Uprawniony z patentu: Eprova Aktiengesellschaft, Schaffhausen (Szwaj¬ caria) Sposób wytwarzania nowych latwo rozpuszczalnych w wodzie jodometanosulfonamidów Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, latwo rozpuszczalnych w wodzie jodome¬ tanosulfonamidów, które sa odpowiednimi skladni¬ kami srodków kontrastowo-cieniujacych do zdjec rentgenowskich. Budowe nowych jodometanosulfo¬ namidów, wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku, przedstawia ogólny wzór 1, w którym R oznacza rodnik metylowy, a korzystnie atom wo¬ doru, zas Rx oznacza rodnik (3-hydroksyetylowy, P-(P'-hydroksyetoksy)-etylowy, P,y-dwuhydroksy- propylowy albo a,Y-dwuhydroksyizopropylowy.Szczególnie korzystne sa zwiazki o wzorze 2, a zwlaszcza |3,Y-dwuhydroksypropyloamid kwasu jodometanosulfonowego o wzorze 3 oraz a,y-dwu- hydroksyizopropyloamid kwasu jodometanosulfono¬ wego o wzorze 4.Sposób wytwarzania nowych, latwo rozpuszczal¬ nych w wodzie jodometanosulfonamidów o ogól¬ nym wzorze 1, w którym R i Rx maja wyzej po¬ dane znaczenie wedlug wynalazku polega na tym, ze reaktywna pochodna kwasu jodometanosulfono¬ wego o ogólnym wzorze J—CH2S02X, w którym X oznacza grupe aminowa, metyloaminowa lub atom chlorowca, wzglednie grupe arylo- albo alki- losulfoksylowa taka, jak J—CH2S02—O— poddaje sie reakcji kondensacji ze zwiazkiem Rx—Y, w którym Y oznacza grupe aminowa, metyloami¬ nowa lub atom chlorowca, a Rx ma wyzej podane znaczenie, przy czym zwiazki z podstawnikami X i Y dobiera sie tak, aby w wyniku reakcji kon- densacji powstalo ugrupowanie przedstawione wzo¬ rem 5.Jednoczesnie w celu zapobiezenia reakcjom ubocznym mozna wolne grupy hydroksylowe rod¬ nika Rx blokowac grupami ochronnymi, tworzac acetale, ketale, estry lub latwo rozszczepialne etery, a po przeprowadzeniu kondensacji uwalniac te grupy hydroksylowe otrzymanego amidu kwasu jodometanosulfonowego droga lagodnej hydrolizy lub selektywnej wodorolizy.Sposób wedlug wynalazku obejmuje zatem kon¬ densacje reaktywnych pochodnych kwasu jodome¬ tanosulfonowego takich, jak halogenki, bezwod¬ niki albo estry z aminoalkanolami lub aminoalko- ksyalkanolami o wzorze Ri(R)NH, w którym R i Bx maja podane wyzej znaczenie, przy czym grupy hydroksylowe rodnika R! moga byc chronione przez zablokowanie ich w postaci acetali, ketali, estrów albo latwo rozszczepialnych eterów, które ewentualnie po wyodrebnieniu produktu konden¬ sacji moga byc usuwane droga lagodnej hydrolizy lub selektywnej wodorolizy.W przypadku kondensacji halogenku lub bez¬ wodnika kwasu jodometanosulfonowego z amino¬ alkanolami lub aminoalkoksyalkanolami o wzorze NH(R)R!, w którym R i Rx maja wyzej podane znaczenie, czesc grup hydroksylowych ulegac moze równiez reakcji, dajac odpo¬ wiednie estry kwasu jodometanosulfonowego, Ta niepozadana reakcje uboczna mozna zahamowac 83 3013 przez zastosowanie nadmiaru aminoalkanolu czy aminoalkoksyalkanolu.Sposób otrzymywania rozpuszczalnych jodometa- nosulfonamidów wedlug wynalazku obejmuje tez kondensacje jodometanosulfonamidu wzglednie jo- dometanosulfoin-N-metyloamidu ze zwiazkiem o wzorze Rj—Y, w którym R^ ma wyzej podane znaczenie, a Y jest chlorowcem lub reszta alkilo- albo arylosulfoksylowa.Sposobem wedlug wynalazku mozna otrzymywac jodometanosulfonamidy, rozpuszczalne w wodzie, poddajac wyzej opisanym reakcjom zarówno zwiaz¬ ki z wolnymi grupami hydroksylowymi, jak tez, w celu maksymalnego wyeliminowania reakcji ubocznych, zwiazki z grupami hydroksylowymi, chronionymi przez blokade do postaci acetalowej, ketalowej, estrowej lub latwo rozszczepialnej etero¬ wej. Grupy alkilidenowe, aryloalkilidenowe, na przy¬ klad benzylidenowa, dwuarylometylenowa, na przy¬ klad benzohydrylidenowe, acylowe, trójfenylomety- lowe, sililowe, trójfluorometylowe lub inne grupy ochronne, po dokonaniu kondensacji sa usuwane przez lagodna hydrolize lub selektywna wodorolize.Te bardzo latwo rozpuszczalne w wodzie niejo¬ nowe zwiazki, wytworzone sposobem wedlug wy¬ nalazku jako skladnik rentgenowskich srodków kon¬ trastowych sa odpowiednie zwlaszcza do uwidacz¬ niania jam wypelnionych plynem mózgowo-rdze¬ niowym, a zwlaszcza do kontrastowego zdjecia korzonków nerwowych, tzw. radikulografii, kon- transtowego zdjecia rentgenowskiego rdzenia kre¬ gowego, tzw. mielografii, jak równiez mieloence- falografii oraz wentrykulografii.Do odtwarzania jam wypelnionych plynem sto¬ suje sie obecnie badz to negatywowe gazowe srodki kontrastowe takie, jak powietrze, tlen lub dwutle¬ nek wegla, (jest to tzw. pneumografia), badz tez pozytywowe srodki kontrastowe zlozone z nieroz¬ puszczalnych w wodzie jodowanych olejów, a takze z nierozpuszczalnych w wodzie lepkich estrów kwasu jodofenyloundekanowego, wzglednie z wod¬ nych roztworów okreslonych soli kwasów orga¬ nicznych zawierajacych jod.Zadna ze znanych metod nie jest w pelni zada¬ walajaca, co wynika z porównania dokonanego przez R. Schober'a w pracy: „Róntgenkontrastmittel und Liauorraum", str. 1—15, Wyd. Spiegiel, 1964, JBerlin... Miarodajnosc diagnozy opartej o mielografie po¬ wietrzna jest bardzo ograniczona na skutek malej róznicy absorpcji miedzy waskim pasmem powie¬ trza przestrzeni podpajeczynkowej i masywnym otoczeniem czesci miekkich.Wade, lepszych w aspekcie diagnostycznym, ole¬ jów jodowanych (mielografia jodowa) stanowi to, ze praktycznie nie ulegaja one resorpcji, a na drodze mechanicznej moga byc usuwane tylko czesciowo, wskutek czego w osiagajacej 30% od ogólnej ilosci liczbie przypadków prowadza one do podraznien oponowych, a czestokroc równiez do pózniejszych uszkodzen, zapalenia opony pajeczej wywolanego dzialaniem oleistej substancji i do zaburzen funkcjonalnych. Geste nie mieszajace sie z cieczami ustrojowymi oleje nie wnikaja ponadto do wszystkich drobnych jam, co wplywa na jakosc 301 4 kontrastowego zdjecia rentgenowskiego rdzenia kregowego. Podobne wady wykazuje równiez, roz¬ powszechniona zwlaszcza w krajach anglosaskich, mielografia z zastosowaniem estru etylowego kwasu jodofenyloundekanowego.. Lepsze w aspekcie diagnostycznym wyniki uzys¬ kuje sie przy uzyciu wodnych . roztworów soli.Roztwory te mieszaja sie z otaczajacym plynem ustrojowym i dzieki temu moga wnikac do naj- io mniejszych nawet szczelin, struktur korzonków ner¬ wowych, umozliwiajac w ten sposób uwidocznienie na kontrastowych zdjeciach najdrobniejszych szcze¬ gólów tworów patologicznych wewnatrz woreczka rdzenia kregowego. Jednakowoz te srodki kon- trastowe draznia zawsze korzonki nerwowe.Najlepszymi z dotychczas stosowanych, ulegaja¬ cych resorpcji, rozpuszczalnych w wodzie srodków kontrastowych dla kontrastowych zdjec radiolo¬ gicznych rdzenia kregowego (radikulografii) i mie- lografii, sa porównywalne pod wzgledem „budowy ze zwiazkami wytwarzanymi sposobem wedlug wy¬ nalazku takie zwiazki, jak sól sodowa kwasu jodo- metanosulfonowego Methiodal-natrium i kwas ,5r-(adypilodwuimino)-bis-(2,4,6-trójjodo-N-metylo- izoftalamidowy Iocarmio-acid, który uzywany jest zazwyczaj w postaci soli-N-metyloglikoaminowej.Inne rozpuszczalne w wodzie srodki kontrastowe stosowane do radiografii naczyn krwionosnych, zwanej angiografia oraz do urografii lub do uwi- daczniala na rentgenogramach róznych ukladów jamowych, nie znajduja prawie zastosowania w przypadku przestrzeni wypelnionych plynem mózgowo-rdzeniowym (por. R. Schober, op. cit., str. 2).Uzytecznosc preparatów Methicdal i Iocarmic acid ograniczona jest wylacznie do obszaru ledzwio¬ wego, poniewaz, najprawdopodobniej miedzy inny¬ mi wskutek ich jonowej struktury soli oraz wy¬ wieranego przez nie wysokiego cisnienia osmotycz- 40 nego, tolerowanie ich ograniczone jest do central¬ nego ukladu nerwowego.O mozliwosci zastosowania do uwidaczniania jam wypelnionych plynem mózgowo-rdzeniowym w mniejszym stopniu decyduje ogólno ustrojowe to- 45 lerowanie czynnika kontrastowego, niz tolerowanie przez centralny uklad nerwowy, to znaczy mozliwie jak najlepsze tolerowanie sródmózgowe i sród- zbiornikowe. (R. Schober op. cit. str. 16).Skladniki zacieniajace, wytwarzane sposobem 50 wedlug wynalazku góruja nad najlepszymi, uzywa¬ nymi do uwidaczniania przestrzeni wypelnionych plynem mózgowo-rdzeniowym resorbowalnymi srod¬ kami kontrastowymi Methional-natrium i Iocarmic acid nastepujacymi zaletami: 55 — zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku nie sa solami, lecz mimo to sa bardzo latwo rozpuszczalne w wodzie: — roztwory wodne zwiazków wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku nie zawieraja jonów. -Po 60 raz pierwszy uzyskuje sie mozliwosc wytwarzania wystarczajaco stezonych roztworów wodnych, nie zawierajacych jonów, srodków kontrastowych prze¬ znaczonych do wprowadzania droga wstrzykiwania.Roztwory te nie zawieraja czasteczek obdarzonych 65 ladunkiem elektrycznym, w wyniku czego nie5 83 301 6 przewodza one pradu i wywierajac znacznie mniej¬ szy wplyw na uklad przewodzenia bodzców nerwo¬ wych, powoduja znacznie mniejsze podraznienia korzonków nerwowych. Cisnienie osrnotyczne ich roztworów jest mniejsze o 100% lub wiecej od cisnienia osmotycznego roztworów znanych zwiaz¬ ków: — ogólne tolerowanie srodka jest dobre. Nie¬ oczekiwanym jest jednak niezwykle wysoki stopien ich tolerowania przez osrodkowy uklad nerwowy.Sródmózgowa i sródzbiornikowa toksycznosc p,y- -dwuhydroksypropylowego i a,Y-dwuhydroksyizo- propylowego amidu kwasu jodometanosulfonowego jest daleko nizsza od toksycznosci wszystkich zba¬ danych dotychczas zwiazków. Szczególnie dobre jest tolerowanie sródzbiornikowe skladników za¬ cieniajacych wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku, które jest okolo 3 razy lepsze od danych charakteryzujacych najlepsze zwiazki porównawcze.To niezwykle dobre miejscowe tolerowanie leku umozliwia rozszerzenie obszaru jego stosowania od okolicy ledzwicowej az do górnych odcinków szyjnych obszaru przestrzeni podpajeczynkowej, a nawet i do przestrzeni sródopoihowych (wewnatrz- czaszkowych przestrzeni, wypelnionych plynem mózgowo-rdzeniowym komór mózgowych).W niemieckim wylozeniowym opisie patentowym nr 2031724 z 7 stycznia 1971 r., zwlaszcza na stronie 42—44 opisano zastosowanie do podobnych celów N-(jodometanosulfonylo)-dwuetanoloaminy lub N- -(jodometanosulfonylo)-N-metyloglikoaminy. Infor- macja ta nie ma jednak wiekszego znaczenia. Te dwie, jedyne znane dotychczas pochodne jodome¬ tanosulfonamidu maja ta sama wade, co niepod- stawiony j odometanosulfonamid o wzorze J—CH2— —SOz—NH2 (porównac A. Binz i wsp., Biochemische Zeitschrift 252, 16 — 21 — 1932), a mianowicie za mala rozpuszczalnosc w wodzie, co wyklucza moz¬ liwosc stosowania ich w wodnych roztworach rent¬ genowskich srodków kontrastowych.Przy uzyciu N-(jodometanosulfonylo)-dwuetano- loaminy, której nasycony wodny roztwór ma steze¬ nie 6% i N-(jodometanosulfonylo)-N-metylogliko- 40 aminy, zdolnej do wytworzenia co najwyzej 10% roztworu wodnego, nie mozna bylo uzyskiwac mi¬ nimalnych stezen jodu w jednostce objetosci nie¬ zbednych dla zapewnienia kontrastu. I tak na przy¬ klad nawet przy uzyciu najwyzszej tolerowanej jesz¬ cze objetosci, to znaczy 1 ml/kg tych substancji o ste¬ zeniu roztworu nasyconego, nawet u najlepiej na¬ dajacych sie do tego rodzaju prób zwierzat do¬ swiadczalnych, to jest królików, nie mozna uzyskac obrazu rdzeniowych naczyn plynu mózgowo-rdze¬ niowych na zdjeciach rentgenowskich. To samo do¬ tyczy równiez znacznie gorzej rozpuszczalnego jodo- metanosulfonamidu.Minimalna zawartosc substancji kontrastowej w uzytecznych roztworach rentgenowskich srodków kontrastowych wynosi 20%. Bardziej rozcienczone roztwory nie sa w stanie wytworzyc efektu kon¬ trastowego, tym bardziej, ze w przestrzeni wypel¬ nionej plynem mózgowo-rdzeniowym ulegaja cne dalszemu rozcienczeniu wskutek zmieszania z cie¬ czami ustrojowymi. Dotychczas nie byly znane jodo- metanosulfonamidy o zadanej, nie nizszej od 20% rozpuszczalnosci w wodzie.Rozpuszczalnosc zwiazków wytwarzanych sptoso-, bem wedlug wynalazku w wodzie wynosi okolo 50—150%, a czesto osiaga jeszcze wyzsze wartosci.Spelnia to calkowicie wymagania stawiane przez praktyke. Na tle bardzo ograniczonej rozpuszczal¬ nosci znanych dotychczas, wymienionych jodometa- nosulfcnamidów, rozpuszczalnosc w wodzie zwiaz¬ ków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku jest uderzajaco wysoka i zupelnie nieoczekiwana.Tabela 1 zawiera zestawienie kilku najistotniej¬ szych, ze wzgledu na rodzaj zastosowania, wlasci¬ wosci zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku, oznaczonych symbolami A, B, C, D i E, obck analogicznych wlasciwosci strukturalnie naj¬ bardziej do nich zblizonych, znanych zwiazków F, G, H i J, z których za miarodajny preparat mozna przyjac porównawczy zwiazek J (porównac: „Neue Arzneimittel und Spezialitaten" 16, 8, str. 121 (1969) oraz stosowanego w praktyce, lecz strukturalnie nieporównywalnego skladnika kontrastowego K. i Zwia¬ zek A B C LD 50 dla myszy dozylnie 4 150 900 9 500 domóz- gowo 214 385 370 dla królików po wprowa¬ dzeniu do jam wypel¬ nionych plynem 58,9 89 99 T Rozpusz¬ czalnosc w wodzie % (g/v) w °C 50 153 55 abela 1 1 Mielografia u królików dawka mgJ/Kg 140 70 280 140 70 140 70 toleran¬ cja dobra » » tt » efekt mielo- graficzny 1 L 1 n1 r ++ + _i i i_ i 1 r +++ ++ + j i i_ nI r ++ • + Ladunek czasteczki (jonogennej) 0 0 0 Wzgledne molowe cisnienie osmotyczne 1 1 183 301 cd. tabeli 1 Zwia¬ zek D E F G H I K LD 50 dla myszy dozylnie 6 900 6100 1000 550 9 300 domóz- gowo 310 262 58,5 280 dla królików po wprowa¬ dzeniu do jam wypel¬ nionych plynem 96 11,8 37 Rozpusz¬ czalnosc w wodzie % (g/v) w 20°C 55 50 0,2 —10 6 100 Mielograna u ktoiikow dawka mgJ/Kg 140 70 140 70 1/1 /1 27/1 140 140 70 toleran¬ cja dobra » dobra smiert. 100% smiert. % dobra »» efekt mielo- graficzny 1 1 1 n1 r ++ + +-H- ++ + — ++(+) 1 1 1 ++ + Ladunek czasteczki (jonogennej) 0 0 0 0 0 2 3 Wzgledne molowe cisnienie 1 osmotyczne 1 1 1 1 1 2 3 1 W tabeli oznaczono symbolami: A: P-hydonoksyetylo-amid kwasu jodometanosulfo- nowego (przyklad I i II), B: a,Y-dwuhydroksyizoprDpylo-amid kwasu jodo- metanosulfonowego (przyklad VIII), C: p,Y-dwuhydroksypropyloamid kwasu jodometa- nosulfonowego (przyklady IV, V, VI)3 D: (N-metyló-N-P,Y-dwuhydrK)k3sypropyk))-amid kwasu jodometanosulfonowego (przyklad VII), E: N-(P-(P'-hydroksyei»ksy)-etylo)-amid kwasu jo¬ dometanosulfonowego (przyklad III), F: amid kwasu jodometanosulfomowego (A. Bins i wsp., Biochem. Zeitschrift 252, 16—21 (1932), G: N-(jodometanosulfonylo)-N-metylo-glikoamina (Niemiecki wylozeniowy opis patentowy nr 2 031 724), H: N-(jodometanosulfonylo)-dwuetanolcamina (niemiecki wylozeniowy opis patentowy nr 2 031 724), J: Sól sodowa kwasu jodometanosulfoniowego (Methiodal-Natrium), K: kwas 5,5,-(adypilodwuamino)-bis-i(2,4,6-trójjo- do-N-metyloizoftalamidowy): ,Iocarmic acid).Objasnienia: Toksycznosc dla myszy: stezenie roztworów wstrzykiwanych dozylnie: 300 mg (J) kg. Predkosc wstrzykiwania: 20 g (J) kg/min.Toksycznosc Sródmózgowa: wprowadza sie zawsze 2 ml/kg, a zmienia stezenie roztworów.Toksycznosc przy wprowadzeniu do jam wypel¬ nionych plynem: stezenie roztworów wynosi 280 mg (j) kg.Z powodu niewystarczajacej rozpuszczalnosci nie ma mozliwosci wytwarzania wodnych roztworów zwiazków F, G i H o stezeniu zadanym dla porów- 40 45 50 55 60 65 nawazego badania. Wartosc dla zwiazku F jest przyblizona i nie jest bezposrednio porównywalna.Mielografia: do kazdej próby uzywa sie 4 króliki.Zwierzeta narkotyzuje sie przez wstrzykiwanie do¬ zylne preparatu Pentobarbital-N w dawkach mg/kg. Na kazdy kilogram masy ciala stosuje sie 1 ml roztworu kontrastowego. Stosuje sie nastepu¬ jaca skale ocen efektu mielograficznego: +++ — dobra ++ — jeszcze wyrazna + — slaba - — negatywna 0 Maksymalne osiagane stezenie wskutek ograni¬ czonej rozpuszczalnosci.Wyniki prób. Wyniki swiadcza przekonywujaco o znacznej przewadze zwiazków A—E wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku, a zwlaszcza zwiazków B i C nad zwiazkami F—K, reprezenta¬ tywnymi dla dotychczaisowego stanu techniki pod wzgledem przydatnosci ich wodnych roztworów do radiologicznych zdjec przestrzeni wypelnionych ply¬ nem mózgowo-rdzeniowym, a zwlaszcza w bada¬ niach mielograficznych.Zwiazki te sa w zasiegu centralnego ukladu ner¬ wowego znacznie lepiej tolerowane cd dotychcza¬ sowych srodków, tolerowanie ich przy wprowadze¬ niu do jam wypelnionych plynem jest wielokrotnie lepsze.Dzieki wysokiej rozpuszczalnosci nowych zwiaz¬ ków, ich niejonowemu charakterowi, niskim cisnie^ niom osmotyicznym ich roztwcirów, a zwlaszcza dos- jkonalemu tolerowaniu po wprowadzeniu domózgowo lub do jam jwypelnionych plynem,, mozna je stoso-j wac w postaci roztworów o stosunkowo wysokich9 stezeniach i w obszarach wystepowania plynów mózgowo-rdzeniowych, które byly dotychczas niedo¬ stepne dla badan rentgenologicznych przy pomocy rozpuszczalnych srodków kontrastowych, wskutek niedostatecznego ich tolerowania. Zwiazki F, G i H sa bezuzyteczne z powodu niedostatecznej rozpusz¬ czalnosci w wodzie.Wynalazek ilustruja nizej podane przyklady.Przyklad I. 0-hydroksyetylo-amid kwasu