイド | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 |
| AU618535B2 (en) * | 1987-05-22 | 1992-01-02 | Bracco International B.V. | Preparation of 5-acylamino-2,4,6-triiodo-or tribromo-benzoic acid derivatives |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| GB8919929D0 (en) * | 1989-09-04 | 1989-10-18 | Nycomed As | Compositions |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US4997983A (en) * | 1990-01-31 | 1991-03-05 | Mallinckrodt, Inc. | Process for production of ioversol |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| US5330740A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodoaniline derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
| US5424056A (en) * | 1993-03-01 | 1995-06-13 | Sterling Wintrhop Inc. | X-ray contrast compositions containing iodoaniline derivatives and pharmaceutically acceptable clays |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the crystallization of iopamidol |
| IT1271469B (it) * | 1993-09-10 | 1997-05-28 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3 diossani |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| HU216537B (hu) * | 1995-05-23 | 1999-07-28 | Fructamine S.P.A. | Eljárás dikarbonsav-diklorid előállítására, izolálására és tisztítására, és az előállított S-(-)-izomer |
| CA2195636C (en) * | 1995-05-23 | 2007-10-30 | Marina Mauro | Process for the preparation of a dicarboxylic acid dichloride |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| CA2204734C (en) * | 1995-09-08 | 2009-12-29 | Marina Mauro | Process for the crystallization from water of (s)-n,n'-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzendicarboxamide |
| DE69623597T2 (de) * | 1995-12-19 | 2003-05-22 | Bracco Research S.A., Carouge | Tricodobenzene-polymere enthaltende zusammensetzungen zur abbildung des gastrointestinaltraktes |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US5861138A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Ligands for MRI contrast agent |
| US5861140A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| GB9624612D0 (en) * | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Nycomed Imaging As | Process |
| IT1286522B1 (it) * | 1996-12-04 | 1998-07-15 | Dibra Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico |
| IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| JP4080545B2 (ja) * | 1997-02-11 | 2008-04-23 | ブラッコ・インテルナツイオナル・ベーヴェー | （ｓ）−ｎ，ｎ′−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキシアミドを直鎖状または分岐状の（ｃ５〜ｃ６）アルコールまたはそれらの混合物から結晶化させる方法 |
| IT1292037B1 (it) * | 1997-05-30 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen- |
| US5858329A (en) * | 1997-08-21 | 1999-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes |
| US5820851A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-13 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents |
| US5869026A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal carboxamide ligands for MRI contrast agents |
| US5869025A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal aromatic heterocycle carboxamide MRI contrast agents |
| US5824288A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-20 | Hoechst Celanese Corporation | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors |
| US6262303B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
| GB9825095D0 (en) * | 1998-11-16 | 1999-01-13 | Nycomed Imaging As | Chemical process |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| SE520688C2 (sv) * | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| US6660248B2 (en) | 2000-11-10 | 2003-12-09 | William Marsh Rice University | Fullerene (C60)-based X-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| SE522098C2 (sv) * | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| SE0300620D0 (sv) * | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| SE0302983D0 (sv) * | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| WO2006074809A2 (en) | 2005-01-13 | 2006-07-20 | Cinvention Ag | Composite materials containing carbon nanoparticles |
| EP2104473A1 (en) * | 2007-01-19 | 2009-09-30 | Cinvention Ag | Porous, non-degradable implant made by powder molding |
| US20080206862A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-08-28 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| BRPI0807993A2 (pt) * | 2007-02-28 | 2014-06-17 | Cinv Ag | Sistema de cultivo de alta superfície. |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| MX2011005236A (es) * | 2008-11-18 | 2011-06-16 | Bracco Imaging Spa | Proceso para la preparacion de agente de contraste yodado. |
| JP2012514622A (ja) | 2009-01-09 | 2012-06-28 | ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ | 造影製剤組成物 |
| EP2230227A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| CA2763405C (en) | 2009-07-07 | 2013-09-10 | Bracco Imaging Spa | Process for the preparation of a iodinating agent |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| HRP20181931T1 (hr) | 2012-12-11 | 2019-01-11 | Bracco Imaging S.P.A | Kontinuirani proces za pripravu (s)-2-acetiloksipropionske kiseline |
| CN105120908B (zh) | 2013-02-20 | 2018-04-27 | 骨支撑股份公司 | 可硬化的骨替代物的改进的凝固 |
| RU2530159C1 (ru) * | 2013-04-16 | 2014-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ" (ФГБОУ ВПО СПБГАВМ) | Способ изготовления рентгеноконтрастной массы для вазорентгенографии при посмертных исследованиях животных |
| TR201808527T4 (tr) | 2013-11-05 | 2018-07-23 | Bracco Imaging Spa | İyopamidol hazırlanması için işlem. |
| DK3154928T3 (da) | 2014-06-10 | 2020-05-18 | Bracco Imaging Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af (s)-2-acetyloxypropionsyre og derivater deraf |
| CN104230731B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-01-20 | 武汉理工大学 | 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法 |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN105461581A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-04-06 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 |
| CN107778191A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法 |
| US10836710B2 (en) * | 2016-12-05 | 2020-11-17 | Bracco Imaging Spa | Mechanochemical synthesis of radiographic agents intermediates |
| US11691875B2 (en) | 2017-06-07 | 2023-07-04 | Bracco Imaging Spa | Process for the recovery of iodine from aqueous solutions |
| CN116745260A (zh) | 2021-03-22 | 2023-09-12 | 伯拉考成像股份公司 | 丝氨醇的工业合成 |
| US20250051267A1 (en) | 2021-12-20 | 2025-02-13 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of 2,4,6-triiodoisophthalic bisamides |
| CN116063195A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-05-05 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法 |
| WO2024256322A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Bracco Imaging Spa | Synthesis of non-ionic radiographic contrast agents by means of reactive extrusion |
| EP4534526A1 (en) | 2023-10-04 | 2025-04-09 | Bracco Imaging SPA | Optimized process for the preparation of iopamidol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES381202A1 (es) * | 1969-06-27 | 1973-04-16 | Nyegaard & Co As | Un procedimiento para la preparacion de agentes de contras-te de rayos x. |
| DE2124904C3 (de) * | 1971-05-15 | 1980-09-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| BE788054A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Bracco Ind Chimica Spa | Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer |
| CH583562A5 (pl) * | 1973-07-17 | 1977-01-14 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| CH576256A5 (pl) * | 1973-07-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1974
- 1974-12-13 CH CH1658874A patent/CH608189A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
-
1975
- 1975-10-17 NL NL7512208.A patent/NL157295B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-11 BG BG031456A patent/BG26512A3/xx unknown
- 1975-11-14 ES ES442651A patent/ES442651A1/es not_active Expired
