Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych, latwo rozpuszczalnych w wodzie bis- -(dwuhydroksypropyloamidów) kwasu 5-hydroksy- propionyloamino^^jS^trójjodoizoftalowego, stoso¬ wanych w rentgenowskich srodkach kontrastowych jako skladniki cieniujace.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie bis- -(dwuhydroksypropyloaimidy) kwasu 5-hydroksy- propionyloamino-2,4,6-trójjodoizoftalowego o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru lub grupe hydroksylowa, a grupa -C3H5(OH)2 o- znacza grupe lg3Kiwuhydroksyizopropylowa -CH(CH2OH)2 albo grupe 2,3-dwuhydroksypropylo¬ wa -CHg-CHCOHJ-CHgOH.Dwuamidy kwasu 5-acyloaminOn2,4,6-trójjodoizo- ftalowego sa znane z szwajcarskiego opisu paten¬ towego nr 544,55(1 jako rentgenowskie srodki kon¬ trastowe. Zwiazki te zawieraja wylacznie proste, niepodstawiione alifatyczne grupy acetylowe, lub ewentualnie grupy propionylowe albo butyrylowe.Ich grupy karbamidowe (Ar)-CO-NHiH2 wywodza sie zazwyczaj od drugorzedowych amin, które u- trudniaja swobodna skrecalnosc tych objetoscio¬ wych podstawników przy ukladzie 2,4,6-trójjodo- aromatycznym. Wskutek tego powstaja dodatkowe centra asymetrii, prowadzace podczas syntezy do wytwarzania wielu racematów, których z reguly prawie nie mozna rozdzielic. (R. Barke, „Rentgen^ kontrastmitteT str. 2177, G. Tnieme, Lipsk 1970, J.H. Ackerman i inni, Tatrahedron Letters 44 (1969) str. 36i7i0 f 4487 oraz szwajcarski opis patentowy nr 5j4i4 5i5il szpalty H2i/ll3, zwlaszcza szpalta 12 c) izo¬ meryzacja syn-anti.Znane dwuamidy kwasu 5-acyloammoH2,4,6-trój- jodoizoftalowego wywodzace sie od amin pierw- szorzedowych sa tylko nieznacznie rozpuszczalne w wodzie, co wyklucza mozliwosc ich stosowania w wodnych roztworach rentgenowskich srodków kontrastowych. Odpowiednie dwuamidy wywodza¬ ce sie od amin drugorzedowych maja te wade, ze podczas syntezy otrzymuje sie je w postaci mie-- szaniny izomerów, której nie mozna rozdzielic.Podawane ludziom roztwory zwiazków powinny byc jednak absolutnie czyste i wolne od izome¬ rów. Okazalo sie bowiem, ze na przyklad zanie¬ czyszczenie ponizej 5^/a w przypadku porównywal¬ nego rozpuszczalnego w wodzie rentgenowskiego srodka kontrastowego, takiego jak «,y-dwuhydro- ksyizopropyloamid kwasu jodometanosulfonowego (szwajcarski opis patentowy nr 55i0 0|Q|3) zmniejsza do polowy tolerancje jamy wypelnionej plynem w porównaniu z czystym zwiazkiem.Sposród znanych zwiazków na szczególna uwa¬ ge zasluguje 3-acetyloamino-6-NHmetylo-acetyloa- minio-2/li6-trójjodobenzoilo-glikózamina, znana pod nazwa Metrizaimide (zwiazek nr 111 wedlug opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 70(177il, bry¬ tyjskiego opisu patentowego nr 1 321 591, szwajcar¬ skiego opisu patentowego nr 54J4 5|5|1, austriackiego opisu patentowego nr 3(18 1134 wzglednie opisu pa- 1008291Ó6S2&' tentbwego RFN DOS nr 2 O&l 72i4j publikacje T.Almen, S. Salvosen, K. Golman; Acta Radiologia Suppl. 