jo¬ dometanosulfonowego.Do 122,2 g (2,0 M) (3-hydroksyetyloaminy w 750 ml odwodnionego czterowodorofuranu wkrapla sie w temperaturze od —10 do —5°C w ciagu 2—3 go¬ dzin roztwór 240,1 g (1,0 M) chlorku kwasu jodo¬ metanosulfonowego w 600 ml bezwodnego cztero¬ wodorofuranu. Mieszanine miesza sie nastepnie w ciagu 2—3 godzin, a nastepnie odsacza wydzielony chlorowodorek P-hydroksyetyloaminy. Przesacz za- teza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do 1 litra wody i ekstrahuje eterem dwuetylowym w celu usuniecia produktów ubocz¬ nych.Roztwór wodny oczyszcza sie przez saczenie i u- walnia od reszty chlorowodorku aminy przepusz¬ czajac przez kolumne wypelniona zywica kationito- wa. Wyciek z kolumny zobojetnia sie wodorotlen¬ kiem sodu i odparowuje do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem. Pozostalosc po zatezeniu rozpuszcza sie w mieszaninie 100 ml etanolu i 500 ml chloro¬ formu i przepuszcza przez kolumne chromatogra¬ ficzna wypelniona zelem krzemionkowym. Wyciek uwalnia sie od rozpuszczalnika przez odparowywa¬ nie. Pozostalosc przekrystaHzowuje sie dwukrotnie z okolo 600 ml izopropaniolu.Wydajnosc: 122 g (46% wydajnosci teoretycznej), temperatura topnienia: 64—66°C, temperatura wrze¬ nia: 170°C/0,02 tor, rozpuszczalnosci: produkt roz¬ puszcza sie w okolo 2 czesciach wody o temperatu¬ rze 20°C, 3 czesciach etanolu i jest slabo rozpusz¬ czalny w benzenie i benzynach.Analiza dla C3H8JN03S: Obliczono: C 13,59%, J 47,87%, S 12,10% Znaleziono: C 13,71%, J 47,69%, S 12,39% Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym, przy uzyciu jako czynnika przeplywowego ukladu chloroform/etanol 10:1 wykazuje wartosc Rf=0,65.Przyklad II. Wytwarzanie (3-hydroksyetylo- -amidu kwasu jodometanosulfonowego, przez reak¬ cje bezwodnika kwasu jodometanosulfonowego z 0 -hydroksyetyloamina.Reakcja bezwodnika kwasu jodometanosulfono¬ wego z amina: roztwór 3*05 g p-hydroksyetyloami¬ ny w 40 ml chloroformu nie zawierajacego alkoholu lub w 30 ml czterowodorofuranu zadaje sie 0,023 M bezwodnika kwasu jodometanosulfonowego.Otrzymany p-hydroksyetyloamid kwasu jodometa¬ nosulfonowego po oddzieleniu ubocznego produktu wyodrebnia sie przy pomocy zywicy jonowymiennej.Temperatura topnienia: 64—65°C.— Bezwodnik kwasu jodometanosulforjowego: 24,4 (0,1 M) jodometanosulfonianu sodowego miesza sie z 54 ml stezonego kwasu solnego. Wytracona wskutek tego sól kuchenna. (NaClJ odsacza sie na huczy. Przesacz zateza sie pod zmniejszonym cisnie- 301 niem. Pozostalosc zadaje sie 90 g chlorku tionylu podzielonymi na drobne porcje. Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie w ciagu 3—4 gjodzin lagodnie w temperaturze wrzenia, a nastepnie zateza calkowi- cie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc: 19,5 g (to znaczy 94,25% wydajnosci teoretycznej) oczy¬ szcza sie po rozpuszczeniu w bezwodnym eterze dwuetylowym.Temperatura topnienia: 47—48°C. Bezwodnik io kwasu jodometanosulfonowego: (JCH2SOj)20, C2H2J205S2 jest bardzo wrazliwy ;na dzialanie pod¬ wyzszonej temperatury i sladów wilgoci.Przyklad III. N-(P)-P'-hydroksyetoksy-(etylo)- -amid kwasu jodometanosulfonowego. 42,9 g p-(0'-hydroksyetoksy-etyloamino)2-{2-ami- noetoksy)-etanolu), znanego pod nazwa handlowa: „Diglycolamin" w 300 ml czterowodorofuiranu pod¬ daje sie reakcji z 49 g chlorku kwasu jodometano¬ sulfonowego w 60 ml czterowodorofuranu i w dal- szym ciagu preparuje sposobem omówionym w przykladzie I.Pnodukt koncowy przekryistalizowuje sie z gora¬ cego etanolu zawierajacego eter dwu-izorjropylowy.Wydajnosc: 26,3 g (42% teoretycznej); tempera- tura topnienia: 53—55°C, rozpuszczalnosci: produkt rozpuszcza sie w 2 czesciach wody o temperaturze °C, jest latwo rozpuszczalny w nizszych alkoho¬ lach i malo rozpuszczalny w benzynach.CsH^JNOaS: teoretyczny sklad chemiczny: 80 C 19,43%, J 41,06%, S 10,37%, Wedlug analizy: C 19,59%, J 41,00%, S 10,35%.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym: uklad: chloroform/etanol 4:1, wartosc Ri= =0,84.Przyklad IV. j3,Y-dwuhydroksypropylo-amid kwasu jodometanosulfonowego. 47,9 g p,Y-dwuhydroksypropyloaminy(l-amino- -propandilol-2,3) w 350 ml izopropanolu mieszajac w temperaturze okolp —10°C zadaje sie po kropli 40 roztworem 60,12 g kwasu jodometanosulfonowego w 80 ml czterowodorofuranu. Chlorowodorek 1-ami- no-propanodiolu-2,3 wydziela sie w postaci mazistej substancji. Mieszanine reakcyjna wraz z mazia za¬ teza sie, rozprowadza w wodzie i ekstrahuje ete- 45 rem etylowym. Faze wodna uwalnia sie na kolum¬ nie wypelnionej kalionitem od mieszaniny aminy z chlorowodorkiem aminy, wyciek z kolumny zobo¬ jetnia lugiem sodowym i poddaje chromatografii na zelu krzemionkowym, przy uzyciu ukladu rozpusz- 50 czalników: chloroform/etanol 5:1.Otrzymany produkt przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny izopropanolu z eterem dwu-izopropylo- wym.Wydajnosc: 29,5 g (40% wydajnosci teoretycznej), *5 temperatura topnienia: 78—79,5°C, rozpuszczalnosci: Produkt jest rozpuszczalny w okolo 2,2 czesciach wody o temperaturze 20°C, latwo rozpuszczalny w metanolu i etanolu, a slabo rozpuszczalny w benzy¬ nach. «o Analiza dla C4H10JNO4S: obliczono: C 16,29%, J 43,00%, S 10,86% znaleziono: C 16,42%, J 42,75%, S 10,82% Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym: ukladu: chloroform/etanol 4:1, Rf—0,61. 65 Przyklad V. Wytwarzanie p,V-dwuhydroksy- )83 301 11 propyleamidu kwasu jodometanosulfcnowego o fun¬ kcyjnych grupach hydroksy w chronionej postaci. a) — (3,Y-izopropylidenodwuhydroksypropyloamid kwasu jodometanosulfonowego = (4-jodometanosul- fonyloaminometylo-2,2-dwumetylo-l,3-dwuketolan).Do roztworu 28,86 g (0,22 M) 4-aminometylo-2,2- -dwumetylo-l,3-dwuketolanu w 140 ml bezwodnego czterowtodorofuranu wkrapla sie mieszajac w tem¬ peraturze okolo 10°C roztwór 24,05 g (0,1 M) chlor¬ ku kwasu jodometanosulfonowego w 30 ml cztero- wodorofuranu. Wytworzony chlorowodorek 4-ami- nometylo-2,2-dwumetylo-l,3-dwuketolanu krystali¬ zuje w sposób ilosciowy, krysztaly odsacza sie na nuczy, a otrzymany zwiazek mozna przeksztalcic ponownie w zwiazek wyjsciowy. Przesacz zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w chloroformie, roztwór przemywa woda, osusza i odpedza zen calkowicie rozpuszczalnik, otrzymujac zadany produkt.Wydajnosc: 27,5—33 g (82—98% wydajnosci teore¬ tycznej). 4-jodometanosulfonylioaminometylo-2,2- -dwumetylo-l,3-dwuketolan stanowi lepka, oleista ciecz. Rozpuszczalnosci: zwiazek ten jest bardzo la¬ two rozpuszczalny w nizszych alkoholach, ketonach, estrach, chloroformie, benzenie i eterze etylowym, a slabo rozpuszczalny w wodzie, eterze dwu-izopro- pylowym i benzynie.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym przy uzyciu chloroformu jako srodo¬ wiska plynnego wykazuje wartosc Rf=0,45. b) — |3,Y-dwuhydroksypropylo-amid kwasu jodo- metanosulfonylowego, 25,8 g (3,Y-izopropylidenodwu- hydroksypropyloamidu kwasu jodometanosulfono¬ wego lekko ogrzewajac rozpuszcza sie w okolo 27 ml 0,1 N kwasu solnego. Roztwór oziebia sie, zo¬ bojetnia 0,1 N roztworem lugu sodowego i calko¬ wicie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc przekrystalizowuje sie z niewielkiej ilosci izopropanolu.Wydajnosc: 17—19 g (75—84% wydajnosci teore¬ tycznej): temperatura topnienia: 80—82°C.Analiza dla C4H10JNO4S: obliczono: C 16,29%, J 43,01%, S 10,86% znaleziono C 16,26%, J 42,86%, S 10,68% Niezbedny jako zwiazek wyjsciowy do wytworze¬ nia 4-jodometanosulfonyloaminometylo-2,2-dwume- tylo-l,3-dwuketolanu 4-aminometyIo-2,2-dwumety- lo-l,3-dwuketolan (|3,Y-izopropylidenodwuoksypro- pyloamina) wytwarza sie w nastepujacy sposób: 100 g 4-ftalimido-metylo-2,2-dwumetylo-l,3-dwuke- tolanu (l-ftalimido-(2,3-izopropylideno-dwuoksy)- -propanu) (patrz: E.S. Sakellarius, Helv, Chimica Acta 29, 1675—82 (1946) rozpuszcza sie w 150 ml etanolu, zadaje 26,5 g 80% wódziami hydrazyny i mieszajac ogrzewa w ciagu 6 godzin w tempera¬ turze wrzenia. Wytworzony osad saczy sie na nuczy, a przesacz zateza. Pozostalosc na nuczy i pozostalosc po odparowaniu laczy sie, zadaje 480 ml 2N roz¬ tworu lugu sodowego i ogrzewa w ciagu 45 minut w temperaturze 50—60°C. Wydzielajacy sie ftalilo- hydrazyd saczy sie na nuczy. Przesacz ekstrahuje sie chloroformem. Wyciag chloroformowy zateza sie ostroznie w kolumnie destylacyjnej, a pozostalosc poddaje destylacji frakcyjnej.Temperatura wrzenia: 89°C (40 mm Hg: Wydaj¬ nosc: 35,2 g (70% wartosci teoretycznej). 12 45 50 60 65 Analiza dla C6H13NC2: Obliczono: C 54,93%, N 10,68% Znaleziono: C 54,81%, N 10,61% Przyklad VI. Wytwarzanie (3,Y-dwuhydroksy- propyloamidu przez reakcje jodometanosulfenamidu z l-chloro-2,3-propanodiolem. 44 g (0,2 M) jodometanosulfonamidu rozpuszcza sie w 200 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, za¬ daje 22,1 g (0,2 M) l-chloro-2,3-propancdiolu i mie¬ szajac ogrzewa w temperaturze 60—70°C, po uply¬ wie okolo 3 godzin, nie przerywajac mieszania, po¬ zwala sie na schlodzenie mieszaniny do temperatu¬ ry pokojowej.Utworzony osad saczy sie na nuczy. Temperatura topnienia tego, zlozonego z nieprzereagowanego jo¬ dometanosulfonamidu (4,5 g) osadu wynosi 180— 185°C. Przesacz zateza sie, pozostalosc rozpuszcza w mieszaninie 750 ml chloroformu i 250 ml etanolu, uwalnia od wydzielonego chlorku sodu droga sa¬ czenia i rozdziela chromatograficznie na kolumnie wypelnionej zelem krzemionkowym, przy uzyciu ukladu rozpuszczalników chloroform/etanol 3:1. Wy¬ ciek z kolumny, wykazujacy w chromatogramie cienkowarstwowym pojedyncza plamke, oddziela sie i zateza. Pozostalosc przekrystalizowuje sie z mie¬ szaniny izopropanolu i eteru dwu-izopropylowego.Wydajnosc: 28,6 g {48% wartosci teoretycznej), temperatura topnienia: 79—81°C. Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemionkowym, uklad: chloroform/etanol 4:1, wykazuje wartosc Rf=0,61.Przyklad VII. (N-metylo-N-P,Y-dwuhydroksy- propyloamid kwasu jodometanosulfonowego. 23,5 g N-metylo-N-P,Y-dwuhydroksypropyloaminy (l-metyloamino-propanodiol-2,3) w 150 ml cztero- wodorofuranu poddaje sie reakcji z roztworem ,3 g chlorku kwasu jodometanosulfonowego w 30 ml czterowodorofuranu. Chlorowodorek 1-metylo- amino-propanodiolu-2,3- wydziela sie w postaci ma¬ zistej substancji. Cala mieszanine reakcyjna zateza sie w warunkach zmniejszonego cisnienia. Pozo¬ stalosc rozpuszcza sie w 300 ml wody. Roztwór ekstrahuje sie eterem etylowym. Faze wodna uwal¬ nia sie na kolumnie wypelnionej kationitem od mieszaniny aminy i chlorowodorku aminy. Wyciek zobojetnia sie 1,0 N roztworem lugu sodowego, za¬ teza i sposobem omówionym w przykladzie I oczy¬ szcza uproszczona metoda chromatograficzna na ko¬ lumnie wypelnionej zelem krzemionkowym. Otrzy¬ many produkt przekrystalizowuje sie z chloroformu.Wydajnosc: 13,2 g (41% wydajnosci teoretycznej): temperatura topnienia: 75—76°C: rozpuszczalnosci: produkt rozpuszcza sie w 2,2 czesciach wody, jest niezwykle latwo rozpuszczalny w metanolu i-aceto¬ nie, a slabo rozpuszczalny w eterze dwuetylowym.Analiza dla C5H12JN04S: Obliczono: C 19,43%, J 41,06%, S 10,37% Znaleziono: C 19,60%, J 41,17%, S 10,54% Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krze¬ mionkowym: uklad chloroform/etanol 10:1: wartosc Rf=0,43.Przyklad VIII. Wytwarzanie a,Y-dWuhydro- ksyizopropyloamidu kwasu jodometanosulfonowego przez poddanie reakcji jodometanosulfochlorku, z -amino-2,2-dwumetylo-l,3-dioksanem i nastepna13 83301 14 czesciowa redukcje wytworzonego zwiazku przej¬ sciowego.Wytwarzanie a,Y-dwuhydroksyizopropylcamidu kwasu jodometanosulfonowego: 990,4 g (2,96 M) 5- -jiodometanosulfcnyloamino-2,2-dwumetyLo-l,3-dio- ksanu zawiesza sie w 1700 ml 0,1 N kwasu solnego i mieszajac ogrzewa krótko dio temperatury 45°C, co powoduje uzyskanie roztworu, o czerwono-zól¬ tym zabarwieniu. Otrzymany roztwór oziebia sie do tempeiratury otoczenia i alkalizuje 170 ml 1,0 N roztworu wodorotlenku sodu do uzyskania odczynu 0 wartcsci pH 6.Roztwór klaruje sie przez saczenie, po czym od¬ parowuje na wyparce rotacyjnej w kapieli o tem¬ peraturze 50°C. Stopniowo krystalizujacy osad otrzymany w ilosci 903,7 g rozpuszcza sie na goraco w 4000 ml octanu etylu, wytracony chlorek sodu odsacza sie, a przesacz odparowuje i uzyskana po¬ zostalosc krystalizuje z octanu etylu/eteru dwuety- 1 owego lub z izopropanolu. Otrzymuje sie 777,3 g produktu, o temperaturze topnienia 72,5—73,5QCl Wydajnosc: 89% wydajnosci teoretycznej.Analiza dla C4H10JNO4S: Obliczono: C 16,29%, J 43,01%, S 10,86%, Znaleziono: C 16,31%, J 43,07%, S 11,89%.Rozpuszczalnosc w wodzie o temperaturze 20°C: na¬ sycony noztwór zawiera 85 g sulfoamidu na 100 ml roztworu. Ciezar wlasciwy roztworu 1,8.Wytwarzanie 5-jodometanosulfcnyLoamino-2,2- -dwumetylo-l,3-dioksanu: 304 g (2,32 M) 5-amino- -2,2-dwumetylo-l,3-dioksanu w 150 mj tetrahydro- furanu, mieszajac, w temperaturze —15 do —5°C, zadaje sie roztworem 269 g (1,12 M) jodometano- sulfochlorku i miesza dalej w ciagu 2 godzin w temperaturze 0°C. Wytracony osad chlorowo¬ dorku 5-amino-2,2-dwumetylo-l,3-dioksanu odsacza sie, otrzymujac 191 g produktu o temperaturze to¬ pnienia 142°C. Przesacz odparowuje sie i otrzyma¬ ny osad krystalizuje z 1300 mL izopropanolu. Otrzy¬ muje sie 330 g 5-jodometanosulfonyloamino-2,2- dwumetylo-l,3-dioksanu, o temperaturze topnienia 137—140°C. Wydajnosc: 88% wydajnosci teoretycz¬ nej.Analiza dla C7H14JN04S.Obliczono: C 25,08%, J 37,86%, S 9,57% Znaleziono: C 25,55%, J 36,41%, S 9,64% Otrzymany zwiazek jest bardzo latwo rozpusz¬ czalny w metanolu, acetonie, octanie etylu i chlo¬ roformie, slabo rozpuszczalny w izopropanolu, a bardzo slabo rozpuszczalny w wodzie i benzynie.Chromatogram cienkowarstwowy na zelu krzemion¬ kowym, uklad rozwijajacy: chloroform, Rf=0,18. 5Hamino-2,2-dwumetylo-l,3-dioksan uzyty w tym przykladzie jako produkt wyjsciowy, otrzymano przez katalityczne uwodornienie 5-nitro-2,2-dwu- metylo-l,3-dioksanu w etanolu w obecnosci octanu sodu, kwasu octowego lodowatego d palladu osadzo¬ nego na weglu) G. B. Linden i inni J. Org. Chem. 21, 1175 (1956). Produkt ten charakteryzuje sie nas¬ tepujacymi wlasnosciami „temperatura wrzenia 70— 76°C przy 12 mm Hg, temperatura topnienia 39— 40,5°C ciezar czasteczkowy 133,7 (obliczony 131,2).Wyodrebniony czysty jodometanosulfomamid o wzorze 1 przetwarza sie na rentgenowski srodek kontrastowy, na przyklad przez zmieszanie z jed-- nym lub wieksza ilosoia skladników, korzystnie przez rozpuszczenie w czystej wodzie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku nowe jodometanosulfonamidy o ogólnym wzorze 1 uzywa sie zazwyczaj w postaci ich roztworów wodnych.Roztwory moga zawierac jeden lub dwa jodometa¬ nosulfonamidy otrzymane sposobem wedlug wyna¬ lazku. Zaleznie od celu przeznaczenia stosuje sie roztwory o stezeniu 20 do ponad 65% i zawartosci jodu okolo 100—400 mg(J)ml. Korzystnie stosuje sie stezone roztwory.Do mielografii i radikulografii wprowadza sie roz¬ twory kroplami, po nakluciu w okolicy ledzwiowej lub podpotylicznej. Przy wemtrykulografii nakluwa sie bezposrednio komore.WieLkosci dawek: Przy mielografii uzywa sie okolo 5—15 ml. przy radiokulografii okolo 3—5 ml, a przy wentrykulografii okolo 1—2 ml roztworów srodka kontrastowego.Wytwarzanie roztworów rentgenowskich srodków kontrastowych jest czynnoscia nieskomplikowana.Mozna tego dokonywac na przyklad w ten sposób, ze czyste amidy kwasu jodometanosulfonowego otrzymane na drodze opisanej w przykladach i—viii rozpuszcza sie w sterylnych warunkach w zadanej ilosci redestylowanej wody. Otrzymany¬ mi roztworami, po przesaczeniu przez filtry wyja¬ lawiajace napelnia sie w sterylnych warunkach buteleczki do surowic lub ampulki, stosujac na przyklad nizej podane ilosci skladników. a,7-dwuhydroksyizopropylo-amid kwasu jodometa¬ nosulfonowego: 93,1 g Kwasny weglansodu: 0,24 g Woda redestylowana, do objetosci: 100 ml Pochodna amidu kwasu jodometanosulfonowego rozpuszcza sie w niewielkiej ilosci wody o tempe¬ raturze 37°C stosujac ochronna atmosfere azotu.Przy pomocy kwasnego weglanu sodu nastawia sie odczyn roztworu na wartosc pH 7, a nastepnie saczy 4Ó przez filtr o srednicy porów. 0,22 m^u, koryguje objetosc dokladnie do 100 ml i w sterylnych wa¬ runkach napelnia roztworem buteleczki szpilkowe o objetosci 10 i 20 ml. Zawartosc jodu: 400 mg/ml. (3,Y-dwuhydroksypropyloamid kwasu jodometanosul- 45 fonowego 65 g Kwasny weglan sodu: 0,2 g Redestylowana woda, do objetosci: 100,0 ml Sposób wykonania: jak powyzej Zawartosc jodu: 280 mg/ml. 50 (N-metylo-N-P, Y-dwiuhydroksypropylo)-amid kwasu jodometanosulfonowego: 66 g Kwasny weglan sodu: 0,2 g Woda bidestylowana, do objetosci: 100,0 ml Wykonanie: jak wyzej 55 Zawartosc jodu: 280 mg/ml. |3-hydroksyetylo-amid kwasu jednometanosulfono- wego: 58,5 g Sól dwusodowa kwasu etylenodwuaminocztero- octowego: 0,01 g *o Fosforan dwusodowy: 0,435 g Woda redestylowama, do objetosci: 100 ml Wykonanie: jak wyzej: nastawienie odczynu roz¬ tworu na okreslona wartosc pH przy pomocy Na2HP04 65 Zawartoscjodu: 280 mg/ml.15 83 301 16 Przed skladowaniem roztwór ten poddaje sie lio¬ filizacji, a bezposrednio przed uzyciem ponownie uwadma. PL PL