DK147336B - 5-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider) til anvendelse i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser - Google Patents
5-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider) til anvendelse i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK147336B DK147336B DK567475AA DK567475A DK147336B DK 147336 B DK147336 B DK 147336B DK 567475A A DK567475A A DK 567475AA DK 567475 A DK567475 A DK 567475A DK 147336 B DK147336 B DK 147336B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxypropionylamino
- acid bis
- compounds
- acid
- contrast agents
- Prior art date
Links
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 title claims description 27
- AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OCCC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I AVFLTCSEHPBNBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- -1 2,3-dihydroxypropyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 5-[[(2s)-2-hydroxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound C[C@H](O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 7
- VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,1-diol Chemical class NCCC(O)O VACJHIUSZPBOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 claims description 3
- KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N (2r)-3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims description 2
- DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,4,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I DLTCLUPPEMEAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GOCIYSIBXXQUAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 claims 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 16
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 9
- KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO KQIGMPWTAHJUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 8
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 8
- 238000007487 urography Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N n,n-dihydroxypropan-1-amine Chemical compound CCCN(O)O DNWSSZXZTVMPKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarbonyl chloride Chemical compound NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I FBJVWRITWDYUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I JEZJSNULLBSYHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 5-nitroisophthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(C(O)=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 NBDAHKQJXVLAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical class C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 150000001470 diamides Chemical class 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N methiodal Chemical compound OS(=O)(=O)CI RDFJFVXMRYVOAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003695 methiodal Drugs 0.000 description 3
- 238000009608 myelography Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N (1-chloro-1-oxopropan-2-yl) acetate Chemical compound ClC(=O)C(C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methanamine Chemical compound CC1(C)OCC(CN)O1 HXOYWCSTHVTLOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 3-acetamido-5-[acetyl(methyl)amino]-2,4,6-triiodo-n-[(2r,3r,4s,5r)-3,4,5,6-tetrahydroxy-1-oxohexan-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO)=C1I DTZMSDADRKLCQE-RFMXWLSYSA-N 0.000 description 2
- KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 5-aminobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical group NC1=CC(C(O)=O)=CC(C(O)=O)=C1 KBZFDRWPMZESDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N Iocarmic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C(C(=O)NC)=C(I)C(NC(=O)CCCCC(=O)NC=2C(=C(C(=O)NC)C(I)=C(C(O)=O)C=2I)I)=C1I SMQYOVYWPWASGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N [(2s)-1-chloro-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound ClC(=O)[C@H](C)OC(C)=O ALHZEIINTQJLOT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N [1-(3,5-dicarbonochloridoyl-2,4,6-triiodoanilino)-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)C(=O)NC1=C(I)C(C(Cl)=O)=C(I)C(C(Cl)=O)=C1I GMPOMLNJZPYPGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006359 acetalization reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940039231 contrast media Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- FDGDRDDFTVNCGU-UHFFFAOYSA-N iodomethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CI FDGDRDDFTVNCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 238000005907 ketalization reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- VDRNKZIGPGTVPV-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-3-chloro-3-oxopropyl) acetate Chemical compound CC(=O)OCC(C(Cl)=O)OC(C)=O VDRNKZIGPGTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJUOMDNENVWMPL-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-amino-3-phenylmethoxypropan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)COCC1=CC=CC=C1 ZJUOMDNENVWMPL-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXLJJIHGDBUBJM-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodobenzene Chemical class IC1=CC(I)=CC(I)=C1 WXLJJIHGDBUBJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMWMTXHVEPHGQU-UHFFFAOYSA-N 1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-5-(2-hydroxypropanoylamino)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(O)C(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I WMWMTXHVEPHGQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-amine Chemical compound CC1(C)OCC(N)CO1 ADLFBRNPQMLXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(I)C=C(I)C(C(O)=O)=C1I IPHVGAPABXWWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NC[C@H](O)CO KQIGMPWTAHJUMN-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BTYXTUDAHJLECB-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropane-1,2-diol Chemical compound NCC(O)CO.NCC(O)CO BTYXTUDAHJLECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-2,5,6-triiodobenzoic acid Chemical class NC(=O)C1=CC(I)=C(I)C(C(O)=O)=C1I IHSZCCUYQVZZHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropionic acid Chemical compound OCCC(O)=O ALRHLSYJTWAHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 5-[[(2s)-2-acetyloxypropanoyl]amino]-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C)C(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I GLIODNATPFPVFB-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RSBZNKFYPLBYBR-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-1-n,3-n-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound OCC(O)CN(C)C(=O)C1=C(I)C(NC(C)=O)=C(I)C(C(=O)N(C)CC(O)CO)=C1I RSBZNKFYPLBYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-1-n,3-n-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I BHCBLTRDEYPMFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 5-acetamido-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound CC(=O)NC1=C(I)C(C(O)=O)=C(I)C(C(O)=O)=C1I MYWMLEMKOKPNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWXKWMTUEDULJL-UHFFFAOYSA-N I(Cl)Cl.[K] Chemical compound I(Cl)Cl.[K] NWXKWMTUEDULJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000555028 Sternidius alpha Species 0.000 description 1
- UICQXEKIYUZYIW-NSHDSACASA-N [(2s)-1-[3,5-bis[(2,2-dimethyl-1,3-dioxan-5-yl)carbamoyl]-2,4,6-triiodoanilino]-1-oxopropan-2-yl] acetate Chemical compound IC=1C(C(=O)NC2COC(C)(C)OC2)=C(I)C(NC(=O)[C@@H](OC(C)=O)C)=C(I)C=1C(=O)NC1COC(C)(C)OC1 UICQXEKIYUZYIW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical group C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N azide group Chemical group [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004653 carbonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000002585 cerebral angiography Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 229940022769 d- lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl 5-nitrobenzene-1,3-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C(=O)OC)=CC([N+]([O-])=O)=C1 GGTSJKFPGKFLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N ginsenoside K Natural products C1CC(C2(CCC3C(C)(C)C(O)CCC3(C)C2CC2O)C)(C)C2C1C(C)(CCC=C(C)C)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O FVIZARNDLVOMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 150000002497 iodine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229960000554 metrizamide Drugs 0.000 description 1
- KSUOODHGNBDGGQ-UHFFFAOYSA-N n,2,2-trimethyl-1,3-dioxolan-4-amine Chemical compound CNC1COC(C)(C)O1 KSUOODHGNBDGGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical group OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
- C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
147336
Den foreliggende opfindelse angår 5-hydroxypropionylamino-2,4,6--triiod-isophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider) til anvendelse i røntgenkontrastmidler, hvilke forbindelser er ejendommelige ved, . at de har den almene formel I
CONH-C-Hc(OH)0
| O D
Vx‘ R-CH2-CHCONH CONH-C3H5 (OH) 2
f I
OH
2 147336 hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og -C3H5(OH)2 betegner en 1,3-dihydroxyisopropylgruppe f-CH(CH2OH)2J eller en 2,3-di-hydroxypropylgruppe [-CH2-CH(OH)-CH2OH].
Opfindelsen angår endvidere røntgenkontrastmidler/ der er ejendommelige ved, at de som skyggegivende komponent indeholder disse forbindelser.
De hidtil ukendte, i vand letopløselige skyggegivende forbindelser anvendes i ikke-ioniske røntgenkontras tmidler, som især er egnet til vasografi, urografi og til afbildning af væskefyldte rum.
5-Acylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-diamider er kendt fra schweizisk patentskrift nr. 544.551 eller dertil svarende udenlandske patentskrifter og er i dette patentskrift foreslået til anvendelse i røntgenkontrastmidler. De indeholder udelukkende enkle, usub-stituerede aliphatiske acetylgrupper eller i det højeste propionyl-eller butyrylgrupper. Deres carbamoylgrupper R1
(Ar)-CO-N
\r2 er sædvanligvis afledt af sekundære aminer, som forhindrer disse spærrende substituenters frie drejelighed ved 2,4,6-triiodaro-maten. Derved opstår yderligere asymmetricentrer, der ved syntesen fører til dannelse af flere racemater, som i reglen vanskeligt kan adskilles. R. Barke, "Rontgenkontrastmittel", side 277, G. Thieme, Leipzig 1970, J. H. Ackerman et aL, Tetrahedron Letters £4 (1969), side 3879 og 4487, jfr. tillige schweizisk patentskrift nr. 544.551, spalterne 12 og 13, især spalte 12 c) Syn-Anti-Isomerisierung.
De kendte 5-acylamino-2,4,6-triiodisophthalsvre-diamider, som er afledt af primære aminer, er kun tungt opløselige i vand, hvilket udelukker deres anvendelse i vandige røntgenkontrastmiddel-opløsninger.
De tilsvarende diamider, der er afledt af sekundære aminer, har den ulempe, at de ved syntesen fås som isomerblandinger, som ikke kan adskilles. Anvendelsen af opløsninger af ikke absolut rene og isomer-fri forbindelser til mennesker kan dog ikke forsvares. Endvidere har forureninger på mindre end 5% i et sammenligneligt vandopløseligt røntgenkontrastmiddel, iodmethansulfonsyre-α,γ-dihydroxyisopropyl-amid, (som er den første ikke-ionogene forbindelse, der ligesom de omhandlede forbindelser er et amid af serinol) (schweizisk patent- 147336 3 skrift nr. 550.003) halveret den intracisternale tolerabilitet i forhold til den rene forbindelse.
Blandt de kendte relevante forbindelser bør det under navnet METRI-ZAMID kendte 3-acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-triiod-benzoyl-glucosamin især fremhæves. Jfr. til dette formål forbindelse nr. 11 i USA patentskrift nr. 3.701.771, britisk patentskrift nr. 1.321.591, schweizisk patentskrift nr. 544.551, østrigsk patentskrift nr. 318.134 og tysk offentliggørelsesskrift nr. 2.031.724; publikationer af T. Almen, S. Salvesen, K. Golman; Acta Radiologia Suppl. 335 (1973), 1 - 13, 233 - 275 og 312 - 338. Denne forbindelse er praktisk taget ubegrænset opløselig i vand og tillige godt tolerabel. En ulempe er, at den er vanskeligt tilgængelig, foreligger i forn af en praktisk taget uadskillelig isomerblanding og især har ringe stabilitet, hvilket væsentligt indskrænker denne forbindelses anvendelighed og besværliggør brugen deraf.
De omhandlede forbindelser med formlen I har ikke de ulemper, der er forbundet med de sammenlignelige, kendte forbindelser.
De omhandlede forbindelser udmærker sig ved følgende egenskaber:
De er de første i vand let opløselige ikke-ioniske 2,4,6-triiod--benzenderivater, som ikke er isomerblandinger; imod forventning er de optisk aktive forbindelser med formlen I i det store og hele væsentligt bedre vandopløselige end de tilsvarende racemater. Dette fænomen er meget overraskende, da det er kendt for enhver fagmand, at rene forbindelser har en væsentligt ringere opløselighed end de urene råprodukter - hvilket i øvrigt også kunne iagttages ved de nu fremstillede, hidtil ukendte forbindelser.
De opviser alle de fordele, som vandopløselige, ikke-ioniske rønt-genkontrastmidler har, men er ikke behæftet med de ulemper, som er forbundet med de hidtil, til dette formål foreslåede opløsninger. Fordelene er: de vandige opløsninger har ingen elektrisk ledningsevne, indflydelsen på det: nervøse irritationsledningssystem er reduceret, og dermed er forbundet den ringere irritation af nerverødderne ved f.eks. afbildning af væskefyldte rum. Det osmotiske tryk i de vandige opløsninger er i forhold til tilsvarende saltopløs- 4 147336 ninger reduceret til det halve eller endnu mere.
Dette forbedrer den almene tolerabilitet, især hos dehydratiserede patienter, og tillader god organafbildning, selv hos patienter med beskadigede nyrer.
Ulemperne ved de hidtil foreslåede opløsninger er:
De tidligere kendte vandopløselige ikke-ioniske røntgenkontrastforbin-delser bestående af 2,4,6-triioderede aromater er blandinger af isomere, som ikke kan renses fuldstændigt. Desuden er deres stabilitet stadig utilfredsstillende. De meget vandopløselige aliphatiske iodmethansulfonamider, jfr. britisk patentskrift nr. 1.359.908, er endnu meget mindre stabile. Deres udskilningshastighed med urinen er i reglen ikke tilstrækkelig til, at de kan anvendes som urografi-midler. Dette nedsætter betydeligt deres anvendelighed som almindeligt anvendelige røntgenkontrastmidler og forøger desuden belastningen af organismen med fremmedstoffer.
De omhandlede forbindelsers stabilitet er tilstrækkelig til enhver anvendelse. Den overgår langt stabiliteten for de ovenfor anførte iod-methansulfonsyre-a,Y-dihydroxyisopropylamider (1) og METRIZAMID (2). Vandige opløsninger af de hidtil ukendte røntgenkontrastmidler kan uden sønderdeling underkastes varmesterilisation, medens opløsninger af (1) og (2) ikke må opvarmes til over henholdsvis 40 og 60°C. Ved varmesterilisation af (1) og (2) frigøres så store mængder iodid, at denne proces må lades ude af betragtning. Opløsninger af (1) og (2) må derfor sterilfiltreres efter fremstillingen og stabiliseres ved lyofilisering.
Forbindelsernes udskillelseshastighed gennem urinen er bedre end for de almindeligt anvendte urografimidler. Dette udvider betragteligt deres anvendelses spektrum som røntgenkontrastmidler, da urogra-fi er den hyppigst anvendte røntgendiagnose, som kræver vandopløselige røntgenkontrastmidler. Ved den hurtige udskillelse formindskes desuden belastningen af organismen på grund af legemsfremmede stoffer, selv om denne fordel ikke viser sig ved bestemmelsen af den akutte toxicitet.
5 147336
Deres almene tolerabilitet, f.eks. efter intraperitoneal eller intravenøs applikation, er fremragende og overgås endnu ikke af noget praktisk anvendt røntgenkontrastmid del. Lige så fremragende er deres intrakarotideale tolerabilitet samt deres maksimale tolerabilitet i forhold til centralnervesystemet. Den intracerebrale og intracisternåle toxicitet er usædvanlig lav.
Den gode vandopløselighed, den ganske overordentlig høje almene og lokale tolerabilitet , den hurtige eliminering fra organismen ad urinvejen og den store stabilitet udgør forudsætningen for den overlegne egnethed hos de hidtil ukendte forbindelser med formlen I som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler til vasografi, urografi og afbildning af væskefyldte rum.
Disse fremskridt i forhold til teknikkens standpunkt skyldes indføring af den hydrofile hydroxypropionylgruppe R-CH0-CH-CO-
OH
I nedenstående tabeller er anført de for det beregnede anvendelsesformål udslaggivende egenskaber for de hidtil ukendte skyggegivende komponenter A, B, C og D, de strukturelt nærmestliggende, delvis kendte forbindelser E og F, to til praktisk anvendelse foreslåede forbindelser G og H, de optimale forbindelser beskrevet i schweizisk patentskrift nr.
544.551, det bedste som røntgenkontrastmiddel foreslåede let vandopløselige iodmethansulfonamid I fra schweizisk patentskrift nr. 550.003, samt det efter de klassiske principper opbyggede og som saltopløsning anvendte moderne vasografimiddel K, som også er egnet til afbildning af væskefyldte rum.
Dataene er i alle tilfælde bestemt efter identiske metoder og under de samme ydre betingelser. De er derfor kvantitativtsammenlignelige med hinanden. Der anvendes de nedenfor anførte symboler: 6 147336 A: L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid) [eksempel 1], B: D, L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid) [eksempel 2], C: L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(DL-2,3--dihydroxypropylamid) [eksempel 3], D: D,L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(DL-2,3--dihydroxypropylamid) [eksempel 4], E: 5-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopro-pylamid), P: 5-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(2,3-dihydroxypropyl-amid) tschweizisk patentskrift nr. 544.551: NYEGAARD-forbindelse nr. 47], G: 5-acetylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(N-methyl-2,3-dihy-droxypropylamid) [schweizisk patentskrift nr. 544.551: NYEGAARD- -forbindelse nr. 9], H: 3-acetylamino-5-N-methyl-acetylamino-2,4,6-triiodbenzoyl-gluco-samin [ubeskyttet navn (I.N.N.) = METRIZAMID] [schweizisk patentskrift nr. 544.551: NYEGAARD-forbindelse nr. 11], I: iodmethansulfonsyre-a,Y-dihydroxyisopropylamid [schweizisk patentskrift nr. 550.003] og K: 5,5'-(adipoyldiimino)-bis(2,4,6-triiod-N-methylisophthalamid-syre)[ubeskyttet navn (I.N.N.) = ACIDUM IOCARMICUM].
Tabellerne 1 og 2.
Oplysninger:
Intravenøs toxicitet: koncentration af injektionsopløsningerne: 7 147336 400 mg I/ml; injektionshastighed: 20 g I/kg/-60".
Intraperitoneal toxicitet: Injektionsopløsningernes koncentration: 400 mg I/ml.
Intracerebral toxicitet: Der administreres altid 5 ml/kg. Koncentrationen varieret.
Intracisternal toxicitet: Opløsningernes koncentration: 400 mg I/ml.
Intrakarotideal toxicitet: Injektion i rotters karotis. Koncentration og injektionshastighed som ved den intravenøse toxicitet.
De til en sammenlignende undersøgelse af forbindelserne E og P nødvendige koncentrerede vandige opløsninger kunne ikke fremstilles på grund af utilstrækkelig opløselighed.
Tabel I.
Forbin- Opløselighed i vand Tyndtlagschromatogram på silicagel
delse i procent (g/V) (F254) med 200 ,ug med løbemiddel A
2o°c 4o°c 60°C og anta·*· pletter, Rf-værdi A 89 104 115 A: 1, Rf-værdi =0,2 B: 1, Rf-værdi = 0,28 B 30 30 32 A': 1, Rf-værdi = 0,17 C 15,7 21 40 A: 1, Rf-værdi = 0,14 B: 1, Rf~værdi = 0,23 D 14 20 34 A': 1, Rf-værdi = 0,16 B1: 1, Rf-værdi = 0,38 E 0,2 0,5 A: 1, Rf-værdi =0,28 B: 1, Rf-værdi = 0,43 F 0,5 0,8 1,5 A: 1, Rf-værdi = 0,16 B: 1, Rf-værdi = 0,16 G 55 A: 4, Rf-værdi = 0,19, 0,27, 0,34, 0,37 B: 3, Rf-værdi = 0,43, 0,4, 0,49 H * 80 A: 1 + 4, Rf-værdi = 0,3 + (0,11, 0,36, 0,49, 0,64) B: 2+1, Rf-værdi = 0,19, 0,14 + (0,24) ( ) = bipletter 8 147336 Løbemiddel: A = methylenchlorid/methanol = 10:3, A* = chloroform/methanol/25%'s ammoniak = 6:3:1, B = ethylacetat/ethanol/25%'s ammoniak = 15:7:6, B* = methylethylketon/iseddike/vand = 15:3:5.
9 147336 μ
G
tn tn c e H h vo h oo tn β Og *· * ·* *»
<1)05 O \ OVO
m «αι μ· h r* m G
•H rifl G
O 04 G ™
04 O (1) H
•Η Ό flj
•P G H 'O
G tn O tn 0
G H Æ β -H
ϋ Ό G H m o oo Λ
GO og tn o- o~ tn G
H G G o \ - - - 0 >·ι-ι ooh oo h in tu
•P H
0) G
P o Η Ή · .
to tn o -λ; x u m \ to O or* or* . t" h •H 04 n 04 co tn > H tn -P *a· --——-—- to „
G H
tn h <u i 2
to o i to tn G G
Η G G Η Λ! G <U
g 04-h to \ tu * h _ o h e o -p H -H G Ό Ή tn tu
•H (U tn -P G X
•M - 10 g OH
top'P'Sn r** oo o hh 03 G G G o r- r* to Æ > G G O) o u O Λ G -H +> > oa tu H G G G -P “ G G G G »G H tn tn EJ U4J O4O) G ,¾ H -- i \
Hl -P tn
g 1 -H G
H (UG-P+) O O O (U 00 0) -p G O H O O O g Λ +I+M4 m in I 00 ro td O G G <U · 04 Η !4·ΗΜΌ VO -i in o I O oid ---W 04
G I I
Φ I G -H · to
G G <U -P g G
-H G ·Ρ -P *-» O § G-Piohoog o ho tn r* Æ G G -H G -tf G m 000 00 ro CJoid Æ H U G ~ β 04 Η O4
--s +J
1 -3 <0 I -H &
Gl+J-P o 00 m O ÆG
G <U H o oao 0000 -PtU
•P G Goo G m 1 1 co ro 04 o >
G 0) G^1 ® Γ- G
H U Æ'—' β Η H H ^G
>G G
II O -H
I O G O o >
OG-P-ptGO o H
LO G H H O 00 G Ό
PI to -P G G 04 II G G
Q3G<U<UH<UO H Æ tø É'HftG^tT IN .> •P tn Hl
G X * GO
-P "n. i , in
HHI-PG o o o o o -PPI
u G G T3 ' o O O O O G Q
H tn G θ oo r· oa r- m
X S 4J βΠΛ II HG
0 G G H G h ldo ·3< in -P G
Eh Η -H > — tn 04 HH H
_________ G -P
-- 13 β t . s
HG PI G
Λ G *
G H fe M
0 G
1¾¾ < W fe O « H« -iM
10 147336
Bemærkninger til de farmakologiske data i de på side 3 anførte patentskrifter og litteratursteder og i tabel II: S. Salvesen, Acta Radio1. Suppl. 335, 5-13, har for METRI-ZAMID (forbindelse H) konstateret en DL^q-værdi intravenøst på mus på 17,5 - 18,7 g I/kg.
Weitl et al. har ved 17Qth Am.Chem.Soc.Meeting, Chicago, august 1975 for METRIZAMID nævnt en DL^vær di intravenøst på mus på 23,8 g/kg, dvs. 11,4 g I/kg. Den af Weitl et al. angivne værdi stemmer godt overens med den af opfinderne konstaterede værdi for forbindelse H.
S. Salvesen bemærker på side 6 i sin publikation: "As a consequence of the importance of the injeetion rate it is very difficult to compare the acute intravenous toxicity data published from different laboratories. The LD^q of one preparation in the same animal species may vary considerably from one laboratory to another."
Af resultaterne i tabel i og II fremgår det, at: de omhandlede forbindelser er rene og fri for isomere. De er let vandopløselige. Deres generelle tolerabilitet er optimal. Med hensyn til tolerabiliteten er de i det store og hele de bedste tidligere kendte forbindelser G, Η, I og K overlegne i betydelig grad. Den intravenøse tolerabilitet af forbindelsen A er langt højere end de bedste af de hidtil i praksis anvendte røntgenkontrastmidler.
Koncentrerede opløsninger af forbindelsen A er mindre viskøse og derfor lettere at injicere end koncentrerede opløsninger af den bedste tidligere kendte forbindelse H.
De strukturelt nærmestliggende kendte isomerfrie forbindelser E og F er langt mindre vandopløselige end de tilsvarende hidtil ukendte hydroxyacylamider. De er selv til bestemmelse af deres intravenøse, intracerebrale og intracisternale toxicitet alt for uopløselige.
De tidligere kendte, ikke-ioniske, vandopløselige, som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler foreslåede forbindelser G og H er ikke-adskillelige isomerblandinger.
11 147336
Det ligeledes kendte, ikke-ioniske, vandopløselige iodmethansulfonsyre-amid-derivat I har til sammenligning betydelig lavere tolerabiliteter.
Forbindelse K har de farmakologiske parametre for et godt pålideligt røntgenkontrastmiddel med lignende anvendelsesområde og tjener som sammenligningsstof.
Stabilitet:
Vandige opløsninger af den hidtil ukendte omhandlede forbindelse A, af den sammenlignelige kendte forbindelse H og af iodmethansulfon-syre-a,γ-dihydroxyisopropylamid (forbindelse I) er undersøgt.
Under nitrogenatmosfære aftappede opløsninger af forbindelserne A og H med et indhold svarende til 400 mg Ι/ml opvarmes i 30 minutter og i 15 timer til 120°C. pH-Værdi, iodidindhold og udseende er undersøgt (tabel III).
Tabel III
Forbin- Parameter Udgangsværdier 30'/120°C 15 timer/120°C
delse A pH 7,43 7,29 5,15 A pH -0,14 -2,28 mg I /ml 0,15 0,3 1,8 A l“ +0,15 +1,65 udseende klar farveløs klar farve- klar, let farvet opløsning løs opløsning opløsning H pH 6,54 6,45 2,65 A pH -0,09 -3,89 mg I ./ml 0,66 1,71 40,60 A i" +1,05 +39,94 udseende klar opløsning let farvet op- brun suspension løsning + sort bundfald, talrige sønderdel ingsprodukter synlige ved tyndtlagschroma-tografi 12 147336
Vandige opløsninger af iodmethansulfonsyre-α,γ-dihydroxyisopropyl-amid (forbindelse I) med et indhold på 300 mg I/ml holdes ved 37 og 60°C. pH-Værdi og iodidindhold måles. Der fås følgende resultater (tabel IV).
Tabel IV.
Udgangsværdier 24 timer/37°C 63 timer/60°C
pH 7,35 6,8 4,71 Λ, pH -0,55 -2,64 mg i /ml 0,0 0,15 1,05
Af de i tabellerne III og XV anførte data fremgår det, at vandige opløsninger af forbindelsen A kan varmesteriliseres (30', 120°C eller 60', 100°C). Opløsninger af den kendte forbindelse H sønderdeles så kraftigt i varmen, at varmesterilisation må udelukkes. Dette produkt (METRIZAMID) anvendes derfor som røntgenkontrastmid-del i form af lyofilisatet. Fremstilleren deraf anbefaler desuden at undgå opvarmning af vandige opløsninger til temperaturer over 60°C. Den relative ustabilitet er meget uheldig for METRIZAMID 's håndtering og sikkerhed. Opløsninger af forbindelsen I er stabile indtil 37°C, men begynder allerede ved 60°C meget langsomt at frigøre iodid. Denne graverende ulempe har forbindelserne med formlen I ikke.
Takket være deres fremragende egenskaber er forbindelserne med den almene formel I fremragende egnede til de fleste anvendelsesområder for vandopløselige røntgenkontrastmidler, f.eks. til vasografi, urogra-fi, arthrografi og til afbildning af væskefyldte rum, samt til syn-liggørelse af legemshulrum, f.eks. - efter tilsætning af viskositetsforøgende midler - til bronchografi og (hystero)salpingografi.
En betydelig fordel i forhold til de kendte vaso- og urografimidler er det meget lavere, sammenligningsvis til ca. det halve reducerede, osmotiske tryk. Derved tåles midlerne meget bedre af dehydratiserede 13 U7336 patienter. Kontrastafbildningen af funktionsbeskadigede nyrer, som i almindelighed udgør et svært diagnostisk problem, er væsentligt forbedret ved kontrastmidler med lavt osmotisk tryk.
Særligt egnede anvendelsesområder er afbildningen af det cardiovasku-lære system og den cerebrale angiografi. På grund af deres ikke-ionogene struktur er disse forbindelser dog også ganske specifikt egnede til afbildning af væskefyldte rum, f.eks. til radiculografi, ventriculo-grafi og myelografi.
Til anvendelse som røntgenkontrastmiddel kommer der i reglen vandige opløsninger af en forbindelse med den almene formel I, i enkelte tilfælde også blandinger fremstillet ud fra to eller flere stærkt rensede enkeltforbindelser med formlen I i vandig opløsning, på tale.
De som skyggegivende komponenter i røntgenkontrastmidler anvendelige hidtil ukendte 5-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre--bis(dihydroxypropylamider) med den almene formel I kan fremstilles ved, at man i vilkårlig rækkefølge omsætter et reaktivt funktionelt derivat af 5-amino- eller 5-nitro-isophthalsyre med den almene formel II
CO-X
’yV1 11 z co-x
Y
hvor Y betegner hydrogen- eller iodatomer, Z betegner en a-hydroxy-propionylamino- eller α,β-dihydroxypropionylaminogruppe, hvis hydro-xyfunktioner kan være maskeret ved let reversibel acylering, foret-hring, acetalisering eller ketalisering, eller en amino- eller nitrogruppe, og -CO-X betegner reaktive syre- eller esterradikaler, med en dihydroxypropylamin, hvis hydroxyfunktioner ligeledes kan være maskeret, og eventuelt efter reduktion af 5-nitro- til en 5-aminogruppe på i og for sig kendt måde triioderer den aromatiske kerne og acyle-rer den aromatiske aminogruppe ved omsætning med ét reaktivt derivat 14 147336
af en hydroxypropionsyre med den almene formel III
R-CH--CH-CO-X III
OH
hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og hvor hydroxyfunktionen (hy-droxy-funktionerne) ligeledes kan være maskeret ved let reversibel acylering, forethring, acetalisering eller ketalisering, og -CO-X betegner et reaktivt syre- eller esterradikal.
Til omsætningen kan der som egnede reaktive syrederivater fortrinsvis anvendes:
Anhydriderne med uorganiske og organiske syrer, f.eks. med hydrogenha logenidsyrer (syrehalogenider), med azoimid (azider), med phosphor-syrederivater, med carboxylsyrer eller halvestere af kulsyrer, eller de reaktive estere deraf, f.eks. de lettilgængelige alkyl-, aryl-eller cyanmethylestere.
Den reaktive syregruppe X i formlerne II og III betegner således syreresten af en uorganisk eller organisk syre, f.eks. -Cl, -Br, -I, en phosphitrest, azidresten, en acyloxyrest eller en alkoxycar-bonyloxyrest eller resten af en reaktiv estergruppe, f.eks. -0--alkyl-, -0-aryl- eller -O-C^-C^N.
Som dihydroxypropylaminer eller derivater deraf foretrækkes til omsætningen nedenstående forbindelser: 1,3-Dihydroxyisopropylamin (serinol), 2,3-dihydroxypropylamin og
A
ketaler, acetaler eller let spaltelige ethere deraf, f.eks. 5-amino--2,2-dimethyl-l,3-dioxan, 4-aminomethyl-2,2-dimethyl-l,3-dioxolan, l-benzyloxy-3-hydroxy-isopropylamin (O-benzylserinol).
Foretrukne reagenser til omsætningen med en dihydroxypropylamin eller derivater deraf med maskerede hydroxyfunktioner er syrehalogeniderne med den almene formel II, hvor -CO-X følgelig betegner syre-halogenid-rester, y betegner iodatomer, og Z betegner en a-hydroxypropionyl-amino- eller α,β-dihydroxypropionylaminogruppe, hvis hydroxyfunktion 15 147336 (hydroxyfunktioner) fortrinsvis er maskeret med acylgrupper.
I stedet for acylbeskyttelsesgrupper kan der til maskering også anvendes let spaltelige ethergrupper, f.eks. benzyl-, di- og tri--phenylmethylethergrupper, ved α,β-dihydroxypropionylgrupper tillige acetal- eller fortrinsvis ketalgrupper, f.eks. med acetone.
Ved disse fremgangsmådevarianter knyttes derfor først hydroxypropio-nylresten til den aromatiske aminogruppe, og først derefter foretages omsætningen med en dihydroxypropylamin eller et derivat deraf.
Dette kan f.eks. foregå på den måde, at et 5-amino-2,4,6-triiod-iso-phthalsyre-dihalogenid først omsættes med et acylerende reagens med den almene formel III og derefter med dihydroxypropylamin.
Men det er f.eks. også muligt først at omsætte 5-amino-2,4,6-triiod--isophthalsyre-dichlorid med eh dihydroxypropylamin, hvorefter det vundne produkt acyleres ved den aromatiske aminogruppe med et reagens med formlen III.
I stedet for derivater af 5-aminoisophthalsyre kan man dog også på analog måde omsætte tilsvarende derivater af 5-nitroisophthalsyre med en dihydroxypropylamin og derefter på i og for sig på kendt måde reducere nitrogruppen til en aminogruppe, triioaere den aromatiske kerne og acylere den aromatiske aminogruppe.
Fraspaltningen af de hydroxyfunktionerne maskerende acyl-, ether-, acetal- eller ketalgrupper kræver i reglen ikke særlige reaktionstrin. Fraspaltningen af acylgruppen foretages f.eks. ved oparbejdningen og isoleringen af omsætningsprodukterne ved hydrolyse i alkalisk, for acetal-, ketal- eller etherbeskyttelsesgrupperne i surt, miljø.
Omsætningen med dihydroxypropylamin foretages fortrinsvis i et opløsningsmiddel, f.eks. i et aprotisk opløsningsmiddel, i et temperaturområde mellem ca. -10 og ca.· +150°C.
Omsætningen med et reaktivt hydroxypropionsyrederivat med den almene formel III foretages ligeledes fortrinsvis i et opløsningsmiddel, ved forholdsmæssig lav temperatur, fortrinsvis mellem ca. -10 og +50°C.
16 147336 X forbindelserne med formlen I kan normale iodatomer efter kendte metoder udskiftes med radioaktivt iod. Syntesen af forbindelserne kan dog også udføres med radioaktivt mærkede iodforbindelser, hvorved der dannes slutprodukter med formlen I indeholdende radioaktivt iod.
De radioaktive forbindelser kan anvendes til specielle diagnostiske formål, f.eks. til scintigrafi eller til specifikke funktionsdiagnoser.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler:
Eksempel 1.
L~5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-di-hydroxyisopropylamid).
A) Til 28,4 g (0,04 mol) L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-dichlorid opløst i 150 ml dimethylacetamid sættes 15 g (0,08 mol) tributylamin. Opløsningen opvarmes til 50°C og tilsættes under omrøring dråbevis 9,1 g (0,1 mol) 1,3-dihydroxyisopropylamin (2-amino-l,3-propandiol) opløst i 80 ml dimethylacetamid. Efter nogle timers forløb er omsætningen fuldstændig. Reaktionsopløsningen inddampes fuldstændigt i vakuum. Den olieagtige remanens røres under kraftig turbulens ind i 350 ml methylenchlorid. Det resulterende bundfald frafiltreres og suspenderes gentagne gange i varmt methylenchlorid .
Udbytte: 30 g L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis (1,3-dihydroxyisopropylamid) svarende til 92% af det teoretiske.
Smeltepunkt 185 - 187°C.
Denne forbindelse opløses i vand, affarves ved hjælp af aktivkul, indstilles på pH-værdi 11 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning, opvarmes til 40°C og tilsættes natriumhydroxid, indtil pH-værdien forbliver konstant, dvs. indtil acetoxygruppen er fuldstændig hydrolyseret.
17 147336
Opløsningen afsaltes derefter over en kationbytterharpiks og en ani-onbytterharpiks og inddampes derefter til tørhed, renses eventuelt ved filtrering over aluminiumoxid eller silicagel og omkrystalliseres af ethanol.
Udbytte: 20 g L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre--bis(l,3-dihydroxyisopropylamid) (65% af det teoretiske).
Smeltepunkt: sønderdeling ved ca. 300°C uden smeltning. [a]^ = -2,01° (c = 10 i vand).
Tyndtlagschromatografi på silicagel med løbemidlet methylenchlorid/ methanol i forholdet 10:3. Rf-værdi = 0,2.
Analyse:
Beregnet for ci7H22I3^3®8: C 26,27 I 48,99 Fundet: C 26,37 I 48,79.
Forbindelsen er overmåde let opløselig i vand. Af en opløsning, der pr. 10 ml indeholder 10 g produkt, udkrystalliserer efter en dags henstand i køleskab ved 4°C 2,3 g produkt. I methanol er opløseligheden ligeledes praktisk taget ubegrænset. I ethanol andrager opløseligheden ved stuetemperatur ca. 10%, ved kogetemperatur er der blandbarhed.
B) L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid) kan også fås, når der ved omsætningen i stedet for 1,3-dihydroxyisopropylamin anvendes en ækvivalent mængde af dettes ketal med acetone 5-amino-2,2-dimethyl-l,3-dioxan (schweizisk patentskrift nr. 550.003, spalte 10). Det som umiddelbart omsætningsprodukt vundne L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6--triiodisophthalsyre-bis(2,2-dimethyl-l,3-dioxan-5-yl-amid) kan renses perfekt ved omkrystallisation af f.eks. isopropanol. Ved behandling med en ringe mængde 0,1N saltsyreopløsning fraspaltes ketalgrupper-ne straks, og der indtræder opløsning. Opløsningen indstilles nu som beskrevet under A) på pH-værdi 11 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning, hvorved acetoxygruppen i 5-a-stillingen hydrolyseres.
18 147336
Det som udgangsmateriale til A) og B) nødvendige L-5-(a-acetoxypro-pionylamino)-2/4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid fremstilles på følgende måde: a) 400 g (0,72 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre optages i 200 ml thionylchlorid og omrøres ved kogetemperatur i 6 timer. Den resulterende opløsning inddampes. Remanensen optages i tørt ethylacetat og inddampes igen til tørhed. Inddampningsremanensen optages i 4000 ml ethylacetat og røres ind i en iskold opløsning af 500 g natrium-chlorid og 200 g natriumhydrogencarbonat i 2,5 liter vand. Den organiske fase skilles fra den vandige fase, vaskes med vandig natrium-chloridopløsning, tørres ved behandling med vandfrit calciumchlorid og inddampes derefter fuldstændigt.
Udbytte: 420 g 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid (97,5% af det teoretiske).
Dette syrechlorid kan omkrystalliseres af toluen.
Smeltepunkt: >300°C.
b) Til 300 g (0,503 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid i 1200 ml dimethylacetamid sættes under omrøring ved en temperatur på 3 - 5°C dråbevis 187 g (1,26 mol) (L)-2-acetoxypropionylchlorid. Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampes opløsningen i vakuum til et rumfang på ca. 400 ml. Den olieagtige inddampnings-remanens røres ind i isvand. Der dannes et krystallinsk bundfald.
Udbytte: 353 g L-5-(α-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthal-syre-dichlorid (98% af det teoretiske).
Dette råprodukt renses ved suspendering i varmt alkoholfrit chloro-form.
Smeltepunkt 219 - 220°C; [a]^ = ”13,0° (c = 5 i chloroform).
Analyse:
Beregnet for C^HgC^IjNOg: cl 9,98
Fundet: Cl 10,2.
19 147336
Ved tyndtlagschromatografi på silicagel med benzen/methanol i forholdet 10:2 som løbemiddel fås pletter, som gøres synlige ved behandling med Cl2-dampe og besprøjtning med 4,41-diamino-2,2'-dimethyl-diphenyl og en ringe mængde kaliumiodid opløst i vandig eddikesyre; R^-værdi = 0,46.
Eksempel 2.
D,L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid).
70,9 g (0,1 mol) D,L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-dichlorid omsættes og oparbejdes analogt med den i eksempel 1 beskrevne måde med 56,5 g (0,62 mol) 2-amino-l,3-propandiol.
Der fås 56,5 g (73,5% af det teoretiske) D,L-5-a-hydroxypropionyl-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid), som efter omkrystallisation af vandigt ethanol smelter under sønderdeling ved over 300°C.
Ved tyndtlagschromatografi på silicagel med chloroform/methanol/25%'s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel fås en R^-værdi på 0,17.
Analyse:
Beregnet for C^7H22I3N3°8: 1 48,99
Fundet: I 48,97.
Den racemiske forbindelse er mindre opløselig i vand end den tilsvarende optisk aktive forbindelse. Vandopløseligheden andrager ved 20°C 30 g/100 ml opløsning.
Mellemproduktet D,L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthal-syre-dichlorid fremstilles analogt med eksempel 1 ud fra D,L-2--acetoxypropionylchlorid. Smeltepunkt 210°C.
Eksempel 3.
L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(D,L-2,3--dihydroxypropylamid).
20 147336 A) Til 34,6 g (0,049 mol) 5-L-(α-acetoxypropionylamino)-2,4,6-tri-iodisophthalsyre-dichlorid og 18 g (0,098 mol) tributylamin i 200 ml dimethylacetamid dryppes 13,2 g (0,145 mol) racemisk 2,3-dihydroxy-propylamin (l-amino-2,3-propandiol), og der omsættes og oparbejdes som beskrevet i eksempel 1. Det efter behandling med natriumhydroxidopløsning og afsaltning med ionbytter vundne råprodukt, 28,5 g (73,5% af det teoretiske), kan renses ved omkrystallisation af en ganske ringe mængde vand eller endnu bedre af vandig ethanol.
Smeltepunkt 281 - 283°C under sønderdeling, [a]^ = -0,78° (c = 10 i vand).
Ved tyndtlagschromatografi med ethylacetat/ethanol/25%1 s ammoniak i forholdet 15:7:6 som løbemiddel fås R^-værdi =0,23.
Analyse:
Beregnet for ci7H2213N3®81 C I 48,99
Fundet: C 26,14 I 48,96.
Forbindelsen er meget let opløselig i vand og noget mindre opløselig i ethanol.
B) Produktet kan også fremstilles analogt med eksempel 1 B), når der ved omsætningen anvendes den ækvivalente mængde 4-aminomethyl-2,2--dimethyl-l,3-dioxolan i stedet for 2,3-dihydroxypropylamin. På denne måde fås det umiddelbare reaktionsprodukt, i dette tilfælde 5-(a--acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(2,2-dimethyl--1,3-dioxolan-4-yl-methylamid), i en form, som er let at rense, og som er praktisk taget uopløselig i vand.
Eksempel 4.
5-D,L-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(D,L-2,3--dihydroxypropylamid). .
85 g (0,12 mol) D,L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophtha-loyl-dichlorid omsættes og oparbejdes analogt med eksempel 3 med 32,8 g (0,36 mol) racemisk l-amino-2,3-propandiol.
21 147336
Der fås 62,7 g (68% af det teoretiske) 5-D,L-a-hydroxypropionylami-no-2,4,6-triiodisophtha1 syre-Ms(D,L-2,3-dihydroxypropylamid), som efter omkrystallisation af en ringe mængde vand smelter under sønderdeling ved 285 - 286°C.
Ved tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/25%'s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel fås R^-værdi = 0,16.
Analyse:
Beregnet for : χ 48,99
Fundet: I 48,86.
Denne forbindelse, i hvilken alle tre asymmetriske carbonatomer foreligger som racemat, er noget mindre opløselig end forbindelsen ifølge eksempel 3, til hvis fremstilling der blev anvendt et optisk aktivt (L)-mælkesyrederivat.
Vandopløseligheden ved 20°C er 14%, ved 40°C 20% og ved 60°C 34% (g/v).
Væsentligt bedre vandopløselige er de enantiomorfe former, i hvilke alle tre asymmetriske carbonatomer foreligger i den optisk aktive form.
Eksempel 5.
5-o-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(2,3-dihydro-xypropylamid) med tre optisk aktive carbonatomer.
L-5-(a-acetoxypropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid omsættes analogt med eksempel 3 dels med L- og dels med D-l--amino-2,3-propandiol. Derved fås de to ventede isomere forbindelser 1 2 5-L-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(L-2,3--dihydroxypropylamid) og 2 5-L-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(D-2,3--dihydroxypropylamid).
Begge forbindelser smelter ved o>300°C under sønderdeling.
Begge forbindelser er praktisk taget ubegrænset opløselige i vand.
22 147336
Eksempel 6.
D,L-5-a,fi-dihydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid).
Til 20,5 g (0,03 mol) D,L-5-a,8-diacetoxypropionylamino-2,4,6-tri-iodisophthaloyldichlorid og 11,1 g (0,06 mol) tributylamin i 120 ml dimethylacetamid dryppes en opløsning af 6,84 g (0,075 mol) 1,3--dihydroxyisopropylamin i 60 ml dimethylacetamid ved 2 - 5°C. Efter 22 timers henstand ved stuetemperatur og 3 timers opvarmning til 45°C inddampes opløsningen fuldstændigt i vakuum. Den olieagtige remanens røres ind i 300 ml methylenchlorid, og det resulterende bundfald frafiltreres og suspenderes igen i varmt methylenchlorid.
Udbytte: 20,5 g D,L-5-(a,β-diacetoxypropionylamino)-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid) (77,9% af det teoretiske) .
Smeltepunkt: sintring ved 94 - 148°C, 203 - 209°C.
Denne forbindelse affarves først i vand med aktivkul·, indstilles derefter ved hjælp af koncentreret natriumhydroxidopløsning på en pH-værdi på 12 - 12,5 og tilsættes ved 40°C så meget natriumhydroxid, at pH-vær-dien forbliver konstant. Ved denne procedure hydrolyseres acetoxy-grupperne. Efter afsaltning på kation- og anionbytterharpiks inddampes opløsningen til tørhed. Remanensen omkrystalliseres af iso-propanol, methanol eller vandigt methanol.
Udbytte: 11,6 g D,L-5-a,3-dihydroxypropionylamino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid) (62,5% af det teoretiske).
Smeltepunkt: 210 - 230°C sintring og smeltning, sønderdeling ved 260°C.
Ved tyndtlagschromatografi på silicagel med chloroform/methanol/25%'s ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel fås R^-værdi = 0,15.
Analyse:
Beregnet for ci7H22I3N3°9: c 25/74 1 48,00
Fundet: C 25,70 I 48,29.
23 147336
Denne forbindelse er godt opløselig i varmt vand og har tilbøjelighed til dannelse af overmættede opløsninger, som er stabile i længere tid ved legemstemperatur.
Det til syntesen anvendte D,L-5-(a,3-diacetoxypropionylamino)-2,4,6--triiodisophthalsyre-dichlorid fremstilles på følgende måde:
Til 59,6 g (0,10 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid i 250 ml dimethylacetamid sættes ved stuetemperatur dråbevis 52,2 g (0,25 mol) 2,3-diacetoxypropionsyrechlorid (Browning et al., Proc.
Royal Soc., Series B, bind 110, side 375 (1932)). Efter 5 dages henstand ved stuetemperatur inddampes opløsningen fuldstændigt, og remanensen forrenses ved flere ganges vask med vand og chromatograferes derefter på en 15 gange så stor mængde silicagel med chloroform/ ethylacetat i forholdet 9:1 som løbemiddel.
Udbytte: 49,4 g (65% af det teoretiske); smeltepunkt 189 - 190°C. Analyse:
Beregnet for C-^H^QC^IjNOy: C 23,46 I 49,58
Fundet: C 23,58 I 49,67.
Ved tyndtlagschromatografi med chloroform/ethylacetat/hexan i forholdet 1:1:1 som løbemiddel fås R^-værdi = 0,7.
Analogt med den i eksempel 6 detaljeret beskrevne fremgangsmåde kan også fremstilles 5-a,B-dihydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthal-syre-bis(2,3-dihydroxypropylamid). Smeltepunkt ru200°C.
Eksempel 7.
L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihy-droxyisopropylamid).
A) Til 47,9 g (0,2 mol) 5-nitroisophthalsyre-dimethylester sættes 22,8 g (0,25 mol) 1,3-dihydroxyisopropylamin (serinol), og der opvarmes under omrøring til 140 - 150°C i 5 timer. Det frigjorte metha-nol afdestilleres. Efter afkøling optages remanensen i en ringe mængde 24 147336 vand og lades henstå i nogle timer ved 0°C. Det udfældede 5-nitro-isophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid) frafiltreres og tørres.
Der fås 57,2 gj smeltepunkt 194°C.
Ved tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel fås Rf-værdi 0,26,og med methylethylketon/-iseddike/vand i forholdet 15:3:5 som løbemiddel fås R^-værdi = 0,67.
57,1 g deraf opløses i 250 ml ethanol under let opvarmning og hydrogeneres efter tilsætning af 5 g 10%'s palladium/kul. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inddampes til tørhed. Remanensen optages i en blanding af 1 liter vand og 20 ml koncentreret saltsyre og tilsættes dråbevis under kraftig omrøring ved 30 - 50°C 305 ml IN kalium-ioddichlorid (KIClj)-opløsning. Reaktionsblandingen omrøres i 14 - 20 timer ved 50 - 60°C. Efter afkøling frafiltreres det dannede 5-amino--2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid), vaskes med fortyndet natriumbisulfitopløsning og vand og tørres. Der fås 84,6 g af forbindelsen, hvilket svarer til 75% af det teoretiske beregnet på 5-nitroisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid).
Smeltepunkt: 275°C under sønderdeling.
Ved tyndtlagschromatografi med chloroform/methanol/ammoniak i forholdet 6:3:1 som løbemiddel fås R^-værdi 0,22,og med methylethylketon/-iseddike/vand i forholdet 15:3:5 som løbemiddel fås R^-værdi = 0,58.
B) Til 70,5 g (0,1 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid) i 250 ml dimethylacetamid sættes dråbevis under omrøring ved ca. 0 - 5°C 60 g (ca. 0,4 mol) L-2-acetoxypropi-onylchlorid. Efter henstand natten over ved stuetemperatur inddampes opløsningen fuldstændigt i vakuum. Inddampningsremanensen opløses i vand, affarves med aktivkul, indstilles på pH-værdi 11 ved tilsætning af koncentreret natriumhydroxidopløsning, opvarmes til 40°C og tilsættes så meget natriumhydroxid, at pH-værdien forbliver konstant, dvs. indtil acetoxybeskyttelsesgruppen og de som biprodukter af L--2-acetoxypropionylchlorid-omsætningen i ringe mængde dannede estergrupper på 1,3-dihydroxyisopropylamidfunktionen i molekylet er fuldstændig hydrolyseret. Opløsningen afsaltes derefter ved hjælp af ionbytterharpikser, inddampes til tørhed og renses yderligere ved filtrering over aluminiumoxid og omkrystalliseres endelig af en meget 25 147336 ringe mængde ethanol.
Smeltepunkt: ca. 300°C under sønderdeling uden at smelte.
[a]20 = -2,03° (c = 10 i vand).
Analyse:
Beregnet for I 48,99
Fundet: I 48,82.
Eksempel 8.
L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid).
Til 23,83 g (0,04 mol) 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-dichlorid i 170 ml dimethylacetamid sættes 15 g (0,08 mol) tributylamin.
Ved 50°C tilsættes under omrøring 9,1 g (0,1 mol) 1,3-dihydroxyiso-propylamin (serinol). Efter nogle timers forløb inddampes reaktionsopløsningen. Remanensen røres ud i methylenchlorid. Det udskilte 5-amino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid) (19 g; smeltepunkt: 274°C (sønderdeling)) frafiltreres og omsættes som beskrevet i eksempel 7 B) med 15 g L-2-acetoxypropionylchlorid. Efter solvolysering af kondensationsproduktet med natriumhydroxidopløsning fås L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis-(1,3-dihydroxyisopropylamid) (14,1 g). Smeltepunkt: sønderdeling ved ca. 300°C.
Blandt de i de ovenfor anførte eksempler beskrevne forbindelser foretrækkes almindeligvis derivaterne af L-mælkesyre, da de er både bedre opløselige og lettere tilgængelige end derivaterne af D,L-mælkesyre eller glycerolsyre. Derivater af den sværere tilgængelige D-mælkesyre har ingen erkendelige fordéle i forhold til derivaterne af L-mælkesyre.
Den særlig foretrukne forbindelse er L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6--triiodisophthalsyre-bis(1,3-dihydroxyisopropylamid).
26 147336
De hidtil ukendte 3-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre--bis(dihydroxypropylamider) med den almene formel I anvendes overvejende i form af vandige opløsninger deraf.
Der anvendes alt efter anvendelsesformålet ca. 5 - 100%'s opløsninger (g/v), dvs. 100%'s opløsning = 100 g/100 ml opløsning - med et indhold på ca. 60 - ca. 500 mg i/ml. Koncentrerede opløsninger foretrækkes. Deres applikationsmåde retter sig efter de kar/ der skal gøres synlige.
Til vasografi injiceres eller infunderes opløsningerne i de relevante kar, især i blodkarrene.
Til urografi injiceres eller infunderes opløsningerne intravenøst.
Til myelografi og radiculografi instilleres opløsningerne efter lumbal eller subokcipital punktion. Til ventriculografi punkteres ventriklerne direkte.
Dosering: myelografi ca. 5 - 15 ml radiculografi ca. 3 - 5 ml ventriculografi ca. 1 - 2 ml.
Fremstillingen af røntgenkontrastmiddelopløsningerne er enkel, da der ikke skal tilberedes saltopløsninger. F.eks. opløses de ifølge eksemplerne 1-8 vundne rene 2,4,6-triiodisophthalsyreamider under sterile betingelser i den ønskede mængde bidestilleret vand, fyldes i serumflasker eller ampuller og steriliseres. De foreliggende tri-iodisophthalsyreamider sønderdeles ikke ved varmesterilisation.
Eksempler: 1) L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid 82,5 g
Natriumhydrogencarbonat 0,24 g
Bidestilleret vand til et totalvolumen på 100 ml.
Claims (2)
- 27 1 47 3 3 6 Fremgangsmåde: 2,4,6-triiodisophthalsyreamidderivatet opløses under nitrogenatmosfære ved 37°C i en ringe mængde vand. Ved tilsætning af natriumhydrogencarbonat indstilles opløsningen på pH-vær di 7 og filtreres derefter gennem et filter med en porediameter på 0,2^um, indstilles på et rumfang på nøjagtig 100 ml og aftappes under hygiejnisk tilfredsstillende betingelser under nitrogen i hætteglas på 10 og 20 ml og steriliseres til slut. lodindhold: 400 mg/ml.
- 2. L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-bis(l,3-dihydroxyisopropylamid) 82 g L-5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodiso-phthalsyre-bis(D-2,3-dihydroxypropylamid) 20,5 g natriumcarbonat 0,4 g dinatriumphosphat af ethylendiamin-tetraed-dikesyre 0,02 g bidestilleret vand indtil et rumfang på 100 ml. Fremgangsmåde: Komponenterne blandes med bidestilleret vand og fyldes op til 100 ml, fyldes i ampuller under nitrogenatmosfære og steriliseres til slut. lodindhold: 500 mg/ml. 1. 5-Hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(dihydroxy-propylamider) til anvendelse i røntgenkontrastmidler, kendetegnet ved, at de har den almene formel I CONH-c3H5(OH)2 r-CH2-CHC0NH C0NH-C3H5 (OH) 2 1 OH 1 hvor R betegner hydrogen eller hydroxy, og -C3H5(OH)2 betegner en 1,3-dihydroxyisopropylgruppe eller en 2,3-dihydroxypropylgruppe. 2. 5-a-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiodisophthalsyre-bis(1,3--dihydroxyisopropylamid).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1658874A CH608189A5 (da) | 1974-12-13 | 1974-12-13 | |
| CH1658874 | 1974-12-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK567475A DK567475A (da) | 1976-06-14 |
| DK147336B true DK147336B (da) | 1984-06-25 |
| DK147336C DK147336C (da) | 1985-01-21 |
Family
ID=4418593
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK567475A DK147336C (da) | 1974-12-13 | 1975-12-12 | 5-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider) til anvendelse i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4001323A (da) |
| JP (1) | JPS5182236A (da) |
| AR (1) | AR211853A1 (da) |
| AT (2) | AT340582B (da) |
| AU (1) | AU475785B2 (da) |
| BE (1) | BE836355A (da) |
| BG (1) | BG26512A3 (da) |
| CA (1) | CA1046082A (da) |
| CH (1) | CH608189A5 (da) |
| CS (1) | CS194234B2 (da) |
| DD (1) | DD122475A5 (da) |
| DK (1) | DK147336C (da) |
| ES (1) | ES442651A1 (da) |
| FR (1) | FR2293919A1 (da) |
| GB (1) | GB1472050A (da) |
| HU (1) | HU170216B (da) |
| IE (1) | IE42620B1 (da) |
| IL (1) | IL48484A (da) |
| IN (1) | IN142089B (da) |
| MX (1) | MX3174E (da) |
| NL (1) | NL157295B (da) |
| NO (1) | NO145096C (da) |
| PH (1) | PH12321A (da) |
| PL (1) | PL96082B1 (da) |
| RO (1) | RO69615A (da) |
| SE (1) | SE409993B (da) |
| SU (1) | SU628813A3 (da) |
| YU (2) | YU40448B (da) |
| ZA (1) | ZA757222B (da) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157190B (da) * | 1979-08-09 | 1989-11-20 | Bracco Ind Chimica Spa | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser |
Families Citing this family (103)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495679A (en) * | 1974-06-17 | 1977-12-21 | Mallinckrodt Inc | Substituted isophthalamic acids |
| US4314055A (en) * | 1975-09-29 | 1982-02-02 | Mallinckrodt, Inc. | 3,5-Disubstituted-2,4,6-triiodoanilides of polyhydroxy-monobasic acids |
| JPS52130923A (en) * | 1976-04-27 | 1977-11-02 | Mallinckrodt Chemical Works | Xxray photographic agent |
| GB1548594A (en) * | 1976-06-11 | 1979-07-18 | Nyegaard & Co As | Triiodoisophthalic acid amides |
| CH626873A5 (da) * | 1977-03-28 | 1981-12-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| DE2909439A1 (de) * | 1979-03-08 | 1980-09-18 | Schering Ag | Neue nichtionische roentgenkontrastmittel |
| US4256729A (en) * | 1979-03-23 | 1981-03-17 | Mallinckrodt, Inc. | N,N'-Bis-(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodo-5-(2-keto-L-gulonamido)isophthalamide and radiological compositions containing same |
| NL8002388A (nl) * | 1979-05-21 | 1980-11-25 | Mallinckrodt Inc | Roentgencontrastmiddel. |
| DE3001292A1 (de) * | 1980-01-11 | 1981-07-16 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Nichtionische 5-c-substituierte 2,4,6-trijod-isophthalsaeure-derivate |
| DE3038853A1 (de) * | 1980-10-10 | 1982-05-27 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue n-hydroxy-alkylierte dicarbonsaeure-bis-(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-trijodanilide), deren herstellung und diese enthaltende roentgenkonstrastmittel (ii) |
| DE3150916A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | N-hydroxyaethylierte 2,4,6-trijodaminoisiophthalsaeure-bis- trihydroxybutylamide, deren herstellung und diese enthaltende roentgenkontrastmittel" |
| DE3150917A1 (de) * | 1981-12-18 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | "2-amino-1-(1,3-dioxolan-4-yl)-ethanol-verbindungen, deren herstellung und verwendung zur weiterverarbeitung" |
| US4396598A (en) * | 1982-01-11 | 1983-08-02 | Mallinckrodt, Inc. | Triiodoisophthalamide X-ray contrast agent |
| US5204086A (en) * | 1982-10-01 | 1993-04-20 | Nycomed Imaging As | X-ray contrast agent |
| US4584401A (en) * | 1983-10-20 | 1986-04-22 | Biophysica Foundation | Methods and compositions involving polyhydroxylated polyiodo non-ionic contrast media |
| US5035877A (en) * | 1985-08-09 | 1991-07-30 | Cook Imaging Corporation | Non-ionic contrast media from ionic contrast media |
| AU600672B2 (en) * | 1985-08-09 | 1990-08-23 | Guerbet Llc | 2,4,6-triiodo-isophthalamides in x-ray imaging |
| IL86450A (en) * | 1987-05-22 | 1994-05-30 | Bracco Int Bv | Process for making a history of 5-acylamino-2,4,6-triiodo and tribromo-benzoic acid, and some such new compounds |
| US5698739A (en) * | 1989-07-05 | 1997-12-16 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxamide non-ionic contrast media |
| IL94718A (en) * | 1989-07-05 | 1994-10-21 | Schering Ag | Non-ionic carboxamide contrast agent and method of preparation |
| GB8919929D0 (en) | 1989-09-04 | 1989-10-18 | Nycomed As | Compositions |
| DE3937118A1 (de) * | 1989-11-03 | 1991-05-08 | Schering Ag | Nichtionische roentgenkontrastmittel mit hohem jodgehalt |
| US5232685A (en) * | 1989-11-03 | 1993-08-03 | Schering Aktiengesellschaft | Nonionic x-ray contrast medium with high iodine content |
| US5614638A (en) * | 1989-11-29 | 1997-03-25 | Bracco International B.V. | Nonionic radiographic contrast agents |
| US5075502A (en) * | 1989-12-13 | 1991-12-24 | Mallinckrodt, Inc. | Nonionic x-ray contrast agents, compositions and methods |
| US4997983A (en) * | 1990-01-31 | 1991-03-05 | Mallinckrodt, Inc. | Process for production of ioversol |
| IT1248741B (it) * | 1991-02-26 | 1995-01-26 | Bracco Spa | Processo di concentrazione e di purificazione di composti organici |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| US5463080A (en) * | 1992-08-27 | 1995-10-31 | Bracco International B.V. | 2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxylic acid compounds used as radiolabelling reagents |
| IT1256163B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1256162B (it) * | 1992-10-27 | 1995-11-29 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio della sintesi organica |
| IT1256248B (it) * | 1992-12-24 | 1995-11-29 | Bracco Spa | Formulazioni iniettabili acquose per radiodiagnostica comprendenti miscele di composti aromatici iodurati utili come agenti opacizzanti ai raggi x |
| US5330740A (en) * | 1993-03-01 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Compositions of iodoaniline derivatives in film-forming materials for visualization of the gastrointestinal tract |
| US5424056A (en) * | 1993-03-01 | 1995-06-13 | Sterling Wintrhop Inc. | X-ray contrast compositions containing iodoaniline derivatives and pharmaceutically acceptable clays |
| IL110391A (en) * | 1993-07-30 | 1998-12-06 | Zambon Spa | Process for the crystallization of iopamidol |
| IT1271469B (it) * | 1993-09-10 | 1997-05-28 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di 5-ammino-2,2-dialchil-1,3 diossani |
| IT1274027B (it) * | 1994-03-03 | 1997-07-14 | Zambon Spa | Processo per la preparazione e purificazione di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1275429B (it) * | 1995-05-18 | 1997-08-07 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di composti organici |
| DE69606601T2 (de) * | 1995-05-23 | 2000-07-06 | Fructamine S.P.A., Mozzo | Verfahren zur herstellung von dicarbonsäure-dichlorid |
| JP4012566B2 (ja) * | 1995-05-23 | 2007-11-21 | ブラッコ イメージング エッセ ピ ア | ジカルボン酸二塩化物の製造方法 |
| PT101720A (pt) * | 1995-06-08 | 1997-01-31 | Hovione Sociedade Quimica S A | Processo para a purificacao e cristalizacao de iopamidol |
| JP4070235B2 (ja) * | 1995-09-08 | 2008-04-02 | ブラッコ・インテルナツィオナル・ベーヴェー | （ｓ）−ｎ，ｎ’−ビス［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−５−［（２−ヒドロキシ−１−オキソプロピル）アミノ］−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンジカルボキサアミドの、水からの結晶化方法 |
| EP0809519B1 (en) * | 1995-12-19 | 2002-09-11 | Bracco Research S.A. | Compositions comprising tricodobenzene polymers for imaging the gastrointestinal tract |
| IT1283319B1 (it) * | 1996-03-29 | 1998-04-16 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1288114B1 (it) * | 1996-06-13 | 1998-09-10 | Fructamine Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| GB9618056D0 (en) * | 1996-08-29 | 1996-10-09 | Nycomed Imaging As | Process |
| US5705692A (en) * | 1996-09-27 | 1998-01-06 | Abbott Laboratories | Process for the preparation of iohexol |
| US5861138A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Ligands for MRI contrast agent |
| US5861140A (en) * | 1996-11-20 | 1999-01-19 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal paramagnetic contrast agents for MR imaging |
| GB9624612D0 (en) | 1996-11-26 | 1997-01-15 | Nycomed Imaging As | Process |
| IT1286522B1 (it) * | 1996-12-04 | 1998-07-15 | Dibra Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido 5-ammino-2,4,6- triiodo-1,3-benzenedicarbossilico |
| IT1289519B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| IT1289521B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la purificazione di un intermedio |
| IT1289520B1 (it) * | 1996-12-24 | 1998-10-15 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di un intermedio utile nella sintesi di mezzi di contrasto iodurati |
| ES2141691T3 (es) * | 1997-02-11 | 2003-05-16 | Bracco Int Bv | Procedimiento para la cristalizacion de (s)-n,n'-bis(2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil)-5-((2-hidroxi-1-oxopropil)amino)-2,4,6-triyodo-1,3-bencenodicarboxamida en un alcohol (c5-c6) lineal o ramificado o sus mezclas. |
| IT1292037B1 (it) * | 1997-05-30 | 1999-01-25 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di 5-(acetil 62,3-diidrossipropil)- ammino)-n,n'-bis(2,3-diidrossipropil)-2,4,6-triiodo-1,3-benzen- |
| US5858329A (en) * | 1997-08-21 | 1999-01-12 | Hoechst Celanese Corporation | MRI diagnostic procedures using tripodal pyridinyl metal complexes |
| US5824288A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-20 | Hoechst Celanese Corporation | Thio-substituted pyridines as MRI ligand precursors |
| US5820851A (en) * | 1997-08-21 | 1998-10-13 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal pyridine ligands as MRI contrast agents |
| US5869026A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corp. | Tripodal carboxamide ligands for MRI contrast agents |
| US5869025A (en) * | 1997-08-21 | 1999-02-09 | Hoechst Celanese Corporation | Tripodal aromatic heterocycle carboxamide MRI contrast agents |
| IT1299202B1 (it) * | 1998-05-08 | 2000-02-29 | Dibra Spa | Processo per la preparazione della s-n,n'-bis (2-idrossi-1- (idrossimetil)etil) -5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino)-2,4,6-triiodo |
| US6262303B1 (en) | 1998-05-08 | 2001-07-17 | Dibra S.P.A. | Process for the preparation of S-N,N′-bis[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-5-[(2-hydroxy-1-oxopropyl)-amino]-2,4,6-triiodo-1,3-benzenedicarboxamide |
| IT1302200B1 (it) * | 1998-09-11 | 2000-07-31 | Dibra Spa | PROCESSO PER LA PREPARAZIONE DELLA S-N,N'-BIS°2-IDROSSI-1-(IDROSSIMETIL)ETILé-5-°(2-IDROSSI-1- |
| GB9825095D0 (en) | 1998-11-16 | 1999-01-13 | Nycomed Imaging As | Chemical process |
| US6803485B2 (en) * | 1999-02-26 | 2004-10-12 | Bracco Imaging S.P.A. | Process for the preparation of iopamidol |
| SE520688C2 (sv) * | 2000-04-11 | 2003-08-12 | Bone Support Ab | Ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| SE517168C2 (sv) * | 2000-07-17 | 2002-04-23 | Bone Support Ab | En komposition för ett injicerbart ersättningsmaterial för benmineral |
| WO2002051301A2 (en) | 2000-11-10 | 2002-07-04 | Wm. Marsh Rice University | Fullerene (c60)-based x-ray contrast agent for diagnostic imaging |
| IT1319671B1 (it) * | 2000-12-01 | 2003-10-23 | Bracco Spa | Processo per la preparazione di (s)-n,n'-bis(2-idrossi-1-(idrossimetil)etil)-5-((2-idrossi-1-ossopropil)ammino) |
| SE522098C2 (sv) * | 2001-12-20 | 2004-01-13 | Bone Support Ab | Ett nytt benmineralsubstitut |
| SE0300620D0 (sv) * | 2003-03-05 | 2003-03-05 | Bone Support Ab | A new bone substitute composition |
| SE0302983D0 (sv) * | 2003-11-11 | 2003-11-11 | Bone Support Ab | Anordning för att förse spongiöst ben med benersättnings- och/eller benförstärkningsmaterial och förfarande i samband därmed |
| SE527528C2 (sv) | 2004-06-22 | 2006-04-04 | Bone Support Ab | Anordning för framställning av härdbar massa samt användning av anordningen |
| ATE412691T1 (de) | 2005-01-13 | 2008-11-15 | Cinv Ag | Kohlenstoffnanopartikel enthaltende verbundwerkstoffe |
| CN101646402A (zh) * | 2007-01-19 | 2010-02-10 | 金文申有限公司 | 用粉末模塑法制成的多孔、不可降解植入物 |
| BRPI0807993A2 (pt) * | 2007-02-28 | 2014-06-17 | Cinv Ag | Sistema de cultivo de alta superfície. |
| US7955234B1 (en) | 2007-02-28 | 2011-06-07 | Pursley Michael G | Exercise device and method |
| WO2008104599A1 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Cinvention Ag | High surface cultivation system bag |
| EP2093206A1 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-26 | BRACCO IMAGING S.p.A. | Process for the iodination of aromatic compounds |
| PL2365963T3 (pl) * | 2008-11-18 | 2017-12-29 | Bracco Imaging S.P.A | Sposób przygotowywania jodowanych środków kontrastowych |
| CN102271715A (zh) | 2009-01-09 | 2011-12-07 | 通用电气医疗集团股份有限公司 | 对比剂组合物 |
| EP2230227A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-22 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the preparation of triiodinated carboxylic aromatic derivatives |
| EP2243767A1 (en) | 2009-04-21 | 2010-10-27 | Bracco Imaging S.p.A | Process for the iodination of aromatic compounds |
| DK2451994T3 (da) | 2009-07-07 | 2014-01-20 | Bracco Imaging Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af et ioderende middel |
| US9180137B2 (en) | 2010-02-09 | 2015-11-10 | Bone Support Ab | Preparation of bone cement compositions |
| PT105770B (pt) * | 2011-06-24 | 2013-07-08 | Hovione Farmaciencia S A | Novo intermediário e seu uso na preparação de agente de contrate triiodado |
| JP6694713B2 (ja) | 2012-12-11 | 2020-05-20 | ブラッコ・イメージング・ソシエタ・ペル・アチオニＢｒａｃｃｏ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓ．Ｐ．Ａ． | （ｓ）−２−アセチルオキシプロピオン酸クロリドの連続製造方法 |
| US20140234435A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-21 | Bone Support Ab | Setting of hardenable bone substitute |
| RU2530159C1 (ru) * | 2013-04-16 | 2014-10-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ АКАДЕМИЯ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ" (ФГБОУ ВПО СПБГАВМ) | Способ изготовления рентгеноконтрастной массы для вазорентгенографии при посмертных исследованиях животных |
| PT3066071T (pt) * | 2013-11-05 | 2018-06-25 | Bracco Imaging Spa | Processo para a preparação de iopamidol |
| US9963416B2 (en) | 2014-06-10 | 2018-05-08 | Bracco Imaging S.P.A. | Method for the preparation of (S)-2-acetyloxypropionic acid and derivatives thereof |
| CN104230731B (zh) * | 2014-09-24 | 2016-01-20 | 武汉理工大学 | 造影剂中间体三碘异酞酰氯的制备方法 |
| PT108524B (pt) | 2015-06-02 | 2017-12-15 | Hovione Farmaciência S A | Processo para a preparação de intermediários úteis na preparação de agentes de contraste não-iónicos |
| CN105461581A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-04-06 | 浙江海洲制药有限公司 | 碘帕醇杂质a和杂质b的合成方法 |
| CN107778191A (zh) * | 2016-08-26 | 2018-03-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种碘普罗胺及其中间体的制备方法 |
| CN110023279B (zh) * | 2016-12-05 | 2022-03-11 | 伯拉考成像股份公司 | 放射照相剂中间体的机械化学合成 |
| KR102562581B1 (ko) | 2017-06-07 | 2023-08-02 | 브라코 이미징 에스.피.에이. | 수성 용액으로부터 요오드의 회수 방법 |
| US20240199530A1 (en) | 2021-03-22 | 2024-06-20 | Bracco Imaging S.P.A. | Industrial synthesis of serinol |
| CN118414325A (zh) | 2021-12-20 | 2024-07-30 | 伯拉考成像股份公司 | 制备2,4,6-三碘间苯二甲酸双酰胺的方法 |
| CN116063195A (zh) * | 2023-01-07 | 2023-05-05 | 安庆朗坤药业有限公司 | 一种碘帕醇中间体碘化物的制备方法 |
| WO2024256322A1 (en) | 2023-06-13 | 2024-12-19 | Bracco Imaging Spa | Synthesis of non-ionic radiographic contrast agents by means of reactive extrusion |
| EP4534526A1 (en) | 2023-10-04 | 2025-04-09 | Bracco Imaging SPA | Optimized process for the preparation of iopamidol |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL34803A (en) * | 1969-06-27 | 1975-03-13 | Nyegaard & Co As | N-hydroxyalkyl substituted benzamides and iodo methanesulfonamide and radiological compositions containing them |
| DE2124904C3 (de) * | 1971-05-15 | 1980-09-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Hydroxy- und Alkoxyacetamido-trijodbenzoesäuren, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Röntgenkontrastmittel |
| BE788054A (fr) * | 1971-08-26 | 1973-02-26 | Bracco Ind Chimica Spa | Nouvel agent de contraste radiographique et procede pour le preparer |
| CH576256A5 (da) * | 1973-07-17 | 1976-06-15 | Bracco Ind Chimica Spa | |
| CH583562A5 (da) * | 1973-07-17 | 1977-01-14 | Bracco Ind Chimica Spa |
-
1974
- 1974-12-13 CH CH1658874A patent/CH608189A5/xx active Protection Beyond IP Right Term
-
1975
- 1975-10-17 NL NL7512208.A patent/NL157295B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-11-11 BG BG031456A patent/BG26512A3/xx unknown
- 1975-11-14 ES ES442651A patent/ES442651A1/es not_active Expired
- 1975-11-17 IL IL48484A patent/IL48484A/xx unknown
- 1975-11-18 ZA ZA757222A patent/ZA757222B/xx unknown
- 1975-11-24 US US05/634,836 patent/US4001323A/en not_active Expired - Lifetime
- 1975-11-25 IN IN2245/CAL/75A patent/IN142089B/en unknown
- 1975-11-26 GB GB4862075A patent/GB1472050A/en not_active Expired
- 1975-11-26 CA CA240,580A patent/CA1046082A/en not_active Expired
- 1975-12-02 AR AR261439A patent/AR211853A1/es active
- 1975-12-03 MX MX004201U patent/MX3174E/es unknown
- 1975-12-05 AT AT925075A patent/AT340582B/de not_active IP Right Cessation
- 1975-12-05 BE BE162511A patent/BE836355A/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-10 SU SU752196656A patent/SU628813A3/ru active
- 1975-12-10 PL PL1975185427A patent/PL96082B1/pl unknown
- 1975-12-10 HU HUSA2864A patent/HU170216B/hu unknown
- 1975-12-11 FR FR7537934A patent/FR2293919A1/fr active Granted
- 1975-12-11 DD DD190060A patent/DD122475A5/xx unknown
- 1975-12-11 IE IE2706/75A patent/IE42620B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1975-12-12 YU YU3155/75A patent/YU40448B/xx unknown
- 1975-12-12 DK DK567475A patent/DK147336C/da not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 RO RO7584187A patent/RO69615A/ro unknown
- 1975-12-12 CS CS758475A patent/CS194234B2/cs unknown
- 1975-12-12 AU AU87516/75A patent/AU475785B2/en not_active Expired
- 1975-12-12 JP JP50147492A patent/JPS5182236A/ja active Granted
- 1975-12-12 SE SE7514076A patent/SE409993B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-12 NO NO754241A patent/NO145096C/no unknown
- 1975-12-15 PH PH7517872A patent/PH12321A/en unknown
- 1975-12-22 AT AT925175A patent/AT342579B/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-09-30 YU YU1967/83A patent/YU41540B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK157190B (da) * | 1979-08-09 | 1989-11-20 | Bracco Ind Chimica Spa | 2,4,6-triiod-isophthalsyrederivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og roentgenkontrastmiddel indeholdende disse forbindelser |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK147336B (da) | 5-hydroxypropionylamino-2,4,6-triiod-isophthalsyre-bis(dihydroxypropylamider) til anvendelse i roentgenkontrastmidler og roentgenkontrastmidler indeholdende disse forbindelser | |
| US3701771A (en) | N-(2,4,6-triiodobenzoyl)-sugar amines | |
| EP0308364B1 (de) | Neue Dicarbonsäure-bis(3,5-dicarbamoyl-2,4,6-Triiodanilide), Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Röntgenkontrastmittel | |
| US4021481A (en) | Amido derivatives of 2,4,6-triiodobenzoic acids containing at least one N-hydroxyalkyl and at least two hydroxyl groups | |
| EP0083964B1 (en) | Compounds suitable for x-ray visualisation methods | |
| US4139605A (en) | Water-soluble, non-ionizing, radiopaque compounds and contrast compositions containing the same | |
| JP5830589B2 (ja) | 造影剤 | |
| ES2357861T3 (es) | Agentes de contraste. | |
| JPS6341898B2 (da) | ||
| NZ240566A (en) | Symmetrical and asymmetrical 1,3-bis-[3-(mono- or | |
| FR2500825A1 (fr) | Nouveau carboxylate de 4-amidino-phenyle substitue, son procede de preparation et agent anti-complement en comprenant | |
| US6072069A (en) | Biodegradable nonionic contrast media | |
| US2895988A (en) | Acylated trhodoaminophenylalkanoic acids and preparation thereof | |
| FI93209B (fi) | Substituoituja dikarboksyylihappo-bis(3,5-dikarbamoyyli-2,4,6-trijodianilideja) menetelmä niiden valmistamiseksi sekä niiden käyttö röntgenvarjoaineiden valmistamiseksi | |
| US20060062726A1 (en) | Glycerol ester derivative | |
| EP0571593B1 (en) | New non ionic iodized agents for x-ray contrasting, method for preparing them and galenical compositions containing them | |
| US20090098059A1 (en) | Contrast agents | |
| US20080267884A1 (en) | Contrast Agents and Diagnostic Compositions Based on Iodine-Containing Cyanuric Acid Derivatives | |
| JPH06345705A (ja) | テトラヨードベンゼン誘導体 | |
| CS223899B2 (cs) | Způsob výroby monoamidových sloučenin kyseliny 2,4,6-trijodisoftalové C-substituované v poloze 5 | |
| DE1008747B (de) | Verfahren zur Herstellung von 1-p-Nitrophenyl-2-acylaminopropandiolen-(1, 3) | |
| PL100829B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych bis-/dwuhydroksypropyloamidow/kwasu 5-hydroksypropionyloamino-2,4,6-trojjodoizoftalowego |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |