JPH04173745A - ｐ―アセチルアミノフェノール硫酸塩からなる薬物の組織移行促進剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野〕 本発明は、薬物の組織移行促進剤に間し、詳しくはｐ−
アセチルアミノフェノール硫酸塩からなる薬物の組織移
行促進剤に関するものである。

［従来の技術］ ｐ−アセチルアミノフェノール、いわゆるアセトアミノ
フェンはアセトアニリドやツェナセチン投与時の主な代
謝産物で、それらの上熱鎮痛効果を現す本願と考えられ
ている。

上記ｐ−アセチルアミノフェノールはヒトにおいて経口
投与後速やかに消化管から吸収され、硫酸抱合体、グル
クロン酸抱合体として尿中に排泄されることが知られて
いる。

発明者はρ−アセチルアミノフェノールの研究を行ない
、既にｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩が血小板凝
集阻止作用を有することを見出し特許出願を行なった（
特開平２−１３４３１７）。

［発明が解決しようとする課題］ 本発明者は、ざらにｐ−アセチルアミノフェノールの薬
理作用につにて、並びに薬物の生体内動態に及ぼす代謝
体の影響に間する基礎的知見を得ることを目的としてｐ
−アセチルアミノフェノールの主代謝体である硫酸抱合
体をもちいてｐ−アセチルアミノフェノール並びに同種
同効薬物であるサリチルアミドの生体内動態について研
究を重ねた結果、ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩
が薬物を組織へ効率よく移行させることを見出した。

本発明の目的はｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩か
らなる薬物の組織移行促進剤を提供することにある。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、下記の一般式 （式中、Ｚは、カリウムイオン、その他薬学−的に許容
される金属イオンを表す）で示されるｐ−アセチルアミ
ノフェノール硫酸塩からなる薬物の組織移行促進剤であ
る。

以下、ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩の薬物Ｍ織
移行促進効果を実施例により説明する。

［参考例１］ −ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩の合成− ジメチルアニリン９５　ｍｌ（９１ｇ、０．７５ｍｏｌ
）とジクロルメタン３４０ｍ１との混液（温度＝３５℃
前後）を攪拌しながら、クロルスルフォン酸１８　、５
ｍｌ（３２ｇ、０．２８ｍｏｌ）を約１５分間で滴下し
た。滴下終了後、ｐ−アセチルアミノフェノールの微粉
末３７　、７　ｇ　（０，２５ｍｏｌ）を徐々に添加し
、得られた懸濁液を３５℃で２時間攪拌後、室温にて一
夜放置した。反応終了後、反応混合物を１００ｍ１の水
で洗浄し、あらかじめ７５　ｇ　（０，７５ｍｏりの炭
酸水素カリウムを３００１の水に溶解させた水溶液を洗
液に加えた後、減圧乾固した。得られた残渣を８０％エ
タノールより再結晶し、目的物を無色の柱状晶として得
た。

融点：２１４〜２２０℃（１７４℃より半融）元素分析
： 計算値（Ｃ，Ｈ８ＫＮＯ３５の一水和物）：Ｃ，３３，
４４；　　Ｈ，３，５０；　　Ｎ、　４．８７；実測値
； Ｃ，３３，３９；　　Ｈ，３，５０；　　Ｎ、４．３６
；Ｉ　Ｒｖ　１５１Ｑ　　ｅｒａ−’ ’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）　　δ： ２．１４（３Ｈ，ｓ、Ｃ０ＣＨ５） ７．３６（４Ｈ，＋ａ、ａｒｏ＋ｗａｔｉｃ　Ｈ）。

［実施例１］ 一実験動物一 実験動物には１５時間絶食したウィスター系雄性ラット
（体重２２０〜３００ｇ）を使用した。

一試薬の調製− ｐ−アセチルアミノフェノールおよびｐ−アセチルアミ
ノフェノール硫酸塩の薬液はプロピレングリコール：生
理食塩水＝２二３の混液に溶解して調製した。サリチル
アミド及びｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩の薬液
はプロピレングリコール：ポリエチレングリコール：生
理食塩水＝２：２：１０の混液に溶解して調製した。

一実験方法一 「定速注入法」 ラットをベントバルビタールナトリウｂ麻酔下背位固定
し頚動脈、頚静脈および右側大腿静脈にカニュレーショ
ンした。薬液の定速注入は右側大腿静脈に施したカニユ
ーレより行った。また、血液サンプリングによる血液の
減少を防ぐために他のラットから得た新鮮血をヘパリン
処理した血液を頚静脈カニユーレより定速注入（０、６
２ｍｌ／ｈ）　Ｌ／補充した。

（１）ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩の定速注入 ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩を右側大腿静脈に
施したカニユーレより定速注入（２９，８ｍｇ／ｈ）　
Ｌ／た。また、初回投与量としてはｐ−アセチルアミノ
フェノール硫酸塩（２７，９ｍｇ／ｋｇ）を左側大腿静
脈より投与した。還流開始後約７５分（定常状態に到達
）にｐ−アセチルアミノフェノール（３０ｍｇ／ｋｇ）
を左側大腿静脈より投与し、投与後５分における組織中
−血漿中薬物濃度比を求めた。

（２）サリチルアミドの定速注入 サリチルアミドを右側大腿静脈に施したカニユーレより
定速注入（５，７６ｍｇ／ｈ）　Ｌ／た。また、初回投
与量としてはサリチルアミド（９゜６９ｍｇ／ｋｇ）を
左側大腿静脈より投与した。還流開始後約７５分（定常
状態に到達）にｐ−アセチルアミノフェノール（５７ｍ
ｇ／ｋｇ）を左側大腿静脈より投与し、投与後５分にお
ける鞘織中−血漿中薬物濃度比を求めた。

−薬物の定量方法− １）ｐ−アセチルアミノフェノール、ｐ−アセチルアミ
ノフェノール硫酸塩およびｐ−アセチルアミノフェノー
ルグルクロン酸塩 血漿中のｐ−アセチルアミノフェノールおよびｐ−アセ
チルアミノフェノール硫酸塩は、各サンプルにメタノー
ルを加え希釈および除蛋白処理をした後遠心分離し、得
られた上清を０．４５μｍのミリポアフィルタ−で濾過
した後逆相系）（ＰＬＣを用いて定量た。また、ｐ−ア
セチルアミノフェノールグルクロン酸塩は、各サンプル
にβ−グルクロニダーゼ溶液１００μｌを加え、３７℃
で２４時間加水分解した後ｐ−アセチルアミノフェノー
ルとして定量した。この定量値からｐ−アセチルアミノ
フェノール未変化体を差し引くことによりｐ−アセチル
アミノフェノールグルクロン酸塩量を算出した。測定に
は紫外部吸光型検出器（島津　ＳＰＤ／２Ａ）を接続し
た高速液体クロマトグラフ（ＣＲ−６Ａ）　、カラムは
逆相系カラム（ガスクロ工業　Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　００
Ｓ４゜６Ｘ　１５０ｍｍ）を用いた。移動層には５０ｍ
Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）　：メタノール＝９０：
１０を用い、流速０．９ｍｌ／ｍｉｎ、検出波長（２５
４ｎｍ）の条件で絶対検量線法により定量した。

なお、β−グルクロニダーゼ溶液はβ−グルクロニダー
ゼ（シグマ）を０．１Ｍ酢酸緩衝液（ｐ）１５．０）に
１００００ユニツト／ｍｌとなるように溶解したものを
用いた。

２〉サリチルアミドおよびその代謝体 血漿１００μＩにｐＨ５，０酢酸緩衝液２．５ｍｌおよ
び１，２−ジクロロエタン：シクロヘキサン（６５：３
５）の混合溶液８ｍｌを加え、１５分分間上うした後遠
心分離した。有機層はサリチルアミド、水層はサリチル
アミド硫酸塩およびサリチルアミドグルクロン酸塩の定
量に用いた。サリチルアミドは有機ｐｉ　６　ｍ　ｌを
取り炭酸緩衝液（ｐＨ１１）を４ｍｌ加え。１５分分間
上うした後遠心分離した。水層を蛍光光度計（島津　Ｒ
Ｆ−５４０）により励起波長３３５ｎｍ、蛍光波長４１
５ｎｍの条件で蛍光強度を測定し定量した。また、サリ
チルアミドグルクロン酸塩は水層１　ｍ　ｌにβ−グル
クロニダーゼ溶液１．５ｍｌを加え３７℃で２４時間加
水分解した後サリチルアミドと同様に抽出して定量した
。サリチルアミド硫酸塩は水層１　ｍ　ｌにβ−グルク
ロニダーゼ／アリルスルファターゼ溶液１．５ｍｌを加
え３７℃で２４時間加水分解した後、サリチルアミドと
同様に抽出して定量を行ない、定量値からサリチルアミ
ドグルクロン酸塩濃度を差し引くことによりサリチルア
ミド硫酸塩濃度を算出した。

−実験結果− 実験結果を下記の表−１，２に示す。

（ｔこと２ ［実施例２］ ｐ−アセチルアミノフェノール硫酸カリウムのマウスに
対する簡易経口急性毒性試験を下記のように行った。

−ｖ、験方法− （１）供試動物 ｄｄｙ系マウス（５運針） （２）薬物濃度 ２０％（Ｗ／Ｖ）　、０．５％ＣＭＣに溶解（３）ルベ
ル動物数 ３匹 （４）投与量 ■２０００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ ■　３００　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ ■　　３０ｍｇ／ｋｇ −試験結果一 上記３種の投与量（■〜■）でいずれも死亡が見られな
かったことから、Ｌ　Ｄ　５０は、すくなくとも２００
０　ｍ　ｇ　／　ｋ　ｇ以上であることが判明した。

［発明の効果］ 以上の結果から明らかなようにｐ−アセチルアミノフェ
ノール硫酸塩併用時にｐ−アセチルアミノフェノールお
よびサリチルアミドの血漿中の濃度は著しく減少したが
、Ｍｉ織織製濃度ほとんど全ての組織において増大した
。Ｋｐ値を見てもｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩
では脳、肺、ひ臓、サリチルアミドでは脳、肺、ひ臓、
肝臓で著しく増大しており組織移行性が認められた。薬
物の分布過程に影響を及ぶす主要な因子である蛋白結合
について検討を行なったが、ｐ−アセチルアミノフェノ
ール硫酸塩はｐ−アセチルアミノフェノールの血漿中蛋
白結合を競合的に阻害したが、サリチルアミドにはまっ
たく影響しなかった。ゆえにｐ−アセチルアミノフェノ
ール硫酸塩の薬物分布の変化には血漿中の蛋白結合など
の生化学的な因子によるものではなくｐ−アセチルアミ
ノフェノール硫酸塩によるものであることが判明し薬物
の組織移行促進作用を有していることが判明した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼・〔Ｚ〕 （式中、Ｚは、薬学的に許容される金属イオンを表す）
   で示されるｐ−アセチルアミノフェノール硫酸塩からな
   る薬物の組織移行促進剤。 ２、Ｚは、カリウムイオンである請求項１記載のｐ−ア
   セチルアミノフェノール硫酸塩からなる薬物の組織移行
   促進剤。