335 (1073), 1-h13, 2(33—75, 302^38). Zwiazek ten jest praktycznie W nieograniczonym stosunku rozpuszczalny w wodzie, a takze jest dobrze to¬ lerowany. Wada Jest jego trudna dostepnosc, wy¬ stepowanie w postaci praktycznie nie dajacej sie rozdzielic mieszaniny izomerów oraz mala trwa¬ losc, która znacznie ogranicza zakres stosowania i utrudnia manipulacje.Zwiazki o wzorze ,1 otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku nie wykazuja wad znanych zwiaz¬ ków i maja szereg zalet. Stanowia one pierwsze latwo rozpuszczalne w wodzie niejonowe pocho¬ dne 2,,4,6-trójjodobenzenu, nie bedace mieszanina¬ mi izomerów, przy czym wbrew przewidywaniom optycznie czynne zwiazki o wzorze 1 sa na ogól jeszcze znacznie lepiej rozpuszczalne w wodzie, niz odpowiadajace im racematy. Zwiazki te daja wszystkie korzysci rozpuszczalnych w wodzie, nie¬ jonowych rentgenowskich srodków kontrastowych, nie maja natomiast wad dotychczas proponowa¬ nych rozwiazan. Korzysci polegaja na tym, ze wo¬ dne roztwory nie wykazuja przewodnictwa elek¬ trycznego, wplyw na nerwowy uklad przewodze¬ nia bodzców jest ograniczony, z czym wiaze sie mniejsze podraznienie korzonków nerwowych, na przyklad przy przedstawianiu jam wypelnionych ciecza.Cisnienie osmotyczne wodnych roztworów w po¬ równaniu z odpowiednimi roztworami soli zre¬ dukowane jest o polowe lub wiecej. Polepsza to ogólna tolerancje, zwlaszcza w przypadku pacjen¬ tów odwodnionych i pozwala na uzyskanie dobre¬ go odtworzenia organu nawet u pacjentów z u- szkodzona nerka* Wady dotychczas proponowa¬ nych roztworów polegaja na tym, ze znane roz¬ puszczalne w wodzie niejonowe rentgenowskie srodki kontrastowe skladajace sie z pochodnych aromatycznych trójjodowanych w polozeniach 2,4,6 stanowia mieszaniny izomerów, które nie daja sie dokladnie oczyscic. Ponadto trwalosc ich jest nie¬ zadowalajaca. Opisane w brytyjskim opisie paten¬ towym nr 1359&08 alifatyczne jodometanosulfo- namidy o wysokiej rozpuszczalnosci w wodzie sa jeszcze mniej trwale. Ich szybkosc wydalania z moczem w przypadku stosowania jako srodka do urografii jest w zasadzie niewystarczajaca. To sprawia, ze zwiazków tych nie mozna uzywac ja¬ ko rentgenowskich srodków kontrastowych o ogól¬ nym zastosowaniu oraz podwyzsza obciazenie or¬ ganizmu substancjami obcymi. ^ Trwalosc zwiazków o wzorze 1 jest wystarczaja¬ ca do kazdej manipulacji, przy czym przewyzsza ona znacznie trwalosc a,y-dwuhydroksyizopropylo- amidu kwasu jodometanosulfonowego (1) oraz Me- trizamidu (2). Wodne roztwory nowych rentge¬ nowskich srodków kontrastowych mozna bez po¬ wodowania rozkladu poddawac sterylizacji na go¬ raco, podczas gdy roztwory substancji (ii) i (2) nie moga byc ogrzewane w temperaturze ponad 40°C wzglednie 60°C. Przy sterylizacji zwiazków (l).i (2) na goraco uwalniaja sie bowiem tak wielkie- ilosci jodku, ze proces ten nie moze byc brany pod uwaga. Roztwory zwiazków (1) i (2) nalezy przeto po ich otrzymaniu saczyc sterylnie i stabilizowac droga liofilizacji.Szybkosc wydalania nowych zwiazków o wzo¬ rze 1 z moczem mozna porównac z szybkoscia s stosowanych srodków urograficznych. Rozszerza to znacznie zakres stosowania tych zwiazków jako rentgenowskich srodków kontrastowych, gdyz u- rografia jest glówna diagnoza rentgenowska wy¬ magajaca rozpuszczalnych w wodzie rentgenow- skich srodków kontrastowych. Wskutek szybkiego wydalania zmniejsza sie przy tym obciazenie or¬ ganizmu obcymi substancjami, chociaz korzysc ta nie wystepuje przy okreslaniu toksycznosci ostrej.Ogólna tolerancja organizmu wzgledem nowych 16 zwiazków na przyklad przy podawaniu dootrzew¬ nowym lub dozylnym, jest bardzo duza i nie prze¬ wyzsza nowych zwiazków pod tym wzgledem za¬ den z praktycznie stosowanych rentgenowskich srodków kontrastowych. Doskonala jest równiez tolerancja przy podawaniu do tetnicy szyjnej oraz maksymalna tolerancja osrodkowego ukladu ner¬ wowego (ZNS). Toksycznosc wewnatrzmózgowa i wewnetrznych jam ciala jest niezwykle niska.Dobra rozpuszczalnosc w wodzie, wyjatkowo 26 wysoka tolerancja ogólna i miejscowa, szybka eli¬ minacja z organizmu poprzez drogi moczowe i wysoka trwalosc uwarunkowuja lepsza przydat¬ nosc nowych zwiazków o wzorze 1 jako skladni¬ ków cieniujacych w rentgenowskich srodkach kon- trastowych dla radiografii naczyn krwionosnych, narzadu moczowego i przedstawieniu jam wypel¬ nionych ciecza.Wyzej omówiony postep w porównaniu ze sta¬ nem techniki nalezy przypisac wprowadzeniu hy- drofilowej grupy hydroksypropionylowej o wzo¬ rze R-CH*-CH{OH)-CO-.W nastepujacych tablicach podane sa wlasciwo¬ sci — nowych cieniujacych skladników A, B, C i D, 40 — strukturalnie zblizonych, po czesci znanych zwiazków E i F, — dwóch zaproponowanych do praktycznego sto¬ sowania zwiazków G i H, stanowiacych opty¬ malne zwiazki z szwajcarskiego opisu patenjto- 45 wego nr 544 551, — najlepszego, zaproponowanego jako rentgenow¬ ski srodek kontrastowy, latwo rozpuszczalnego w wodzie jodometanosulfonamidu I z szwaj¬ carskiego opisu patentowego nr 550 G03, 50 — oraz wytworzonego wedlug klasycznych zasad i stosowanego w postaci roztworu soli nowo¬ czesnego srocLKa K do radiografii naczyn krwio¬ nosnych, który nadaje sie równiez do przed¬ stawiania jam wypelnionych ciecza. Dane te u- 55 zyskano we wszystkich przypadkach identycznymi metodami i w tych samych warunkach zewnetrz¬ nych, totez wyniki te sa ilosciowo porównywal¬ ne.Oznaczenie symboli stosowanych w tablicach: «o A — bis-(;l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu L^-a-hydi^^ksypropionyloaimjiinjo^^^trójjodoizo- ftalowego, B — bis-(li,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu D,L-5-a-hydroksypro(pionyloaimino-pi,4,6- tf izoftaiowega,5 100829 C — bis-(2;3-dwuhydroksypropyloamid) kwasu L- ^a-h^roksyprapiony^ lowegoj, D — bis-(2,,3^dwuhyidroksyp(ropyloaTnid) kwasu D,L^^-hydroksyp]X)|pionyloaimta^ izoftalowegoj, E — bis-(l,3Hdwuhydroksyizopropyloamid^ kwasu ^cetyloarni!no^^,6-tró'jjiodoiz<)fttalow^gc, F — bis-(ay3^dwuhydroksyprapyloaimid) kwasu 5- -acetyloamino-2,4^6^Jirójjodoizoiftalowego, szwajcar¬ ski opis paltemitofwy nr 5445i5il: Nyegaiard — zwia¬ zek nr 47, G — bis^(N-metylo-2,S,Hdwuihydroksypropyloajmid) kwasu 5-acetyloaiminio-2,4,6-fcr ójjodoizoftalowego, szwajcarski opis patentowy nr 544 55(1: Nyega- ard — zwiazek nr 9, H — 3-acetyloamino-6-N^metylo^cetyloamQino- -2,4,6-trójjod6benzoiloglukozamina [pod nazwa (In¬ ternational nonproprietary name LN.N.) Metrizami- do], szwajcarski opds patentowy nr 544 &5H: Nye- gaard — zwiazek nr 1|1, I — a,y-dwuhydroksyizopropyloaniid kwasu jodo- metanosulfonowego, szwajcarski opis patentowy nr 55)00103, K — kwas 5,5'-(adypollodwuimiino)-biM2,4,6-trój- jodo-N^metylo-izoftalamidowy (pod nazwa I.N.N.Aciduim Xocarmicum).Objasnienia do tablicy 1 i 2, Toksycznosc dozylna: stezenie roztworów miekcyj- nych: 400 mgJ/ml, predkosc iniekcji 20 g J/kg/00 sekund.Toksycznosc dootrzewnowa: stezenie roztworów iniekcyjnych: 400 mgJ/ml.Toksycznosc wewnatozmózgowa: podawano stale ml/kg, stosujac zmienne stezenia.Toksycznosc wewnatrz jaim ciala: stezenie roztwo¬ rów: 400 mgJ/ml.Toksycznosc w tetnicy szyjnej: iniekcja do tetni¬ cy szyjnej szczura, stezenie i predkosc iniekcji jak w przypadku toksycznosci dozylnej.Potrzebnych do badan porównawczych zwiazków E i F stezonych roztworów wodnych nie mozna bylo sporzadzic ze wzgledu na niewystarczajaca rozpuszczalnosc.Srodek rozwitjafjacy: A = chlorek metyllenutoieftanoj 110:3 A' = chaoroformAne^ (2l5°/o) 6:3:11 B = octbatn etyHu/etainloil/amonialk (2S°/o) 15:7:6 B'= metyloe)tyaolke^ow(loidowafty kwas octowy) H^O :3:5 / Z tablicy 1 i 2 wynikaja nastepujace wnioski.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynala¬ zku sa jednorodne, czysta wodne oid izomerów i latwo rozpuszczalne w wodzie. Ich tolerancja ogól¬ na jest optymalna. Pod wzgledem tolerancji prze-^ wyószaja one na ogól znacznie najlepsze znane zwiazki G, H, I i K. Tofteramcija dozyflna zwiazku A jest znacznie wyzsza niz natflepszyidh, praktycz¬ nie cteriis sfalowanych rentgenowskich srodkóiw kon- traisitowyclh. Stezone roztwory zwiazku A sa mniej lepkie ndz najlepszy znamy zwiazejk^ H, totez daja sie latwiej wstrzykiwac.Struteturailndje zbOiizoraa znanie, wolne ctf izomerów Tablica 1 40 45 60 55 60 Zwia¬ zek A B C D E F G H Rozpuszczalnosc w wodzie w % raturze 0°C 69 16,7 14 0,2 0£ 55 ~80 40 104 i 30 2(1 /2f0 Otf 60 115 aa 40 { 34 l05 H,5 Chromatogram cien¬ kowarstwowy na zelu krzemionkowym (F 254) z 200 /ig przy uzyciu srodka rozwija¬ jacego A i B.Liczba plam, wartosc A: 1, Rf 0,2 B: 1, Rf 0,26 A': 1 Rf 0,17 A: L Rf 0,14 B: 1, Rf 0,23 ; A': 1, Rf 0,16 B': 1, Rf 0y38 A: 1, Rf 0,28 B: 1, Rf 0,4Q A: 1, Rf B: 1, Rf 0*16 A: 4, Rf Q,19; 0,27; 0k34; 0,37 B: 3, Rf 0,34^ 0,4; 0,49 A: 1-H4, Rf 0,3+(0,111; 0,36; 0,49; 0,64) B: 2+1, Rf 0,19; 0,14+ +(0,24) <() plaimy uboczne zwiazki E i F sa znacznie mniiejj rozpuszczalne w Wio(d!zie niiz otilpolwiednlie nowe hydnrckisyacylloaanMy i do oznapzaniia ich toksycznosci dozyOnejj, domóz- g^wej i wewnaltirz Jani cialla, sa zbyt mailo rozpusz- dzaffnie.Emane niejonowe, rozpuszczalne m wodzie, sto¬ sowane jako skladniki cdendjuijace w renittgenow- sjkildi siroldikach kortbrasitowyicti zwdajzM G 1 H sta¬ nowia nie diaijace sie itozfcMefriC miieszaniihy izqme- irójw.(Znana równiez, niejonowa rozpulszczalbia w wo¬ dzie pochodna amidu kwasu jodpmetanosulfonowe- gp I wykazuije znacznie ninsza tolerancje.Zwiazek K wykazuje parametry dobrze wypróbo¬ wanego rentgenowskiego srodka kontrastowego 6 poddbnytm zakresie stosowania i sluzy jajko tfwtiajzelc porównawczy. iTrwa^dsc: zjbaldlano wofdttie rooftiwory nowego zwia¬ zku A, porównawczego znanego zwiazku H i a,y~ ^wuhyidtroiksyiiizopropyf^ kwa(su joktomaetano- sulfonowego (zwiazek I). Wytwarzane w atmosferze azoftu rO0tiwqry zwiazków A i H o zalwaintosci o4- powaajd^jacej 400 mjg JAmO. o^toowano w cdajgu 30 miiniutt i 115 godziln' w temjperaltte&e K2|0°C i badano wiairitdsc pH, zaiwiaintoisc jodków i wyigiajd. Wymiki pojdabilo w tafblcy3. v Wodne roztwory a,y-dwuhydroksyizopropyloa- midu kwasu jodometanosulfonowego (zwiazek I) o zaiwartboisfdi 300 mgJ/ml ufazyimulje sie w tempe- raltuirze 317)—60°G, mierzaic wartosc pH i zawantosc jodków. Wyniki podano w tablicy 4.Z dlanych z tafeOSe 3 i 4 wytnlilkaja niatsjlejpujape100829 Tablica!2 3waajzek ' (A E (F G \K !i.R Toksycznosc DL 5.0 w mgJ/kg u myszy dozylnie (12 dni) 21800 . — — 16700 200* 4 700 5500 dioioibrzew- Indwo |2tó|000 M l— 4 800 doimózgowo (4)8 gotiainO 1(500 — j— 8120 1400 385 1200 |K|róliflc Idlo jalm ciala (48 go- Idizftn) 250 81 /1O0 89 37 Szczur do tetnicy szyjnej $500 " 4 000 —5 000 WyidaLaniie fmidczu Ifcrolik w !•/• dozylnej Ida/wM 200 img j/kg po .3 godzi- iniach f77 78 SO Lepkosc w centypua- zach Wioldlne rozitiwory za¬ wierajace °c 37 ao 137 3i0i0 mig j/imil 1 (8,05 4^70- ,98 400 mg ii/ml' )U6,1 77,8 |2G,9 *) F.L. Weitl i inni, 170. Am. Chem. Soc. Meeting, Chicago, sierpien 1975, podali dla zwiazku H war¬ tosc DL§o dozylnie dla myszy 23,8 g/kg, to jest 11,4 gJ/kg.Tablica 3 TaiMflcia: '£ Z3wSa- "wk' ' A -J ~ f'«*H Flajra- Imteitiry IPH 4pH mngJYml Ar -/wyfelad |pH 4pH imigJTlml JJ' fwyfelad Wairtolsci wyj/scio- !w£ •7,43 .0,16 A pmzaz- roczyis- ty ibefcbar- fwiny irofc- twór (W_ 4«6 pirzeiz- iro|czyis- ty raz- Itwór 3.0 mft- \nMm°C 17,20 ^ KW '+ftl5 .Iprizejziro- Czyslty, bezbarw¬ ny roztwór • P,43 WW*9 iWl +M5 roztwór lejkiko za- ibalrwilany U5 go- tiri*tfW°C ¦;¦. 6,15 H&2& ~ 48 '+fc« fpirzazro- czylsty roz- itwór letk- lkq zabar¬ wiony • %m H 3,89 (40^0 -h39,^4 bruna/tina Jzatwiefcliinla -H czaimy osad licz¬ ne pirodiu- itóty T102- jkllaldai wi¬ doczne w K&romaito- igraimfe cienkowar-1 stwowym 40 50 65 60 Wladttosc pH ImlgJYma .Wartosci [wyjsciowe (7,35 |24 gtodzi- , trfy/37°C fi,8 ^0.5(5 (WI5 631 godzi- 5iy^o°c Ml wndoisldi. Wodne roztawoiry -zwiazku A moznia ste¬ rylizowac na goraco (30 miiniuit w temperaturze UaO°C lab 60 iridinult w tem^eraitairze 1i00°C). Roz¬ twory znanego zwiazku H rozkladaja sie na go¬ raco, tpitiez nie moga byc wyjalowiane na goraco.Zwiazek ten a (Metrizamid) stosuje sie zatem jako rentgenowski srodek kontrastowy w postaci iioiflilliizalfru. Zaleca sdie przy tyim,, aby nlie dopuisz- czac do ogrzewania roztworów wodnych powyzej temfe^raftiuiry 6jO°C,. Ta wfzgUejdlnJa niiejtitwailosc wply¬ wa ntijekarzysfanie na prowadzenie otperacji z Melt- rliizalmideim oraz njie dajje dlan gfwairaintójii. Roztwory zwiazku I sa trwale do temperatury 37°C, jednak od temjperalbury G0°C rozpoc!zyinia|ja pofwoli uiwaflmtiac Jod Zwiazki o wzorze 1 nie wykazuja wyzej omawia¬ nych wad i dzieki swytm wlasciwosciom nadaja sie doskonale do stosowania w wiejkszotsd dziedizin ja¬ ko roizposzcizallne w wodzie remitgenowtskie srodki kofnfbrasitolwa na ptrzykiad dlo rafdiogratM naczyn kiilwfionofsinyicih, mainzajdow modzowych, stawów i do przedstawiania jam wypelnionych ciecza, oraz do luwtidac^ndainda jam cdala, jak na pnzyiklad — po d'o- daaniu czyminfiikow podwyzszajacych le|pkolsc — do radiograficznych badan oskrzeli, macicy i jajowo- dlu, Korzystma cecha w porowmainJiu ze znainyimi100829 srodkami do radiografii naczyn krwionosnych i ria- uzajdów moczowych jest dfdh dluzo mniejsze, zaniniej- szotoe mniej wiecej do polowy dsnfauie osimoltycz- ne, dzidki czemu srodki te sa latwiej znoszone przez pakjjenltów derpiacych na cdlwodlnienie. Konibratsto- we poraedstawiendte fuinkcjonafltoie uszkodzonych ne¬ rek, stanowiace na ogól trudny problem diagnosty¬ czny, polepsza sie znacznie przy zastosowaniu srod¬ ków ko^rasliolwyicih o. ndtofclim cisnieniu osimoitycz- mlyfmi. iNowe .zwiazki nadlalja sie szczegóOlnie do przedlsta- wienia ukladu sercowo-naczyniowego oraz mózgo¬ wej angiogiraiffili. Ze wzgledu na swa sttrukituipe nfie- jonotwórcza zwiazki te nadaja sie równiez szcze¬ gólnie do parzedlsltawienia jami wypelnionych cie¬ cza, na przyklad do radiografii komór rdzeniowych, mózgowych i szpikoiwych. , Jako renltigenowlskiile srodki fcantt^sltowe sltosuje sie na ogól wodne roztwory jednego zwiazku o wfzotrze 1, w indeMóryth przypadkach mozmia jednak tez sltoisioiwac mfieSzteuntiiny dwóch lulb wdietózej licz¬ by pojedynczych zwiazków o wzorze 1 o wysokim sftofrniiu czyislto&i w polstaci roTttfwotru woldtaiego.Wedflrug wymadlazfcu nowe hfi^dtwomydlroksypro- pyloamidy) kwasu 5-hydroksy-propionyloamino-2,4,6- Hbrójjodlo;iizo^tallo|we(go o ogólnym wzorze 1, stoso¬ wanie jako skladnika cieniujace w renfl^enowskich srodkach konltralsltowydh, otbrzymujje sie w tern sjpo- sób, ze zdolna do reakcji pocfhódina towaru 5-mi|bro- izoftalowego o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza altom cMoutu liulb bromu aOlbo grujpe ailko- kisylowa zawierajjaca korzylstinie 1—*3'¦' altomów we¬ gla, poddiaije sie reakcji z dwulhydlrokteyipiopyio- aimliina i po zredukowaintilu gru|py 5Hrailtrowe;j do gru¬ py 5-aminowej wprowadza do pierscienia aro¬ matycznego w znany sposób trzy atomy jodu, a inaisitepniie w ottazyrnanym produkcie acyluje a- romaltyiczna grupe aimiinotwa przez reakcje ze zdol¬ na dio reakcji pochodtna kwasu hydrokjsypropiono- wego o ogólnym wzorze 3, w którym Y oanacza atom chloru lub bromu, albo grupe alkoksylowa zawierajaca korzyisltiniiie 1j-h3 altomów wegla* a R ozniacza altom wodoru lub grupe hydroksylowa, pnzy czyim giru|py hydroksylowe w tej pochodnej sa zmodyfikowane droga laitwo cdlwiracaOinego acy- lojwamfia^ eterytfifcowainia, acetaliizacji luib ketaliza- cji, po czym otrzymany produkt przeprowadza sie droga ostroznej hydrolizy w zadany zwiazek o wzorze 1.PbjclkStaiwtniki X it Y we wzorach 2 i 3 molga byc jednakowe lub rózne.Jako dwuhydroksypropyloaminy stosuje sie ko¬ rzystnie 1,3-dwuhydroksyizopropyloamine (Serinol) aOlbo 2,3^dfwiuhydro(klsyipro^yllolalmdne.Odszczepianie grup acylowych, eterowych, ace- taflowycih lub ketaiowych chroniacych girupy hy- dlno|kisyilo|we odlbywa sie na ogól bez sftosowamia odfebnego etapu reakcjL Odszczepienie grup acy¬ lowych zachodzi rejbndianlia produktów reakcji droga hydrolizy w srodlowiisku ailkalio^yim, a grup acetalowych, kejta- lowych lub eterowych w srodowisku kwaisnyim. iReaklcjje z dlwuhydroksypropyloairniina prowadzi sie korzystnie w rozpuszczalniku, na przyklad w 40 45 00 fc3 BO roizpuidztoafliniteu nfieprtftonowyim, w temperaltuize okolo —10°C do 150°C.Eeakdje z reaktywna pochodna kwajsu hydirokisy- propionowego o wzorze 3 prowadzi sie równiez ko¬ rzystnie w rozpuszczalniku w stosunkowo niskiej temperaturze zwlaszcza w temperaturze okolo —(1I0°C do +&0°C.IW zwiazkach o wzorze 1 mozna normalne atomy jodlu w znamy sposób wytoriendiac* zna jod radioak¬ tywny. Mozmai tez synteze tych zwiazków prowa¬ dzic z uzyciem zwiazków zawierajacych radioakty¬ wnie znaczone atomy jodu, przy czym otrzymuje sie produkty koncowe o wzorze 1 zawierajace ra¬ dioaktywny jod. Radioaktywne zwiazki mozma sto¬ sowac dio specjalnych diaignoistyfozoiych celów, na przyklad do scyntygrafii albo do specyficznych diaigmoz lunkcyjmych.Przeklad. BiMi43^dwuhydlroksyiz^ mid) kwasu L-5-a-hydroksypropionyloamino-2,4,6- 4rójjodkDd!zoftailowego.A) Do 47,9 g (0,2 mola) estru dwumetylowego kwasu 6nniJtroizo(fitaJlowego wprowadza sie 22,8 g <0,2I5 moda) ];3^wuhydiiofeyiJzopiX)(pyloaimMy (Seri¬ nol) i mdfesazaijajc ogrzewa w ciagu 5 godzin w tem- peratuirze U40—U50°C, oddestyflowuijajc uwolniony imetanol. Po ochlodzetniu pozoettailosc roztwairza sie w niewielkiej ilosci wody- i pozostawia ma okres kilku gocMn w teinperatarze 0°C. Wydzielony bis- -(1,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5-nitro- izofflMowego odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 57,2 g produktu o temiperaltuirae topniendia 194°C.Chromatogram cienkowarstwowy Rf=0,26 z zasto- Bowamieni cMorotformu (metamodu) a/mondaku (6:3:d) jako srodka rozwijajacego, a Rf = 0,67 z zastoso- wanliem metylo^yflojcetonu (lodowaltego kwaiau oc¬ towego) wody (115:3^5) jako srodka ioawijadaeego. |97|J1 oltrzymEamego prodluktu rozpuszcza sile w 250 ml etamolu stosujac lekkie ogrzewamde i uwodor- mia po dodamiiu 5 g L0*/« palUadu osadzonego na we¬ glu. Katalizator odsacza sie, przesacz odtpairowuije do sucha, pozostalosc doda/je do mdieszaindiny 1 Mtra wody i 20 ml stezonego kwalsu solnego, po czym energicznie mieszajac w temperaturze 30—50°C wkrapla sie 305 ml lh roztworu KJCI2. Mieszanine miesza sie w ciagu 14—$0 godzin w temperaiturze 50—6(0°C i po ochlodzeniu odsacza sie utworzony bis-(l,3-dwuhydroksyizopropyloamid) kwasu 5-ami- no-2,4,6-trójjodoizoftalowego, przemywa rozcienczo- njym roztworem wcdórosdiairczyou sodowego 1 woda, a nastepnie suszy. Obrzyimulje sie tefi g (75f/t wy¬ dajnosci teoretycznej w przeliczeniu na biis^^- dtwuhydroksyizop(ix}|pyloadndd) kwasu 5-niltro-izO(Cta- lowego, produktu o temperaturze topnienia 275°C Rozklad).Chromatogram cienkowarstwowy R*=0,22 z zasto- Bowainiem chloraformu (metaaioLu) amonialku (6:3:1) jako srodka rozwiijaijacego, a przy zastosowainiu metyloetyloketonu (lodowattego. kwasu octowego) wody CU5::3:&) waittasc Ri wynosi 0,58.B) Do 70,5 g (0^1 mola) bis-(ly3-dwuhyofrokByizo- ipropyflioaimddu) kwasu 5-amiino^,^^ójjodoizoiflta- lowego w 250 ml dwumetyloacetamidu wkrapla sie, mieszajac* w temiperaitujrze okolo Q^5°C 00 g (okolo ty4 moda) chiorku 1^2-acetoksypropionylai. Roztwór pozostotwia sie przez noc w temperaiturze pokojo-n 10082$ 12 wej, po czym odparowuje pod obnizonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, odbar¬ wia wegton aktywnymi, doprowadza wartosc pH do 11 aa pomoca stteaoaueigo rozttworu woKioroltleinku iso|dow€|go, ogiraewa do temperatury 40°C i traktuje NaOH az do otrzymania stalej wartosci pH, co oznacza, ze acetoksylowa grupa ochronna i grupy .asitrowe utworzone w niewdelllkiijeij ilosci jiako pro- dlulkty ubocznie ehlorkiu L-2-aceitolfesyipiropiOlnyiIu przy grupach fuintayljiniytih Iy3Hdwiufliydirolkisyuizopro- pyfLoaimtildu w czajsfteGzce ulegly calcowdtbemu zmy- dleniu. Roztwór odsala sie za pomoca zywic jono¬ wymiennych, nastepnie odparowuje do sucha, oczy¬ szcza dalej diroga saczenia przez tlenek glimi i przekrystaflizowiuje z baindizo malej frosci etanolu.Teimjpeiraltiuim rozkadu pirodluikltu wynosi o&colo 300°C (bez objawów topnienia), [«] jf = —2,03* Oc = 10, w woóMe).Analiza dla CnH&JsNzOg obOiiiczonia: J 48,99% znaleiziono: 48(,82*/o Pochodne kwasu L-mdekoweigio sa agóMe biorac korzystnieJBize, poniewaz sa lepiej rozpUfiszCzailne i latwiejsze do uzyskania, niz pochodne kwasu D,L- mlekowego hub kwasu gflriioerynoweigo. Pochodne (trudniieij dostepnego kwasu Dnnilakoiwego mie wy¬ kazuja zadnych widocznych korzysci w porównamlilu z pochodnymi kwasu L-mlekowego. Szczególnie ko¬ rzystnym zwiazkiem jelst bais-iCl^^dwiuihydiroIksydzo- propyloamid) kwasu 5-a-hydroksypropionyloamino- ^,4^6ntrój;jodoiizofitalliawego.Nowe zwiaizkii o wzorze I stoteuje sie natfazesciiej w poistiafcti roztiwoirow wodnych. W zaLezmioisci od cettu sfbofsuje sie roztwory a sitejzetnau okolo 15—100*/o wagowo-^jejtojSdowych • (g/v), to jest roztwór LOi0*/a ^l/0f0|g/lO0 ml roztworu, o zawartosci okolo 60—500 mgJ/ml. Korzystnie stosuje sie roztwory ste¬ zone. Sposób stosowania zalezy od uwidocznianego organu. W radiografii naczyn krwionosnych roz¬ twory wstrzykuje sie lub infunduje do odpowied¬ nich naczyn, zwlszcza naczyn krwionosnych. W uro¬ grafii roztwory wstrzykuje sie lub infunduje dozyl¬ nie. W radiografii szpikowej i rdzeniowej roztwory wprowadza sie droga punkcji ledzwiowej lub pod- potylicznej. W radiografii mózgowej wykonuje sie punkcje bezposrednio do komory mózgowej. Stosu¬ je sie nastepujace dawkowanie: w radiografii szpi¬ kowej okolo 5—15 ml, w radiografii rdzeniowej okolo 3—5 ml, a w radiografii mózgowej okolo 1— 2 ml.Z a*stourne ziemie pa* ©nitowe Sposób wytwarzania mawytcfa te^idw^ydjroksy- pa^ytioamlSdow) kwasu 54xyidlro(k^yipropionyioamiino -2,4,6-trójjpdoizoftalowego o ogólnym wzorze 1, w tótorym H aarcaeza adom: wodoru M grupe hydro¬ ksylowa, a grupa -CjH#(OH)2 oznacza grAipe 1,3- -dlwufcyidrokis^^ aflibo grupe ^Sndwuliy- droksyptropylowa, znamienny tym, ze pochodna kwftsu 5Hnd(tiroifflot6ta3ow którym X oznacza atom chloru lub bromu, albo grupe adkofasyilowa aawieraoaca koEzysdnie 1^$ a- tomow weglav podidaue sie reakclji z dwuhyidlrotosy- propyfloa&niina i po zratfWkowainfiu gruipy 5-moftirowej do grupy S^aimtoowelj wprowadza dfr airomaltyczniego pdterisaiienliia w znamy sposób JJ aitomy jodu* a wate- tepnie w otrzymanym produkcie acyluje aromaty¬ czna gmjpe airndnowa przez reatocje z pochodna kwasu hydirdksypropiioniowieig^ o ogólnym wzorze 3, w którym Y oznadza altom oMoru lub bromu ad- bo grupe adkoSosyHowa zalwiietraijajca kOrzytetóLe 1—3 altiomów weglla^ a R ma wyzej podanie znaczenie, p^zy czyim girupy hyldrofasylowe w tej padhojdfoefi sa zmotfyffikowame diroga lattiwo odwiracaflnego aeyUo- wainata, efteryfiifcofwainiiai, aioeitaflJiizaidjd lub ketefeajeji, ipo czytm otezyimainy prodlulklt ptrzeprowiadza sie dro¬ ga ositirozne;j hydrolizy w zajdamy zwiazek o wzo- nae 1, 35100820 CONH-C3Hs(OH)2 R-CH2-CHCONH | CONH-C3H$(OH)2 I J OH WzóM co-x HjN^Y^CO-K J Wzór 2 R-CH2-CH—CO-Y I OH Wzór 3 • PL PL