- 1975-11-17 IL IL48484A patent/IL48484A/xx unknown
- 1975-11-18 ZA ZA757222A patent/ZA757222B/xx unknown
- 1975-11-24 US US05/634,836 patent/US4001323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-25 IN IN2245/CAL/75A patent/IN142089B/en unknown
- 1975-11-26 CA CA240,580A patent/CA1046082A/en not_active Expired
- 1975-11-26 GB GB4862075A patent/GB1472050A/en not_active Expired
- 1975-12-02 AR AR261439A patent/AR211853A1/es active
- 1975-12-03 MX MX004201U patent/MX3174E/es unknown
- 1975-12-05 AT AT925075A patent/AT340582B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BE BE162511A patent/BE836355A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-10 HU HUSA2864A patent/HU170216B/hu unknown
- 1975-12-10 SU SU752196656A patent/SU628813A3/ru active
- 1975-12-10 PL PL1975185427A patent/PL96082B1/pl unknown
- 1975-12-11 DD DD190060A patent/DD122475A5/xx unknown
- 1975-12-11 FR FR7537934A patent/FR2293919A1/fr active Granted
- 1975-12-11 IE IE2706/75A patent/IE42620B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-12-12 YU YU3155/75A patent/YU40448B/xx unknown
- 1975-12-12 NO NO754241A patent/NO145096C/no unknown
- 1975-12-12 JP JP50147492A patent/JPS5182236A/ja active Granted
- 1975-12-12 DK DK567475A patent/DK147336C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 AU AU87516/75A patent/AU475785B2/en not_active Expired
- 1975-12-12 CS CS758475A patent/CS194234B2/cs unknown
- 1975-12-12 RO RO7584187A patent/RO69615A/ro unknown
- 1975-12-12 SE SE7514076A patent/SE409993B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-15 PH PH7517872A patent/PH12321A/en unknown
- 1975-12-22 AT AT925175A patent/AT342579B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-30 YU YU1967/83A patent/YU41540B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL96082B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego | |
| CA1123009A (en) | Derivatives of 2,4,6-triiodo-isophthalic acid, processes for their synthesis and x-ray contrasting materials containing these | |
| US4250113A (en) | Chemical compounds | |
| JPS5827264B2 (ja) | ２，４，６−トリヨ−ド−イソフタ−ル酸の新規誘導体、その製造法及びこれを含有するレントゲン造影剤 | |
| DK148783B (da) | Triiodbenzenderivater til anvendelse som roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende saadanne forbindelser | |
| PT88537B (pt) | Processo para a preparacao de novas dicarboxil-bis-(3,5-dicarbamoil-2,4,6-triiodo-anilida) e de agentes de contraste para raios x contendo estes compostos | |
| CA1071228A (en) | X-ray contrast media | |
| US5811077A (en) | Method of NMR imaging | |
| EP0426610B1 (de) | Nichtionisches Röntgenkontrastmittel mit hohem Jodgehalt | |
| AU654952B2 (en) | Novel X-ray contrast agents, compositions and methods | |
| KR19990022943A (ko) | 비이온성 조영제로서의 포르밀 유도체 | |
| JP3249112B2 (ja) | 非イオン性化合物及び該化合物を含有する放射線造影剤組成物 | |
| AU612510B2 (en) | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods | |
| EP0185130B1 (de) | Neue Derivate der 5-Alkoxy-2,4,6-trijod- und tribrom-isophthalsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| JPS6126971B2 (pl) | ||
| JPH01153667A (ja) | 置換ジカルボン酸−ビス（３，５，−ジカルバモイル−２，４，６，−トリヨード−アニリド）、その製法およびこの化合物を含有するレントゲン造影剤 | |
| US3290366A (en) | 5-amino-nu-alkyl-2, 4, 6-triiodoisophthalamic acid derivatives | |
| JPH07502031A (ja) | ５，５’−／（１，３−プロパンジイル）ビスー／イミノ（２−オキソー２，１−エタンジイル）アセチルイミノ／ビス（２，４，６−トリヨードー１，３−ベンゼンジカルボキシアミド）類，およびこれらを含有する造影剤 | |
| US2505634A (en) | 4-pyridone-nu-carboxylic acids | |
| JPS63500522A (ja) | イオン性コントラスト媒体からの非イオン性ポリオ−ルコントラスト媒体 | |
| US3781338A (en) | Nitrilotriacyltriimino-tris-(2,4,6-triiodobenzoic acid)compounds | |
| DE69401327T2 (de) | Nicht-ionische iod-dimere als röntgenkontrastmittel, verfahren zu ihrer herstellung und galenische zusammensetzungen die diese enthalten | |
| US3812186A (en) | Water-soluble,nonionic iodomethane-sulfonamide derivatives opaque to x-rays | |
| JPS5993040A (ja) | 新規ナフタリンスルホン酸誘導体、その製法およびそれを含む薬剤組成物 | |
| PL100829B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego |