CN116745260A - 丝氨醇的工业合成 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通过使甘油与脲反应来合成4‑羟基甲基‑2‑噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯，SC)，其然后可以水解成2‑氨基‑1,3‑丙二醇(丝氨醇)：(I)。通常，将甘油与脲和催化剂(有或没有溶剂)一起加热，主要得到4‑羟基甲基‑2‑噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯，SC)，其在下一步中水解成2‑氨基‑1,3‑丙二醇(丝氨醇)。可替代地，可以使用甘油1,2‑碳酸酯代替甘油。通过本发明的方法获得的丝氨醇可以用于合成碘帕醇。

Description

丝氨醇的工业合成
本发明涉及用于制备丝氨醇氨基甲酸酯(serinol carbamate)的新合成方法及其向丝氨醇(2-氨基-1,3-丙二醇)的转化。此外，本发明涉及通过本发明的方法生产的丝氨醇在合成碘帕醇(一种碘化X射线造影剂)中的用途。
背景技术
丝氨醇(2-氨基-1,3-丙二醇)是高价值的结构单元，其在制药领域，例如在非离子X-射线造影剂碘帕醇的制造中，以及更普遍地在化学工业中有许多应用。
碘帕醇是众所周知且广泛用于日常诊断实践中的射线照相造影剂(The MerckIndex,RSC Publishing,15th Ed.,2013,940-941；Lusic,H.et al.,Chem.Rev.2013,113,1641-1666)。
碘帕醇的工业合成示于方案1中并且描述于例如US4001323中。
方案1
丝氨醇典型地是通过几种替代方法经过化学合成来制备的，或者最近是通过利用特定酶的活性的生物催化来制备的。对这些已知方法中的大多数已经进行了综述(Andressen B.et al,AMB Express 2011,1-12)。
文献中报道的方法显示出几个缺点，例如低收率，昂贵，有毒或危险的试剂的使用，后处理中的问题，难以分离和纯化的丝氨醇/异丝氨醇混合物的形成。
例如，工业方法(参见US4221740)开始于硝基甲烷(其可能是爆炸性的)和甲醛(其是致癌物)，并且中间体在作为催化剂的重金属存在下被氢化。丝氨醇中痕量的这些金属的存在可能是其毒性的一个问题，尤其是如果丝氨醇被用于药物合成时。在其它方法中，二羟基丙酮与氨(参见US5023379)或羟胺(参见WO9528379)反应，两者都具有毒性问题，并且再次中间体在重金属存在下被氢化。在一种不同的方法中，已知是致癌物的表氯醇被用作起始材料(参见US4503252)。此外，有可能用生物技术方法从可再生资源开始来制备丝氨醇，但这些方法的特征在于低生产率和从发酵液中难以分离产物(Jost U.et al,Eng.LifeSci.2017,17,479-488)。
因此，非常希望找到一种绿色，安全且有效的方法，该方法在温和的条件下工作，使用廉价且容易获得的试剂并且适用于大的工业规模。
现在已经发现，丝氨醇可以通过使甘油或甘油1,2-碳酸酯和脲在特定催化剂存在下反应以形成丝氨醇氨基甲酸酯(SC)，然后将其水解以得到丝氨醇来合成。
甘油和脲是两种安全和低成本的商品；第一个是例如生物柴油生产过程的副产物(Luo X.et al,Biores.Technol.2016,215,144-154)，而第二个是大规模生产的，主要用作肥料(Meessen J.H.,Urea,Ulmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,WileyVCH,2012,657-695)。
甘油与脲在催化剂存在下的反应对于甘油碳酸酯的制备是众所周知的(参见例如EP1156042)，而已经报道在不存在催化剂下进行相同反应的收率仅为25％(Turney T.W.etal,Green Chem.2013,15,1925-1931)。
Dibenedetto et al.,ChemSusChem 2013,6,345-352公开了甘油与脲的反应以得到丝氨醇氨基甲酸酯(SC)和异丝氨醇氨基甲酸酯(ISC)。该反应在180℃在真空下进行4h。在作为催化剂测试的不同金属氧化物中，仅γ-Zr磷酸盐显示出中等的活性；然而，它提供了比率为1/7的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)和异丝氨醇氨基甲酸酯(ISC)的混合物的14％的不良收率(优先形成区域异构体ISC)。
Nguyen-Phu H.et al,Applied Catalysis A 2018,561,28-40和Nguyen-PhuH.et al,Journal of Catalysis 2019,373,147-160公开了在甘油与脲羰基化的反应中显示出对甘油碳酸酯的高选择性的基于Zn的催化剂。特别地，在140℃下4小时之后，ZnAlO显示出91％的甘油转化率。然而，丝氨醇氨基甲酸酯作为副产物(IV)获得，选择性仅为17％。
Razali N.A.et al.,Catalysis Letters 2019,149,1403-1414公开了使用La2O3作为多相催化剂用于羧基化甘油以得到甘油碳酸酯，以及作为共产物的丝氨醇和异丝氨醇氨基甲酸酯(图4)。然而，甘油的转化率非常低并且没有提供关于丝氨醇氨基甲酸酯的选择性的数据。
Hammond C.et al.,Dalton Trans.2011,40,3927-3937公开了使用负载在一系列氧化物(例如MgO)上的多相的基于金的催化剂从甘油和脲开始制备甘油碳酸酯。在表1中表明，使用MgO作为催化剂载体，69％的甘油被转化，然而丝氨醇氨基甲酸酯(SC)仅作为副产物(7)以10％的选择性获得。
与已知的方法不同，本发明的方法令人惊讶地相对于甘油碳酸酯(GC)和相对于区域异构体异丝氨醇氨基甲酸酯(ISC)能够选择性地提供作为主要产物的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)。这主要是通过选择本发明的特定催化剂和反应条件来实现的，这些催化剂和反应条件出乎意料地提供了具有良好收率和良好选择性结果的丝氨醇氨基甲酸酯。
发明概述
本发明涉及通过使甘油与脲反应来合成4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯，SC)，其然后可以水解成2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)，如方案2中所示。
方案2
通常，将甘油与脲和催化剂(有或没有溶剂)一起加热，得到作为主要产物的4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯，SC)，其在下一步中水解成2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)。
可替代地，可以使用甘油1,2-碳酸酯(GC)代替甘油作为起始材料。
发明详述
本发明的目的是一种用于制备式(II)的4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯)的方法：
所述方法包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应。
本发明的另外的目的是如以上定义的方法，所述方法进一步包括以下步骤：
ii)水解式(II)的4-羟基甲基-2-噁唑烷酮以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
和
iii)任选地将式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇转化成其盐。
步骤i)
在步骤i)中使用的催化剂优选选自Mg，MgO，Mg(OMe)2和Mg(OH)2。最优选其为Mg或MgO，且甚至更优选其为金属Mg。优选金属Mg为粉末形式。步骤i)的反应可以在无溶剂条件(纯净的)或在沸点≥130℃的非质子极性溶剂存在下进行，所述非质子极性溶剂优选选自二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，二乙二醇二乙醚，二乙二醇二丁醚，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚(proglyde))，异山梨醇二甲醚，甲氧基苯(茴香醚)，乙基苯基醚(苯乙醚)，正癸烷，正十二烷，十氢萘(萘烷)，1,2,3-三甲氧基丙烷和六氟丙烯聚醚。
优选地，步骤i)在无溶剂条件下或在二乙二醇二甲醚存在下进行。
在一个实施方案中，步骤i)在无溶剂条件下使用Mg(OH)2或Mg作为催化剂来进行。
在另一种实施方案中，步骤i)在二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)中使用Mg作为催化剂来进行。
步骤i)的反应在130℃至200℃，优选150℃至180℃的温度下进行。特别地，当不使用溶剂时，所述反应优选地在180℃下进行。
反应时间可以为1小时至20小时，优选4小时至8小时。
优选地脲以过量使用。脲/甘油或脲/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比优选地为1:1至4:1，更优选地其为3:1。
催化剂/甘油或催化剂/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比优选地为0.1:1至1:1。
步骤ii)
步骤ii)的水解优选地在包含选自金属氢氧化物例如LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2和Ba(OH)2，优选NaOH或KOH的碱的水溶液存在下进行。
优选地，水解在水中或在醇和水的混合物(例如MeOH/水，EtOH/水或2-丙醇/水)中进行。
水解步骤优选地在回流下进行。
在一种实施方案中，在添加水并过滤以除去不溶性催化剂之后且没有任何进一步的纯化步骤，将步骤i)中获得的产物直接用于步骤ii)。
步骤iii)
当2-氨基-1,3-丙二醇转化成盐的形式时，所述盐优选为氯化物或草酸盐。2-氨基-1,3-丙二醇的盐可以例如通过使用盐酸或草酸二水合物处理来获得。
本发明的另外的目的是通过本发明的方法生产的丝氨醇在合成碘帕醇中的用途。
在一个实施方案中，提供了一种用于获得式(III)的碘帕醇的方法：
所述方法包括通过使通过上述方法获得的2-氨基-1,3-丙二醇与式(V)的化合物反应来制备式(IV)的中间体的步骤：
方法和反应条件例如公开在US4001323中。
因此，本发明的目的是一种用于制备碘帕醇(III)的方法，所述方法包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应，由此获得式(II)的化合物
ii)水解式(II)的化合物以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
iv)使由此获得的式(I)的化合物与式(V)的化合物反应
v)通过除去乙酰基保护基来水解所得的式(IV)的化合物。
优选地，步骤i)在无溶剂条件(纯净的)或在沸点≥130℃的非质子极性溶剂存在下进行，所述非质子极性溶剂优选选自二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，二乙二醇二乙醚，二乙二醇二丁醚，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚)，异山梨醇二甲醚，甲氧基苯(茴香醚)，乙基苯基醚(苯乙醚)，正癸烷，正十二烷，十氢萘(萘烷)，1,2,3-三甲氧基丙烷和六氟丙烯聚醚。
更优选地，步骤i)使用Mg作为催化剂和二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)作为溶剂或在无溶剂条件下来进行。
优选地，步骤i)中的脲/甘油或脲/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比为1:1至4:1，更优选地其为3:1。在一个实施方案中，步骤i)中的催化剂/甘油或催化剂/甘油1,2-碳酸酯的比率为0.1:1至1:1。
在另一个实施方案中，步骤i)在130℃至200℃，优选150℃至180℃的温度下进行。
本发明的另一目的是一种用于获得式(III)的碘帕醇的方法，所述方法包括通过使通过上述方法获得的2-氨基-1,3-丙二醇与式(VII)的化合物反应来制备式(VI)的中间体的步骤：
其中R是直链或支链C1-C4烷基。用于与以上化合物(VII)反应的步骤和条件描述于例如WO0244125或WO2015067601中。
因此，本发明的目的是一种用于制备碘帕醇(III)的方法，所述方法包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应，由此获得式(II)的化合物
ii)水解式(II)的化合物以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
iv)使由此获得的式(I)的化合物与式(VII)的化合物反应
其中R是直链或支链C1-C4烷基，以提供5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(VI)
vii)在2,4,6位碘化化合物(VI)以提供5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(VIII)
viii)用烃基代硼酸，硼酸酯或环硼氧烷处理化合物(VIII)以提供相应的化合物(IX)
其中X是-OR2或-R3，并且其中R2和R3是C1-C6直链或支链烷基，C3-C6环烷基，C6芳基，其任选地被选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基和苯基的基团取代；
ix)使化合物(IX)与酰化剂(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应，并水解得到的中间体以获得碘帕醇(III)。
以上从vi)至ix)的步骤优选地根据在WO2015/067601中描述的方法来进行。
优选的硼酸酯选自硼酸叔丁酯，硼酸正丙酯和硼酸乙酯。也可以使用具有不同烷基的酯。
优选地，步骤i)在无溶剂条件(纯净的)或在沸点≥130℃的非质子极性溶剂存在下进行，所述非质子极性溶剂优选选自二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，二乙二醇二乙醚，二乙二醇二丁醚，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚)，异山梨醇二甲醚，甲氧基苯(茴香醚)，乙基苯基醚(苯乙醚)，正癸烷，正十二烷，十氢萘(萘烷)，1,2,3-三甲氧基丙烷和六氟丙烯聚醚。
更优选地，步骤i)使用Mg作为催化剂和二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)作为溶剂或在无溶剂条件下来进行。
优选地，步骤i)中的脲/甘油或脲/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比为1:1至4:1，更优选地其为3:1
在一个实施方案中，步骤i)中的催化剂/甘油或催化剂/甘油1,2-碳酸酯的比率为0.1:1至1:1。
在另一个实施方案中，步骤i)在130℃至200℃，优选150℃至180℃的温度下进行。
根据本发明并且与现有技术的方法不同，4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(II)(丝氨醇氨基甲酸酯)是通过一锅法反应获得的，并且所获得的氨基甲酸酯在过滤催化剂之后可以直接水解以得到2-氨基-1,3-丙二醇。
如以下实施例中更好地说明的，本发明的方法允许以良好的收率获得4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(II)(丝氨醇氨基甲酸酯)，同时相对于区域异构体5-羟基甲基-2-噁唑烷酮(X)(异丝氨醇氨基甲酸酯)并且相对于甘油1,2-碳酸酯(XI)提供了显著的选择性
此外，在水解之后，获得了2-氨基-1,3-丙二醇(I)(丝氨醇)的良好收率；因此，提供了一种在温和条件下工作的安全且有效的方法，所述方法使用廉价且容易获得的试剂并且适用于大的工业规模。
实验部分
缩写列表
GC：甘油1,2-碳酸酯
ISC：异丝氨醇氨基甲酸酯或5-羟基甲基-2-噁唑烷酮
SC：丝氨醇氨基甲酸酯或4-羟基甲基-2-噁唑烷酮
分析方法
通过气相色谱法使用以下仪器参数分析反应产物：
毛细管柱J&W Scientific DB-23,30m,0.25mm,0.25μm
载气He
初始流速2.0mL/min
烘箱T＝从50℃至250℃加热(速率15℃/min)并且保持20min
检测器火焰电离检测器(FID)，在380℃
氢气流速30mL/min
空气流速334mL/min
注射体积1.0μL
通过气相色谱分析获得的数据以面积％报告。
根据Pallavicini M.et al.,Tetrahedron Asymmetry,2004,15,1659-1665中报道的方法合成一定量的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)和异丝氨醇氨基甲酸酯(ISC)并用作参考标准。
一定量的甘油1,2-碳酸酯(GC)购自TCI Europe并且用作参考标准。
试剂，催化剂和溶剂是可商购的：例如，甘油，二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，Mg(OH)2和La2O3购自Aldrich，脲购自Fluka，镁购自Riedelde Haen，六氟丙烯聚醚(CAS Nr.69991-67-9)购自Fluorochem。
通过蒸发购自Aldrich的甲醇溶液(6-10％)来获得固体Mg(OMe)2。
实施例1
在无溶剂条件下(纯净的)从甘油和脲合成丝氨醇氨基甲酸酯
将甘油(250mg，2.72mmol，1eq)，脲(489mg，8.15mmol，3eq)和甲醇镁(235mg，2.72mmol，1eq)的混合物在180℃下加热7小时，没有任何溶剂。通过气相色谱法监测混合物反应。使用Mg作为催化剂(7mg，0.27mmol，0.1eq)进行相同的反应4小时，并且结果报告在表1中，显示出高于75％(GC-FID峰面积％)的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率以及至少5:1的丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性。
表1
T(h) 溶剂 催化剂 甘油 GC SC ISC
7h 纯净的 Mg(OMe)2(1eq) 6.1％ 3.4％ 75.8％ 14.7％
4h 纯净的 Mg(0.1eq) 0.0％ 1.9％ 78.9％ 12.0％
实施例2
使用不同的催化剂在二甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇氨基甲酸酯
/>
在回流下加热甘油(250mg，2.72mmol，1eq)，二甘醇二甲醚(2.5mL)，脲(489mg，8.15mmol，3eq)和选自Mg，MgO，Mg(OH)2，Mg(OMe)2和La2O3(1eq)的催化剂的混合物4小时。通过气相色谱法监测混合物。使用以上不同催化剂在二甘醇二甲醚中获得的结果报告在表2中，显示出高于44％(GC-FID峰面积％)的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率以及范围为高达约12:1的丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性。
表2
实施例3
使用催化量的Mg在二甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇氨基甲酸酯
在回流下加热甘油(250mg，2.72mmol，1eq)，二甘醇二甲醚(2.5mL)，脲(489mg，8.15mmol，3eq)和镁粉(7mg，0.27mmol，0.1eq)的混合物。通过气相色谱法监测混合物。在反应4h之后获得的结果报告在表3中，显示出甘油的完全转化，高于70％(GC-FID峰面积％)的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率以及约6:1的丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性。
表3
T(h) 催化剂 甘油 GC SC ISC
4 Mg 0.1eq 0.0％ 16.7％ 70.5％ 11.4％
实施例4
使用Mg作为催化剂在双丙甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇氨基甲酸酯
/>
将甘油(250mg，2.72mmol，1eq)悬浮于二丙二醇二甲醚(ProglydeTM，2.5mL)中，添加脲(489mg，8.15mmol，3eq)和镁粉(66mg，2.72mmol，1eq)并将混合物反应在回流下加热。通过气相色谱法监测反应。反应4小时之后获得的结果报告在表4中，显示出约86％的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率(GC-FID峰面积％)以及约12:1的丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性。
表4
T.(h) 催化剂 甘油 GC SC ISC
4 Mg(1eq) 3.9％ 2.9％ 85.8％ 7.4％
实施例5
在二甘醇二甲醚中从甘油1,2-碳酸酯合成丝氨醇氨基甲酸酯
将甘油1,2-碳酸酯(2.50g，21.2mmol，1.0eq)，二甘醇二甲醚(10mL)，脲(3.80g，63.6mmol，3.0eq)和镁粉(0.50g，21.2mmol，1.0eq)的混合物加热至回流并搅拌，通过气相色谱法监测转化率。在反应4h之后获得的结果报告在表5中，显示出甘油1,2-碳酸酯的完全转化，高于97％(GC-FID峰面积％)的丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率以及约65:1的丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性。
表5
T.(h) 催化剂 甘油 GC SC ISC
4 Mg(1eq) 0.0％ 0.1％ 97.4％ 1.5％
实施例6
使用Mg作为催化剂在不同的溶剂中从甘油和脲合成丝氨醇氨基甲酸酯
将甘油(250mg，2.72mmol，1eq)，Mg(1eq)，脲(489mg，8.15mmol，3eq)和选自二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，二乙二醇二乙醚，二乙二醇二丁醚，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，异山梨醇二甲醚，二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚)，甲氧基苯(茴香醚)和乙基苯基醚(苯乙醚)(2.5mL)的溶剂的混合物在130℃至200℃范围内选择的温度(取决于溶剂)下加热并搅拌。通过气相色谱法监测混合物。在与不同的溶剂反应4小时之后获得的结果报告在表6中。丝氨醇氨基甲酸酯(SC)的收率高于55％(GC-FID峰面积％)，丝氨醇氨基甲酸酯对异丝氨醇氨基甲酸酯的选择性高达约50:1。
表6
溶剂 甘油 GC SC ISC
二乙二醇二乙醚(二甘醇二甲醚) 0.2％ 0.5％ 82.8％ 7.2％
二乙二醇二乙醚 8.2％ 0.0％ 54.7％ 1.1％
二乙二醇二丁醚 19.3％ 1.4％ 57.9％ 5.9％
三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚) 2.2％ 1.0％ 79.9％ 13.4％
异山梨醇二甲醚 3.1％ 22.5％ 54.5％ 19.8％
二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚) 3.9％ 2.9％ 85.8％ 7.4％
甲氧基苯(茴香醚) 0.3％ 1.3％ 84.5％ 5.7％
乙基苯基醚(苯乙醚) 0.0％ 0.0％ 64.1％ 12.7％
实施例7
二甘醇二甲醚中甘油和尿素合成丝氨醇
将甘油(5.0g，54.3mmol，1eq)，二甘醇二甲醚(10mL)，脲(9.8g，163mmol，3eq)和镁粉(1.3g，54.3mmol，1eq)的混合物加热至回流并搅拌，通过气相色谱法监测转化率。6小时之后，将反应混合物冷却并添加水(20mL)，搅拌另外15分钟。过滤混合物以除去镁和少量的不溶性残余物。向滤液中添加氢氧化钠(10.9g，272mmol，5eq)，并将混合物加热至100℃持续1小时。在真空中蒸发水和有机溶剂，并将固体残余物悬浮在甲醇(20mL)中并在室温下搅拌8小时。在布氏漏斗上过滤不溶性残余物并在真空中蒸发滤液。将残余物再溶解在水(50mL)中，用浓HCl酸化至pH 1，并通过真空蒸发浓缩至一半体积。将该溶液装入填充有Amberlite IRA 120(H+-形式，450mL床体积)的柱上。用水洗脱柱以除去无机盐，然后用1M氢氧化铵洗脱柱以洗脱产物。将含有产物的洗脱液的级分汇集并在真空中蒸发。将残余物吸收于水(10mL)中，加热至80℃并且添加草酸二水合物。将该溶液在室温下放置过夜并且收集白色结晶沉淀物。将粗丝氨醇草酸酯在-5℃下通过水/乙醇重结晶，得到分析纯的丝氨醇草酸酯(1.1g)。
实施例8
在二甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇
将脲(97.9g，1.63mol，3eq)和镁粉(10g，0.413mol，0.8eq)添加到甘油(50g，0.543mol，1eq)和二甘醇二甲醚(100mL)的混合物中。将混合物加热至回流并搅拌，通过气相色谱法监测转化率。
当反应完成时，添加水(200mL)，搅拌另外15分钟。过滤混合物以除去镁和不溶性残余物。将NaOH(65.18g，1.63mol，3eq)添加到滤液中并将混合物加热至100℃持续4h。在减压下蒸发水和二甘醇二甲醚，将固体残余物悬浮在甲醇中并在室温下搅拌过夜。在布氏漏斗上过滤不溶性残余物并在真空中蒸发滤液。将活性炭(10％w/w)添加至溶解于水(250mL)的残余物中并且用浓HCl酸化至pH 1。在磁力搅拌下在80℃下将悬浮液加热1小时，然后在硅藻土上过滤并用水洗涤。将滤液浓缩至一半体积并且装入填充有离子交换树脂Amberlite IRA 120(H+-形式，2L床体积)的柱上。将该柱用水洗脱至中性pH，并且然后用1M氨水洗脱。将含有产物的洗脱级分汇集并在真空中蒸发。获得产物，为黄色油状物(40.74g，82.3％总收率，5.5/1丝氨醇/异丝氨醇比率)。
实施例9
在二甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇
将脲(9.79g，163mmol，3eq)和镁粉(1.0g，41.3mmol，0.8eq)添加到甘油(5g，54.3mmol，1eq)和二甘醇二甲醚(10mL)的混合物中。将混合物加热至回流持续4h并搅拌，通过气相色谱法监测转化率。
当反应完成时，添加水(20mL)，搅拌另外15分钟。过滤混合物以除去镁和不溶性残余物。将NaOH(6.5g，163mmol，3eq)添加到滤液中并将混合物加热至100℃持续1h。在减压下蒸发水和二甘醇二甲醚，将固体残余物悬浮在甲醇(50ml)中并在室温下搅拌过夜。将固体残余物在布氏漏斗上过滤并将滤液在真空中蒸发。将残余物溶解于水(50mL)中，用浓HCl酸化至pH 4.5，浓缩至一半体积并装入填充有离子交换树脂Amberlite IRA 120(H+-形式，200mL床体积)的柱上。将柱用水洗脱至中性pH，并且然后用1M氨水洗脱。将含有产物的洗脱级分汇集并在真空中蒸发。获得产物，为黄色油状物(3.3g，66％总收率，通过气相色谱法的94.5％纯度)。
实施例10
在二甘醇二甲醚中从甘油和脲合成丝氨醇
将甘油(5.0g，54.3mmol，1eq)，二甘醇二甲醚(10mL)，脲(9.8g，163mmol，3eq)和镁粉(0.13g，5.4mmol，0.1eq)的混合物加热至回流并搅拌，通过气相色谱法监测转化率。4小时之后获得的结果报告于表7中。
表7
T.(h) 催化剂 甘油 GC ISC SC
4 Mg(0.1eq) 0.0％ 0.0％ 3.3％ 93.7％
4小时之后，将反应混合物冷却并添加水(20mL)，搅拌另外15分钟。过滤混合物以除去未反应的镁和少量的不溶性残余物。向滤液中添加氢氧化钠(4.35g，109mmol，2eq)，并将混合物加热至100℃持续1h。在真空中蒸发水和有机溶剂，并将固体残余物悬浮在甲醇(20mL)中并在室温下搅拌8h。在布氏漏斗上过滤不溶性残余物并在真空中蒸发滤液。将残余物再溶解于水(50mL)中，用浓HCl酸化至pH 4.5，并通过真空蒸发浓缩至一半体积。将浓缩的溶液装入填充有Amberlite IRA 120(H+-形式，200mL床体积)的柱上。用水洗脱柱以除去无机盐，然后用1M氢氧化铵洗脱以洗脱产物。将含有产物的洗脱级分汇集并在真空中蒸发，获得浅黄色粘性油状物(3.1g，63％总收率，通过气相色谱法的96％纯度)。
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Claims (16)

1.用于制备式(II)的4-羟基甲基-2-噁唑烷酮(丝氨醇氨基甲酸酯)的方法：
所述方法包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应。
2.根据权利要求1的方法，进一步包括以下步骤：
ii)水解式(II)的4-羟基甲基-2-噁唑烷酮以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
和
iii)任选地将式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇转化成其盐。
3.根据权利要求1或2的方法，其中在步骤i)中使用的催化剂选自Mg，MgO，Mg(OMe)2和Mg(OH)2。
4.根据权利要求3的方法，其中在步骤i)中使用的催化剂是金属Mg。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中步骤i)的反应在无溶剂条件下进行。
6.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中步骤i)的反应在具有≥130℃的沸点的非质子极性溶剂存在下进行。
7.根据权利要求6的方法，其中所述溶剂选自二乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)，二乙二醇二乙醚，二乙二醇二丁醚，三乙二醇二甲醚(三甘醇二甲醚)，二丙二醇二甲醚(双丙甘醇二甲醚)，异山梨醇二甲醚，甲氧基苯(茴香醚)，乙基苯基醚(苯乙醚)，正癸烷，正十二烷，十氢萘(萘烷)，1,2,3-三甲氧基丙烷和六氟丙烯聚醚。
8.根据权利要求7的方法，其中所述溶剂为二乙二醇二甲醚。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤i)的反应在130℃至200℃范围内的温度下进行。
10.根据前述权利要求中任一项的方法，其中步骤i)的反应在150℃至180℃范围内的温度下进行。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中脲/甘油或脲/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比范围为1:1至4:1。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中脲/甘油或脲/甘油1,2-碳酸酯的摩尔比是3:1。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中催化剂/甘油或催化剂/甘油1,2-碳酸酯的比率为0.1:1至1:1。
14.根据权利要求2至13中任一项的方法，其中步骤ii)的水解优选在包含选自碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的碱的水溶液存在下进行。
15.根据权利要求14的方法，其中所述碱是LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2或Ba(OH)2，优选NaOH或KOH。
16.用于制备式(III)的碘帕醇的方法：
包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应，由此获得式(II)的化合物
ii)水解式(II)的化合物以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
iv)使由此获得的式(I)的化合物与式(IV)的化合物反应
v)通过除去乙酰基保护基来水解所得的式(IV)的化合物
17.用于制备式(III)的碘帕醇的方法：
包括以下步骤：
i)使甘油或甘油1,2-碳酸酯与脲在高于或等于130℃的温度下在选自Mg，MgO，Mg(OMe)2，Mg(OH)2和La2O3的催化剂存在下反应，由此获得式(II)的化合物
ii)水解式(II)的化合物以获得式(I)的2-氨基-1,3-丙二醇(丝氨醇)：
vi)使由此获得的式(I)的化合物与式(VII)的化合物反应
其中R是直链或支链C1-C4烷基，以提供5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-1,3-苯二甲酰胺(VI)
vii)在2,4,6位碘化化合物(VI)以提供5-氨基-N,N’-双[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺(VIII)
viii)用烃基代硼酸，硼酸酯或环硼氧烷处理化合物(VIII)以提供相应的化合物(IX)
其中X是-OR2或-R3，并且其中R2和R3是C1-C6直链或支链烷基，C3-C6环烷基，C6芳基，其任选地被选自甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基和苯基的基团取代；
ix)使化合物(IX)与酰化剂(S)-2-(乙酰氧基)丙酰氯反应，并水解得到的中间体以获得碘帕醇(III)。
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