DE2031724B2 - N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-amide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische Zusammensetzungen - Google Patents
N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfon-amide, Verfahren zu deren Herstellung und radiologische ZusammensetzungenInfo
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Description
in der R1 und R2, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen bedeuten, wobei die
Hydroxyalkylgruppen auch Zuckerreste sein können, und X entweder eine Gruppe der allgemeinen
Formel
(Ha)
20
(Ia)
ist, in der R3 und R4, die gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoffatome, Acylamidogruppen der Formel -NR5Ac, Acylamidomethylgruppen der
Formel — C^NR5Ac oder Carbamoylgruppen der
Formel -CONR6R7 darstellen, R5 ein Wasserstoffatom,
eine Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acyloxyalkyl- oder Acylgruppe ist, R6 und R7 Wasserstoffatome oder
Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppen sind und Ac eine mono- oder bifunktionelle
Acylgruppe bedeutet,
wobei wenigstens eine N-Hydroxyalkylgruppe und
wenigstens zwei Hydroxygruppen im Molekül vorhanden sind, die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und
aliphatischen Acylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und, falls Ac eine bifunktionelle
Acylgruppe ist, die damit verbundenen Trijodphenylkerne identisch sind;
oder X eine Gruppe der Formel JCH2SO2 — bedeutet.
2. 3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin.
3. 3,5-Bis-[N-(2,3-dihydroxypropyl)-N-Methylcarbainoyl]-2,4,6-trijodacetanilid.
4. N-[3-N-(/?-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.
5. N-(N-Methyl-3,5- diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin.
6. N-[N,N'-Di-(j3-hydroxyäthyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-glucosamin.
7. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-g!ucamin.
8. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucamin.
30
35
40
50
55
bO (in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, die für R3 und R4 angegebene Bedeutung besitzen oder Carboxylgruppen darstellen) oder eine
Gruppe der Formel JCH2SO2— bedeutet, oder jeweils ein amidbildendes Derivat davon, mit einer
Verbindung der Formel HNR1R2 (in der R1 und R2
die oben angegebene Bedeutung besitzen) umsetzt oder
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(III)
NHAc
(in der R1, R2, R4 und Ac die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen), mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs- oder Hydroxyalkylierungsmittel
umsetzt oder
daß man ein Amid der Formel
daß man ein Amid der Formel
(IV)
mit einem Acylierungsmittel umsetzt und während der Umsetzung gebildete unerwünschte Acyloxygruppen
hydrolysiert, oder
daß man ein Benzoesäureamid, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei Hydroxylgruppen
im Molekül enthält, mit einem Jodierungsmittel umsetzt.
10. Radiologische Zusammensetzungen auf Basis mindestens einer Verbindung gemäß Anspruch 1 im
Gemisch mit einem radiologischen Trägermaterial.
Der vorliegenden Erfindung liegen die in den Ansprüchen definierten Gegenstände zugrunde.
Bei der Röntgensichtbarmachung von relativ ausgedehnten Regionen des menschlichen Körpers, beispiels-
weise des kardiovaskulären Systems oder des Raums, der die Zerebrospinalflüssigkeit enthält, müssen große
Mengen von Röntgenkontrastmittel von hoher Konzentration injiziert werden, um eine ausreichende Kontrastierung
in den betreffenden Regionen zu erhalten. Daher ist die Toxizität der Röntgenkontrastmittel bei
hohen Konzentrationen von großer Wichtigkeit. Für die Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems ist eine
große Anzahl von Verbindungen als Kontrastmittel bekannt; obgleich viele erfolgreich verwendet wurden,
ist ihre Toxizität, wenn auch oft gering, doch die Ursache für unerwünschte Nebenwirkungen. Bei der
Sichtbarmachung des Raumes, der zerebrospinale Flüssigkeit enthält, sind die hochkonzentrierten Verbindungen,
die zur Sichtbarmachung des kardiovaskulären Systems verwendet werden, oft viel zu toxisch, wie
weiter unten dargelegt wird.
Das ideale Kontrastmittel für den subarachnoidealen Raum gibt es bis jetzt noch nicht. Man hat Gase und öle
eingesetzt, aber diese haben zahlreiche Nachteile. Das wasserlösliche Jodmethansulfonat ist das hauptsächlich
übliche Kontrastmittel für diese Region, es ist von hoher Undurchlässigkeit und wird sehr schnell resorbiert.
Diese Substanz ist jedoch weit davon entfernt, ideal zu sein. Zwecks Sichtbarmachung der verschiedenen
Zonen des subarachnoidealen Raumes wird es im allgemeinen bei der Radikulographie verwendet. Dabei
ist eine gleichzeitige Anwendung eines Anästhetikums nötig; für die Cisternographie, Ventrikulographie und
zervicale Myelographie oder Thoraxmyelographie ist es jo viel zu toxisch.
Wie oben angegeben, werden die jodierten Verbindungen, die üblicherweise für das kardiovaskuläre
System verwendet werden, wegen ihrer hohen Löslichkeit in Wasser gewählt. Löslichkeiten in der Größenordnung
von 100 g/100 ml sind üblich. Damit die Verbindungen wasserlöslich sind, wurden im allgemeinen
Verbindungen mit sauren Gruppen gewählt, beispielsweise mit einer Carbonsäure- oder Sulfonsäuregruppe,
da deren Alkalimetallsalze und bestimmte Aminsalze häufig in Wasser extrem löslich sind. Während
verschiedene in der Praxis verwendete Kontrastmittel dieser Art intravenös extrem niedrige Toxizität zeigen,
fand man, daß ihre Verwendung bei hohen Konzentrationen zu unerwünschten Nebenwirkungen führt, wenn
sie in der cerebrospinalen Flüssigkeit abgeschieden werden. Weiterhin ist hinsichtlich der wegen der Ionen
auftretenden toxischen Effekte erwiesen, daß diese Nebenwirkungen teilweise durch die osmotischen
Unterschiede auftreten, die dadurch entstehen, daß große Konzentrationen von gelöstem Material in die
Körperflüssigkeiten injiziert werden.
Die Osmolalität in einer Lösung von chemischen Verbindungen ist im allgemeinen etwa direkt der
Summe der Konzentrationen der verschiedenen molekularen oder ionischen Spezies, die vorhanden sind,
proportional. Ein wasserlösliches Salz, beispielsweise das Natriumsalz einer jodierten Säure, wird im
allgemeinen vollkommen in ionisierter Form vorliegen, d. h. die Osmolalität wird der Konzentration sowohl des bo
Anions als auch des Kations proportional sein. Die Gesamtkonzentration der ionischen Spezies wird daher
doppelt so hoch sein wie die des Salzes, wenn man dieses als einfache nicht ionisierte Spezies betrachtet.
Im Gegensatz dazu kann man erwarten, daß die b5 Osmolalität einer Verbindung, die im wesentlichen in
wäßriger Lösung nicht ionisiert ist, ungefähr einfach der Molarität der vorhandenen Verbindung proportional ist,
d. h. ungefähr die Hälfte des Wertes beträgt, verglichen mit einer analogen ionischen Verbindung, die zwei
Ionenspezies enthält.
In der Tat haben die vorliegenden Untersuchungen der Osmolalität gezeigt, daß die erfindungsgemäßen
nicht ionischen Verbindungen wesentlich geringere Osmolalitätswerte zeigen, als man es auf der obigen
Grundlage erwarten würde.
Bei den erfindungsgemäßen nicht ionischen jodierten Verbindungen wurde nun festgestellt, insbesondere auf
dem empfindlichen Gebiet der zerebrospinalen Sichtbarmachung, daß die Toxizität konzentrierter wäßriger
Lösungen im allgemeinen niedriger ist als die von Lösungen der besten ionischen Verbindungen, die für
diese Anwendung bekannt sind.
Weiterhin zeigen viele der Verbindungen intravenöse Toxizitäten, die wesentlich geringer sind als die der
besten im Handel erhältlichen vaskulären Kontrastmittel; sie sind daher zusätzlich wertvoll bei der
kardiovaskulären Sichtbarmachung.
Die vorliegenden Untersuchungen haben weiterhin erbracht, daß die jodierte Verbindung ein Alkanol sein
soll, das mindestens eine sekundäre oder tertiäre Amidgruppe enthält (sekundär bzw. tertiär bezieht sich
auf den Substitutionsgrad des N-Atoms). Weiterhin soll das Molekül mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch die im Patentanspruch 10 definierten radiologischen Zusammensetzungen.
Die sekundäre oder tertiäre Amidgruppe in den erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich z. B. von
der Jodmethansulfonsäure ableiten. Eine Klasse von erfindungsgemäßen Verbindungen stellen die N-Hydroxyalkohol-jodmethan-sulfonamide
dar, die mindestens zwei Hydroxylgruppen enthalten, beispielsweise abgeleitet von Aminoalkanolen wie Diäthanolamin oder
Aminozuckern oder Zucker-aminoalkoholen, wie Glucosamin, Glucrmin oder N-Methylglucamin. Die Aminoalkanole
enthalten vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome in den Alkanolgruppierungen.
Eine andere Klasse sind die nicht ionischen Trijodbenzamide mit einer sekundären oder tertiären
Amidgruppe, die Carbamoyl-, Acylamino- und/oder Acylaminomethyl-Substituenten enthalten können und
mindestens zwei Hydroxylgruppen und mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe im Molekül enthalten. Die
Jodatome stehen in den 2-, 4- und 6-Stellungen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Carbamoylgruppen
enthalten, so sind diese vorzugsweise Mono- oder Di-alkyl- und/oder Hydroxyalkylcarbamoylgruppen
die 1 bis 6 Kohlenstoffatome in dem Alkylteil enthalten. Acylaminogruppen, die bevorzugt
sind, schließen ein: niedrige aliphatische Acylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die als weiteren
N-Substituenten eine Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Acyloxyalkylgruppe
enthalten können, wobei die Substituenten jeweils die anspruchsgemäß definierte Anzahl von
C-Atomen aufweist.
Die Hydroxyalkylgruppen, die vorhanden sind, können eine einfache Hydroxygruppe tragen, wie in der
j3-Hydroxyäthylgruppe, oder mehr als eine Hydroxygruppe, wie in der Dihydroxypropyl- oder Tris-(hydroxymethy!)-methylgruppe
oder in dem Polyhydroxyalkylteil von Hexosaminen, wie Glucosamin, Pentosaminen,
oder in Zuckeraminalkoholen, wie Glucaminen, beispielsweise N-Methylglucamin, 1-Glucamin oder 2-Glucamin
enthalten. Andere nicht ionische Substituenten
können ebenfalls vorhanden sein, beispielsweise die Aldehydgruppe, wie sie in dem Glucosamin vorliegt,
oder eine oder mehrere Acyloxygruppen.
Die Alkyl-, Hydroxyalkyl- und aliphatischen Acylgruppen,
die vorhanden sind, enthalten jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Bevorzugte Alkylgruppen schließen
ein: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, und Hexylgruppen; die Methylgruppe ist bevorzugt und ein N-Methylsubstituent
verbessert oft die Wasserlöslichkeit.
Bevorzugte Acylgruppen, die an Sauerstoff oder N gebunden sein können, sind Acetyl-, Propionyl- und
Butyryigruppen, wobei die Acetylgruppe am meisten bevorzugt ist.
Die vorhandenen Acylgruppen können zusätzlich einen weiteren den erfindungsgemäßen Verbindungen
zugrundeliegenden jodierten Kohlenwasserstoffrest tragen, der seinerseits zusätzliche Amidgruppen tragen
kann. So kann beispielsweise eine Diacylgruppe, die sich von einer dibasischen Säure ableitet, am Stickstoff (also
als Bis-amid) an beiden Enden an identische Trijodphenylreste gebunden sein, die Amidgruppierungen enthalten.
Eine Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen ist in Tabelle I angegeben.
1. N-(3-N-Methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin
2. N-(3-Diacetylamino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
3. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
4. N-[3-N-(j3-Hydroxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-2,3-dihydroxypropylamin
5. N-[N,N'-di-(^-Hydroxyäthyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanoIamin
6. 3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
7. N-(3-Acetamido-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
8. N-(3-N-Methylbutyramido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
9. 3,5-Bis-[N-(2,3-dihydroxypropy!)-N-methylcarbamyl]-2,4,6-trijodacetanilid
10. N-[3-N-\j3-Hydroxyäthyl)-acetarnido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trtjodbenzoyl]-glucosamin
11. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoy!)-glucosamin
12. N-[N,N'-Di-(j3-hydroxyäthyl)-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoylj-glucosamin
13. N-(3-N-Butylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
14. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin
15. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,b-trijodbenzoyl)-2-glucamin
16. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucamin
17. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-2-glucamin
18. 3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]-N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-tri-
jodacetanilid
jodacetanilid
19. N-(3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucosamin
20. N-(3-Acetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin
21. N-(3-Acetamido-5-N-m'ithylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-1
-glucamin
22. N-(3-N-j3-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucosamin
23. N-(3-N-j3-Hydroxyäthylacetamido-5-N-methylcarbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-2-glucamin
24. N-(3-N-j9-Hydroxyäthylacetarnido-5-N-methyl-η
carbamoyl-2,4,6-trijodbenzoyl)- D-1 -glucamin
25. N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
26. N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methyIg!ucamin
27. (a) 3,3'-(Adipoyl-diimino)-bis-[N-(2,4,6-trijodbenzoyl)-diäthanolamin]
und
(b) die entsprechenden N-Methyl-glucaminderivate
28. N-(Jodmethan-sulfonyl)-N-methylglucamin
29. N-(Jodmethan-sulfonyl)-diäthanolamin
30. N-(3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
31. N-(3-Methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-
N-methylglucamin
32. N-(3-N-MethyIacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-D-glucosamin
33. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoylj-D-glucamin
34. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N,N-di-(|3-hydroxyäthyl)-amin
35. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyl)-JO
acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylglucamin
36. N-f3-N-Methylacetamido-5-N-(/3-acetoxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylglucamin
37. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(jS-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanolamin
3·-, 38. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyläthanol-
amin
39. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(|3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanolamin 40. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyI)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-(2,3-di- hydroxypropyl)-amin
39. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(|3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-diäthanolamin 40. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyI)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-(2,3-di- hydroxypropyl)-amin
41. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-[tris-
(hydroxymethyl)-methyl]-amin
42. N-[3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxypropyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-
N-methylglucamin
43. N-p.S-Bis-N-dJ-hydroxyäthylJ-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methylglucamin
44. N-[3,5-Bis-N-()3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-N-methyl-N-(2,3-dihydroxypropyl)-amin
45. N-[3,5-Bis-N-(j3-hydroxyäthyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoyl]-äthanolamin
46. 3,5-Bis-[N-di-(j?-hydroxyäthyl)-carbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid
47. 3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-carbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid
bo 48. N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-mannosamin
Die Tabelle Il zeigt die Toxizitätswerte, die man für eine Anzahl der erfindungsgemäßen Verbindungen im
Vergleich zu bekannten Röntgenkontrastmitteln erhält. Man sieht, daß die angegebenen neuen Verbindungen
beim intrazerebralen Versuch sämtlich wesentlich besser sind als die bekannten Verbindungen.
Intravenöse und intracerebrale Toxizität an Mäusen*)
Verbindung Nr. | Intravenös | Verabreichte | Intraccrebral | Verabreichte | Dosis |
(vgl. Tabelle I) | LD,,, | Konzentration | LD50 | Konzentration | (ml/20 g) |
an der Maus | |||||
(J, mg/ml) | (J, mg/ml) | ||||
(J, mg/kg) | (J, mg/kg) | ||||
Jodmethansulfonsäure
N-Methyi^S-diacetamido-2,4,6-trijodbenzosäure
5-Acetamido-2,4,6-trijod-N-methylisophthalamid-
6000 | 300 | > 750 | 300 | 0,05 |
14 250 | 300 | > 750 | 300 | 0,05 |
>1500 | 300 | 0,10 | ||
> 750 | 300 | 0,05 | ||
>2 000 | 400 | 0,10 | ||
>1 000 | 400 | 0,05 | ||
8 250 | 300 | > 750 | 300 | 0,05 |
>1 500 | 300 | 0,10 | ||
7 500 | 300 | >1000 | 400 | 0,05 |
>2 000 | 400 | 0,10 | ||
> 750 | 300 | 0,05 | ||
>1 500 | 300 | 0,10 | ||
10000 | 300 | >1 500 | 300 | 0,10 |
13 500 | 300 | > 1 500**) | 300 | 0,10 |
15 000 | 300 | >1 500 | 300 | 0,10 |
> 12 000 | 300a) | >1 500 | 300 | 0,10 |
> 15 000 | 300b) | >1 500 | 300 | 0,10 |
195 | 0,05 | |||
6 000***) | 280 | 130 | 0,05 |
6000***)
280
210
0,05
a) Dosis: 0,8 ml/20 g Maus.
b) Dosis: !.0 m!/20 g Maus.
*) Die angegebenen Mengen bzw. Konzentrationen in Kolonne 2 bis 4 sind jeweils auf den Jodgehalt bezogen.
**) Näherungswert.
**"*) N-Methylglucaminsalz.
**"*) N-Methylglucaminsalz.
Die meisten der Verbindungen waren physiologisch so inert, daß es physikalisch nicht möglich war,
ausreichend Substanz zu injizieren, um 50% der Mäuse zu töten; in solchen Fällen kann nur ein Minimumwert
für die LD50 gegeben werden. oo
Eine Anzahl der neuen Verbindungen zeichnet sich durch besonders hohe Werte der Wasserlöslichkeit aus.
Diese sind in Tabelle III angegeben.
Löslichkeit in Wasser bei Zimmertemperatur
(Prozentangaben in Gew./Vol.):
Definitionen w>
Hoch = Löslichkeit von 50%
Mittel - Löslichkeit von 20-50%
Niedriu = Löslichkeit von 20%
Verbinduni! Nr.
hoch hoch
Verbindung Ni. | hoch |
4 | hoch |
5 | hoch |
6 | hoch |
7 | hoch |
9 | hoch |
10 | hoch |
11 | hoch |
12 | hoch |
14 | hoch |
15 | niedrig (7,9%) |
25 | hoch |
30 | hoch |
31 | hoch |
32 | hoch |
33 | mittel (21,3%) |
34 | hoch |
35 | mittel |
36 | niedrig (0,40%) |
37 | mittel (25.5%) |
38 | |
Fortsetzung
Verbindung Nr.
39 | hoch |
40 | niedrig (0,26%) |
41 | niedrig (0,86%) |
43 | hoch |
44 | hoch |
45 | mittel (21,4%) |
Es ist weiter ersichtlich, daß jene Verbindungen der Tabelle III, die drei oder mehr Hydroxylgruppen
enthalten, mit der Ausnahme solcher, bei denen eine sekundäre Amid- oder Estergruppe vorhanden ist,
besonders gut wasserlöslich sind; sie werden im allgemeinen bevorzugt. Jedoch ist hervorzuheben, daß,
obgleich eine hohe Wasserlöslichkeit für die meisten Zwecke bei Röntgenkontrastmitteln wünschenswert ist,
dies nicht wesentlich ist und daß Verbindungen mit geringer Toxizität auch wertvoll sein können, selbst
wenn sie wasserunlöslich sind.
Wie oben ausgeführt, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine geringe Osmolalität, verglichen mit
den üblichen ionischen Kontrastmitteln, und viele der Verbindungen zeigen niedrigere Osmolalität, als man
erwartet haben würde. Man würde erwarten, daß die beobachtete Osmolalität in jedem Fall ungefähr 0,8
Mol/kg betragen sollte, aber die Verbindungen 3,33, 35, 44 und 11 gemäß Tabelle I zeigen Osmolalitäten von
0,47; 0,48; 0,61; 0,53 und 0,48 Mol/kg bei 370C (300 mg
J/ml). Die letzten zwei Verbindungen in Tabelle II, die ionische Verbindungen sind, zeigen im Vergleich dazu
eine Osmolalität von ungefähr 1,6 Mol/kg.
Die Verbindungen, die als Röntgenkontrastmittel bei der Myelographie am meisten bevorzugt sind, sind die
Verbindungen 6,9,10,11,12,15 und 33 der Tabelle I.
Diese Verbindungen, die stark wasserlöslich sind und annehmbare Viskositäten besitzen, sind als kardiovaskuläre
Kontrastmittel ebenfalls wertvoll. Die Verbindung 9 der obigen Tabelle I ist in dieser Beziehung besonders
nützlich, da sie eine Viskosität von 7,1 cP bei 20°C und
einer Konzentration von 300 mg J/ml besitzt. Jedoch sind die Verbindungen, die oben für das myelographische
Gebiet als besonders bevorzugt angegeben sind, ebenfalls bei der kardiovaskulären Kontrastierung sehr
wertvoll, weil sie extrem gut toleriert werden.
Die Konzentration der erfindungsgemäßen radiologischen Zusammensetzungen in Form wäßriger Lösungen
variiert mit dem Anwendungszweck. Im allgemeinen sind für die Ventrikulographie niedrigere Konzentrationen
erforderlich als für die Myelographie, während bei der Radikulographie noch geringere Konzentrationen
erforderlich sind. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der Verbindungen sind folgende:
Konzentration
Dosierung
Radikulographie | 150-250 mg | J/ml | 6-12m! |
Ventrikulographie | 250-350 mg | J/ml | 3-7ml |
Myelographie | 350-450 mg | J/ml | 4-9 ml |
verabreicht wird, wird vorzugsweise so gewählt, daß sie in dem System nur ungefähr 2 bis 3 Stunden verbleibt,
obgleich sowohl kürzere als auch längere Verweilzeiten im allgemeinen annehmbar sind. Das aktive Material
kann für die zerebrospinale Anwendung in Fläschchen oder Ampullen formuliert werden, die 5 bis 15 ml einer
wäßrigen Lösung davon enthalten, aber für die vaskuläre Sichtbarmachung werden größere Mengen,
beispielsweise 10 bis 500 ml, verabreicht.
Die folgenden Herstellungsverfahren für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind von besonderem
Interesse und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
1) Umsetzung einer entsprechenden Carbon- oder Sulfonsäure oder deren Amid-bildender Derivate mit
einem Amin oder Ammoniak.
Zur Herstellung der Benzoylderivate wird dabei eine Carbonsäure der Formel II
Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die kardiovaskuläre Sichtbarmachung beträgt 150 bis
450 me l/ml. Die Menge an Kontrastmittel, die COOH
(in der R8 und R9, die gleich oder verschieden sein
können, die oben für R3 und R4 angegebenen Bedeutungen besitzen oder eine Carboxylgruppe bedeuten) oder
ein Amid-bildendes Derivat mit einer Verbindung der Formel HNR'R2(worin R1 und R2die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen) umgesetzt. Das bevorzugte Verfahren besteht darin, ein Säurehalogenid, z. B.
Bromid oder vorteilhafterweise Chlorid, mit HNR1 R2 zu
kondensieren. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem cyclischen
Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem Amid wie Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylacetamid,
durchgeführt. Ein geringer Überschuß des Amins ist vorteilhaft; ein säurebindendes Reagens kann
zugegen sein, z. B. Alkalicarbonat oder -bicarbonal, oder ein tertiäres Amin wie Triäthanolamin. Ein
Überschuß an Amin kann als säurebindendes Mittel dienen oder, wenn es flüssig ist, als Lösungsmittel.
Für die Isolierung der entstandenen Amide kann der Rückstand des eingedampften Reaktionsgemisches in
Wasser dispergiert und die Säure der Formel II, die durch Hydrolyse des Säurehalogenids regeneriert wird
durch Zugabe von Alkali gelöst werden. Wird es gewünscht, Acylgruppen, die zum Schutz von Hydroxy-
oder NH-Gruppen während der Herstellung des Säurehalogenids dienten, abzuspalten, kann die Behandlung
mit Alkali bei erhöhter Temperatur, beispielsweise 50 bis 60° C, durchgeführt werden. Die weniger löslicher
Amide werden aus der wäßrigen Lösung abgetrennt.
Sind die Amide jedoch wasserlöslich, so ist die Abtrennung von etwa entstandenen anorganischer
Salzen schwieriger. Unter solchen Bedingungen kanr das Amid beispielsweise durch Phenolextraktion isolier
werden.
So kann der Rückstand des Reaktionsgemisches ir Wasser gelöst, nötigenfalls wie oben angegeben mi
Alkali behandelt und sodann angesäuert werden, ζ. Β mit einer Mineralsäure wie HCl, etwa bis zu einen
pH-Wert von 1, worauf mit Phenol extrahiert wird Diese Extraktion wird vorzugsweise in mehrerei
Schritten durchgeführt; die Extrakte werden vereinigt
Jeder Phenolextrakt beträgt vorteilhaft Vio bis Vs des
Volumens der wäßrigen Phase. Das Phenol ist vorzugsweise 90%ig, Rest Wasser. Die vereinigten
Extrakte werden dann mehrere Male, z. B. drei- bis fünfmal, mit Wasser gewaschen, um restliches anorganisches
Salz zu extrahieren; sodann werden ungefähr 2 bis 3 Volumteile Äther zugefügt. Die organische Phase wird
dann vorzugsweise mehrmals mit Wasser extrahiert, z. B. drei- bis fünfmal, wobei man jedesmal Vio
Volumteile Wasser verwendet. Die wäßrige Lösung wird danach mit Äther gewaschen, um restliches Phenol
zu entfernen, und zur Trockne eingedampft, wobei man das gewünschte Endprodukt erhält. Es ist ebenfalls
möglich, die wasserlöslichen Amide zu reinigen, indem man die Reaktionslösung mit lonenaustauscherharzen
kontaktiert, beispielsweise Kationenaustauschharzen, um die Kationen des säurebindenden Mittels zu
beseitigen, und/oder mit Anionenaustauschharzen, um die Säureanteile zu entfernen, die durch Hydrolyse des
Säurehalogenids entstanden sind.
Die Produkte können aber auch durch Extraktion des Reaktionsgemisches beispielsweise mit cyclischen
Äthern, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, isoliert werden.
Die Säurehalogenide der Säuren der Formel II, die selbst neu sind, können hergestellt werden, indem man
die Säure z. B. mit Thionylchlorid oder -bromid, Phosphorpentachlorid oder -bromid oder Phosphoroxychlorid
oder -bromid, umsetzt. Ein inertes Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol,
kann eingesetzt werden oder auch ein Überschuß des Reagens als Reaktionsmedium dienen. Sind freie NH-
und/oder OH-Gruppen in der Ausgangssäure vorhanden, könnten diese mitreagieren; in solchen Fällen
werden sie vorteilhafterweise geschützt. Eine Acylierung ist hierfür am gebräuchlichsten, da sowohl N-Acylals
auch O-Acylreste durch Umsetzung z. B. mit einem Acylhalogenid oder -anhydrid eingeführt werden
können. Die Acylgruppen sind vorzugsweise aliphatisch, insbesondere Acetylgruppen. Die Hydroxylgruppen
eines Zucker- oder Zuckeralkoholrestes können ebenfalls geschützt werden, beispielsweise durch Ketalbildung.
Eine besonders geeignete Klasse von Schutzgruppen sind Trialkylsilylgruppen, beisDielsweise die Trimethylsilylgruppe.
Alle freien Hydroxylgruppen des Hydroxyaminreaktionsteilnehmers können zweckdienlich
gleichzeitig auf diese Weise geschützt werden, z. B. durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylchlorid, vorzugsweise
bei niederen Temperaturen wie 0 bis 20° C, um die Bildung von N-Derivaten zu vermeiden. Tertiäre
Amine wie Pyridin sind besonders geeignete Lösungsmittel und dienen gleichzeitig als säurebindendes Mittel.
Ein inertes Lösungsmittel, z. B. ein Äther, kann zusätzlich vorhanden sein.
Wie zuvor angegeben, können die Schutzgruppen während der Amidbildung im Molekül verbleiben, aber
sie können danach auch durch Hydrolyse abgespalten werden.
Die Trialkylsilylschutzgruppen können nachfolgend durch Hydrolyse mit verdünnter Säure, z. B. mit einer
wäßrig-alkoholischen Lösung von HCl bei einem pH-Wert von 2 bis 3 abgespalten werden. Andererseits
ist es möglich, die Säurehalogenide aus Säuren der Formel II, die keine Hydroxyalkylgruppen enthalten, zu
bilden und diese Gruppen nachfolgend beispielsweise durch die unten beschriebenen Verfahren einzuführen.
Die erfindungsgemäßen Jodmethansulfonsäuredcri-
vate können durch Umsetzung eines entsprechenden Sulfonylhalogenids, beispielsweise des Chlorids, mit
einem Hydroxyamin hergestellt werden. Da die Sulfonylhalogenide in einigen Fällen mit der NH-Gruppe
und den Hydroxygruppen, wenn vorhanden, reagieren, sollten letztere in einem solchen Fall selektiv
geschützt sein, bevor die beschriebene Umsetzung abläuft. Dies ist besonders dann erforderlich, wenn man
Derivate von Aminozuckern oder Zuckeralkoholen, z. B. vom N-Methylglucamin, herstellt.
Die Sulfonylierung kann in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran
oder Dimethoxyäthan, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Pyridin oder
Triäthylamin, durchgeführt werden. Niedrige Temperaturen, z. B. 0 bis 20° C, sind zweckmäßig.
2) Umsetzung einer Amidvorstufeder Formel III
(Hl)
NHAc
(in der R1, R2, R4 und Ac die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen) mit einem Alkylierungs-, Acyloxyalkylierungs-
oder Hydroxyalkylierungsmittel. Als
jo Alkylierungsmittel dienen z. B. gegebenenfalls OH-Gruppen
enthaltende Alkylhalogenide oder -sulfate oder -kohlenwasserstoffsulfonate. Für die Einführung
einer Hydroxyäthylgruppe ist 2-Chloräthanol, für die
Einführung einer Methylgruppe Dimethylsulfat geeig-
j5 net. Dabei werden vorzugsweise basische Bedingungen
eingehalten, z. B. in wäßriger Natron- oder Kalilauge oder aber z. B. in Methanol oder Äthanol mit
Natriummethylat als Base umgesetzt. Man kann III aber auch z. B. mit Äthylen- oder Propylenoxid oder mit
Glycid, vorteilhafterweise in neutraler alkoholischer Lösung, umsetzen.
3) Umsetzung einer Verbindung der Formel III z.B. mit Allylchlorid oder -bromid, worauf die eingeführte
N-Allylgruppe z. B. mit Permanganat zum Glykol
oxidiert wird. Dabei entsteht ein Benzoylderivat gemäß Formel 1, in dem z. B. R1 eine Dihydroxypropylgruppe
bedeutet.
4) Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
CONR1R2 .1
NHR5
(IV)
die mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens
eine NH-Gruppierung enthält, mit einem
ho Acylierungsmittel, gefolgt von einer Hydrolyse unerwünschter,
während der Umsetzung gebildeter Acyloxygruppen.
Das Acylierungsmittel kann beispielsweise ein Säureanhydrid (das auch als Lösungsmittel dienen kann) in
M Gegenwart katalytischer Mengen einer Mineralsäure wie Schwefel- oder Perchlorsäure, oder ein Säurehalogenid
sein, vorzugsweise in einem polaren Lösungsmittel wie DMF oder Dimethylacetamid, wobei die
Säurehalogenide bevorzugt sind, da weniger Nebenprodukte entstehen. Die basische Hydrolyse der O-Acyleruppe
kann beispielsweise erreicht werden, indem man z. B. wäßrige Natronlauge bei Zimmertemperatur
einwirken läßt. Weiterhin können je nach verwendetem Acylierungsmittel andere Produkte gebildet werden, die
dann abgetrennt werden müssen. Wird ein Acylanhydrid, wie Essigsäureanhydrid, mit konzentrierter Schwefelsäure
als Katalysator eingesetzt, so wird die primäre Aminogruppe oft teilweise bisacyliert; die bis-Acylaminogruppe
wird jedoch unter milden basischen Bedingungen sehr leicht in die Acylamidogruppe überführt.
5) Jodierung eines Benzoesäureamids, das mindestens eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei
Hydroxylgruppen im Molekül enthält. Die Jodierung wird mit Jodmonochlorid oder einem Komplex davon,
wie Natriumjoddichlorid, durchgeführt, vorteilhaft in wäßrigem Medium und bevorzugt bei einem sauren
pH-Wert.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Benzoesäureamid kann andere Gruppen enthalten, aber mindestens
eine und vorzugsweise alle drei der 2-, 4- und 6-Stellungen sollten unsubstituiert sein. Die 3- und/oder
5-StelIungen können beispielsweise die oben im Zusammenhang mit der Formel la definierten Gruppen
R3 und R4 tragen, aber mindestens eine freie NH2-Gruppe sollte vorhanden sein. Der Einsatz eines 3,5-Diaminobenzamids
ist bevorzugt.
So kann z. B. ein 3,5-Diamino-benzoesäureamid, das eine N-Hydroxyalkylgruppe und mindestens zwei
Hydroxylgruppen trägt, jodiert werden, wobei Jodatome in die 2-, 4- und 6-Stellungen eintreten. Danach
werden die freien NH2-Gnippen wie oben acyliert.
Das 3,5-Diamino-benzoesäureamid kann wie üblich durch Reduktion des entsprechenden 3,5-Dinitro- oder
3-Amino-5-nitro-benzoesäureamids hergestellt werden.
Die Jodierungsreaktion kann auch mit freien Benzoesäuren oder reaktionsfähigen Derivaten davon, wie
Halogeniden oder Estern, durchgeführt werden, wobei man die Ausgangsmaterialien für die Umsetzung gemäß
1) erhält.
Die der Formel Ia entsprechenden Amide, insbesondere jene, bei denen R3 die Gruppierung NR5Ac
bedeutet, unterliegen verschiedenen Isomerisierungsreaktionen, wie nachstehend erläutert wird. Die vorliegende
Erfindung betrifft auch alle diese isomeren Formen. Unter Bezugnahme auf die folgende Formel:
und die Bindungen, die dort mit I bis 4 numeriert sind, kann man folgende Isomcrisierungsrcaktionen unterscheiden:
a) Exo-endo-Isomerisierung wegen der eingeschränkten
Drehbarkeit der N —CO-Bindung (3), verursacht durch sterische Hinderung durch die benachbarten
Jodatome. Diese Isomere neigen dazu, sich in Lösung ins Gleichgewicht zu setzen, sie sind aber ausreichend
stabil, um durch Dünnschichtchromatographie getrennt zu werden; beispielsweise enthält das Glucosamid von
N-Methyl-S.S-bis-acetamido^Aö-trijodbenzoesäure
ungefähr 20% der endo- und 80% der exo-Form. Damit id diese Isomerisierung auftritt, darf R5 kein Wasserstoff sein.
ungefähr 20% der endo- und 80% der exo-Form. Damit id diese Isomerisierung auftritt, darf R5 kein Wasserstoff sein.
b) Cis-trans-Isomerisierung wegen des begrenzten Drehvermögens der Bindungen (1) und (2), ebenfalls
durch sterische Hinderung der benachbarten Jodatome
i) verursacht. Damit diese Art von Isomerisierung auftritt,
ist es nötig, daß keiner der Substituenten R1, R2 und R5
Wasserstoff bedeutet. Während an der Bindung (2) offensichtlich keine Drehung eintritt, scheint sich das
Gleichgewicht an der Bindung (I) leichter einzustellen; bis jetzt wurden cis-trans-Isomere noch nicht getrennt.
c) Syn-anti-Isomerisierung wegen der eingeschränkten
Drehbarkeit der C —N-Bindung (4). Natürlich müssen R1 und R2 verschieden sein und etwas anderes
als Wasserstoff bedeuten. Die Resistenz der Bindung (4) gegen Drehung ist ähnlich der der Bindung (3), aber bis
jetzt war eine chromatographische Trennung nicht möglich.
Wenn die Gruppe -NR1R2 den Rest eines Zuckeramins
bedeutet, so treten zwei weitere Isomerisierungs-
j(i arten auf, nämlich:
d) die Isomerisierung (bzw. Tautomerisierung und Anomerenbildung) an der Hemiacetalbindung im
cyclischen Zuckerrest. Mutorotation ist möglich. Obgleich eine Form im Überschuß vorliegen kann, wenn
j) das Amid unter neutralen oder basischen Bedingungen
kristallisiert wird, führt Säurezusatz zum Gleichgewicht. Wenn daher die optische Drehung bestimmt wird, um
ein Zuckeramid zu charakterisieren, sollte man erst mit Säure das Gleichgewicht einstellen, um einen charakte-
■4(1 ristischen Wert zu erhalten, der nicht von der
Gegenwart eines Überschusses an einem der Hemiacetal-lsomeren
abhängt.
e) Optische lsomeriemöglichkeit aufgrund des Vorhandenseins
asymmetrischer C-Atome in den Zuckerre-
Ί5 slen. Im allgemeinen wurden die D-Formen der
Zuckeramine verwendet.
Leitet sich die NR'R2-Gruppc von einem Glycosamin
ab, so ist noch eine weitere Isomerisierungsart möglich, nämlich
•ίο f) Epimerisierung. Glycosamide können an dem
Kohlenstoffatom Epimerisierung erleiden, das der Aldchydgruppc, die in der offenkettigen Form, die
immer im Gleichgewicht mit der cyclischen Form vorliegt, benachbart ist. Diese Epimerisierung wird
v> durch Hydroxylionen katalysiert. Bei der Synthese z. B.
von Glucosamid unter alkalischen Bedingungen wird daher im allgemeinen ein Teil des Mannosamids in der
Anfangsreaktionsmischung vorliegen; es kann durch Dünnschichtchromatographie abgetrennt worden. Für
M) die praktische Verwendung zur Herstellung der
Röntgenkontrastmittel ist jedoch eine solche Trennung nicht nötig.
Die Säuren der Formel Il sind in vielen Fällen bekannt. Andere werden in der belgischen Patentschrift
μ 7 34 257 beschrieben. Die Verbindungen der Formel III
können aus den entsprechenden Säuren durch das Verfahren gemäß 1) erhalten werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
(a) Ausgang.smateri.ilien
(1) 3-Ainino-5-N-nieth\ lacetamido-2,4.6-trijodbenzoylchlorid
S-Amino-S-N-methylacetamido^Aö-trijodbenzoesäure
(586 g; 1,0 Mol) wurde in Thionylchlorid (596 mi) suspendiert und unter Rühren 16 Stunden bei 700C
umgesetzt. Überschüssiges Thionylchlorid wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Chlorotorm
(2500 ml) gelöst, in einem Eisbad gekühlt, mit eiskaltem Wasser (3 χ 100 ml). gesättigter NaHCOj-Lösung
(3xl00ml), 2 η Na2COj-Lösung (2 χ 100 ml) und
schließlich mit Wasser (3 χ 100 ml) gewaschen. Nach dem Trocknen über CaCb wurde das Chloroform
abdestilliert und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 522 g (91%). Fp. 145 bis 160"C. Eine Probe
wurde aus Äthylacetat kristallisiert, Fp. ISl bis 2050C.
2«
Analyse: CiO
Berechnet: Cl 5,88%
gefunden: Cl 5.37%
gefunden: Cl 5.37%
(2)3-Amino-5-N-methylacetamido-2.4.6-trijod-
benzoylchlorid
hergestellt unter Verwendung von PCI5
hergestellt unter Verwendung von PCI5
J(I
3-Amino-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
(58.6 g: 0.1 Mol) wurde in Toluol (50 ml) und Benzol (25 ml) suspendiert. Das Benzol wurde
abdestillier! um Spuren von Wasser zu entfernen. Phosphorper.tachlorid (20,8 g: 0.1 Mol) wurde unter y,
Rühren bei 40cC zugefügt, dann auf 7O0C erwärmt und
16 Stunden gerührt. Die kristalline Verbindung schied sich aus, bevor das gesamte Ausgangsmaterial gelöst
war. Das Reaktionsgemisch wurde bei — 200C vor der
Filtration aufbewahrt. Ausbeute: 52,9 g (87%).
Analyse: Ci0H8CII3N2O2
Berechnet: CI 5,88%
gefunden: Cl 5,78%
Berechnet: CI 5,88%
gefunden: Cl 5,78%
(3) a) Diacetylamino-S-N-methylacetamido^^.ö-trijodbenzoylchlorid
Das gemäß (2) erhaltene Säurechlorid (80 g) wurde in Essigsäureanhydrid (200 ml) suspendiert und auf 6O0C
erwärmt. Konzentrierte H2SO4 (0,16 ml) wurde unter Rühren zugefügt und bei 1000C 2 Stunden und bei
Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Das abfiltrierte Produkt wurde in Eisessig suspendiert, erneut filtriert
und getrocknet. Ausbeute 77 g (85%), Fp. 255 bis 260°C.
Nach der Kristallisation aus Dioxan Fp. 26 i bis 265°C.
Analyse: Ci4Hi2CII3N2O4
Berechnet:
Berechnet:
C 24,43% H 1,76% N 4.07% Cl 5.15%
gefunden:
gefunden:
C 24,84% H 2,12% N 4.10% Cl 5,2%
b) Wurde die Acetylierung mit rohem Säurechlorid bei Zimmertemperatur durchgeführt, so wurde nur eine
Aeetylgruppe eingeführt. Ausbeute: 66%; Fp. 238 bis 240c C (Tetrahydrofuran).
Analyse: Ci2
Berechnet: Cl 5,49%
gefunden: Cl 5,41%
gefunden: Cl 5,41%
(4)3-N-(j3-Acetoxyäthyl)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
3-N-(^-HydroxyäthyI)-acetamido-5-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
(268 g; 0,4 Mol) wurde ir Anteilen unter Rühren in trockenes Pyridin (500 ml]
gegeben. Die Lösung wurde auf 500C erwärmt und im Laufe von 30 Minuten Essigsäureanhydrid (80 ml; 0,f
Mol) tropfenweise zugefügt. Das Rühren wurde eine weitere Stunde fortgesetzt und danach das Pyridin irr
Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wurde ir Wasser (1000 ml) gelöst, bei Zimmertemperatur mil
Tierkohle behandelt, filtriert und dann das O-acetylierte
Produkt mit 6 η HCl bis zu einem pH von 1,5 ausgefällt Die Säure wurde filtriert, nachdem man bei Zimmertemperatur
16 Stunden gerührt hatte, und der Niederschlag im Vakuum bei 700C getrocknet. Ausbeute 235,4 g
(82,5%); Fp. 194 bis 199°C. Aus Dioxan umkristallisieri
Fp. 199 bis 2010C.
H 2,40% N 3,92%
H 2,54% N 4,01 %
H 2,54% N 4,01 %
Analyse: C
Berechnet: C 26,91%
gefunden: C 26,84%
gefunden: C 26,84%
Ausgangsmaterialien (Säurechloride), die bei dei
Herstellung der Verbindungen der Tabelle I verwendei wurden:
1. S-N-Methylacetamido^^.ö-trijodbenzoylchlorid
2. S-N-n-Butylacetamido^Aö-trijodbenzoylchlorid
benzoylchlorid
4. S-Diacetylamino-S-N-methylacetamido^Aö-trijodbenzoylchlorid
5. S-Acetamido-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylchlorid
6. S-N-^-AcetoxyäthylJ-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
7. N.N'-Di-^-acetoxyäthylJ-S.S-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoy
lchlorid
8. S-Acetamido-S-N-methylcarbamyl^Ae-trijodbenzoylchlorid
9. S-Acetamido-S-acetamidomethyl^Aö-trijodbenzoylchlorid
10. N-Methyl-S-butyramido^^.ö-trijodbenzoylchlorid
bo 11. S-Acetamido^Aö-trijodisophthaloylchlorid
12. S-Diacetylamino^Ae-trijodisophthaloylchlorid
13. 3,5-Bis-(diacetylamino)-2,4,6-trijodbenzoy|chlorid
14. 3,3'-(Adipoyldi!mino)-bis-(2,4,6-trijodbenzoylchlorid)
15. S-Diacetylamino^Ao-trijodbenzoylchlorid
16. 3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-diacetoxypropyl)-acetamido^Aö-trijodbenzoylchlorid.
809 644/61
Herstellung der Ausgangsmaterialien von Tabelle IV
Ausgangs | Fp. | Ausbeute | /\iidiyiie. | gefunden | ) | N | Cl | I | Hergestellt |
material | berechnet l | 6,04 | nach einem | ||||||
Nr. | 6,02 | Verfahren | |||||||
2,71 | 5,51 | 59,9 | analog zum | ||||||
C | 2,22 | 5,62 | 60,3 | Herstellungs | |||||
("C) | (%) | H | 5,37 | verfahren Nr. | |||||
1 | 162-167 | 78 | 5,88 | 1 | |||||
25,13 | 5,78 | ||||||||
2 | 91-118 | 24,73 | 1,98 | 5,88 | 1 | ||||
2,08 | 4,10 | 5,20 | |||||||
3 | 181-205 | 91 | 4,07 | 5,15 | 1* | ||||
5,41 | |||||||||
3 | 87 | 5,49 | 2* | ||||||
24,84 | 4,03 | 4,80 | |||||||
4 | 261-265 | 85 | 24,43 | 2,12 | 3,82 | 4,84 | y* | ||
1,76 | 4,40 | ||||||||
5 | 238-240 | 66 | 4,43 | 3b* | |||||
26,26 | 4,82 | 5,05 | 59,9 | ||||||
6 | 183-186 | 82 | 26,23 | 2,38 | 4,43 | 5,61 | 60,20 | 1/4* | |
2,20 | 5,46 | ||||||||
7 | 153-160 | 82 | 5,49 | 1/4 | |||||
2,36 | 5,76 | 58,79 | |||||||
8 | ungefähr 265 | 66 | 2,27 | 5,74 | 61,66 | 1 | |||
(Zers.) | 2,60 | 58,90 | |||||||
9 | 225 | 52 | 2,20 | 59,70 | 1 | ||||
(Zers.) | 23,33 | 2,48 | 10,20 | 55,00 | |||||
10 | 135-137 | 72 | 23,34 | 1,73 | 2,06 | 10,43 | 56,01 | la | |
18,84 | 1,80 | 3,67 | 4,93 | ||||||
11 | 219-230 | 65 | 18,84 | 0,67 | 3,91 | 4,95 | 3b | ||
(Zers.) | 21,04 | 0,63 | 5,64 | ||||||
12 | 170-180 | 60 | 21,20 | 1,10 | 6,03 | 3a | |||
0,89 | |||||||||
13 | 220-235 | 86 | 4,45 | 46,30 | 1 | ||||
4,41 | 47,32 | ||||||||
14 | 308-318 | 89 | 1 | ||||||
(Zers.) | |||||||||
15 | 159-165 | 89 | lb | ||||||
16 | 125-127 | lc | |||||||
Fußnoten zur Tabelle V:
* = Eigenschaften der Verbindung, bei der Herstellung beschrieben.
'' = Anfangsausgangsmaterial, hergestellt durch N-Methylierung von 3-Butyramido-2,4,6-trijodbenzoesäure gemäß der britischen
Patentschrift 9 87 796.
b = Die entsprechende 3-Diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurde aus 3-Acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure durch Behandlung
mit feuchtem Essigsäureanhydrid bei 800C hergestellt.
c = Die entsprechende O-acetylierte Säure wurde durch Acetylierung von 3-N-Methylacetamido-5-N-(2,3-dihydroxyporpyl)-acetamido-2,4,6-trijodbenzoesäure
nach einem Verfahren analog zum Herstellungsverfahren 4 dargestellt.
Die in Tabelle V angegebenen Ausgangsmaterialien wurden zur Herstellung der Verbindungen, die in
Tabelle I angegeben sind, verwendet. Tabelle VI gibt das Verfahren an, was angewendet wurde und die
exDerimentellen Einzelheiten unter Bezugnahme auf die
folgenden Herstellungsvorschriften, die bestimmte
fa5 Beispiele der angewendeten Verfahren beschreiben.
Das wirklich angewendete Verfahren kann bei jedem Beispiel in unwesentlichen Merkmalen gering variieren.
19 20
Herstellungsverfahren
(b) Verbindungen der Tabelle I (die folgende Bezifferung der Herstellungsverfahren weicht von der der
Verbindungen der Tabelle I ab)
(SJN-p-N-Methylacetamido^Ae-trijodbenzoylglucamin
Das Säurechlorid gemäß Herstellungsverfahren 1 (12 g; 0,02 Mol) wurde in Dioxan (120 ml) gelöst. Zu der
Lösung fügte man Wasser (25 ml) und NaHCO3 (1,9 g;
0,022 Mol) hinzu. Glucamin (4,0 g; 0,022 Mol) wurde portionsweise zugegeben und bei Zimmertemperatur 24
Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (500 ml)
gelöst, klar filtriert und durch einen stark sauren Ionenaustauscher geschickt. Die durchgelaufene Lösung
wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei man einen farblosen kristallinen Rückstand erhielt. Ausbeute:
11,7 g (80%), Fp. 100 bis 1200C. Das Produkt wurae
aus Isopropanol umkristallisiert (in Lösung mit Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst und bei 1000C 20
Minuten mit Tierkohle behandelt. Das Wasser wurde im ίο Vakuum abdestilliert und der farblose Rückstand
Vakuum bei 70° C getrocknet. Fp. 120 bis 130°C.
Vakuum bei 70° C getrocknet. Fp. 120 bis 130°C.
Analyse: Ci6H2I I3N2O7
Berechnet:
Berechnet:
C 26,17% H 2,86% N 3,82% 151,87%
gefunden:
C 26,34% H 3,05% N 3,95% 151,4%.
gefunden:
C 26,34% H 3,05% N 3,95% 151,4%.
(6) N-p-Diacetylamino-S-N-methylacetamido^^.ö-trijodbenzoylJ-N-methylglucamin
Das Säurechlorid gemäß Herstellungsverfahren 3a (41,4 g; 0,06 Mol) wurde in Dioxan (750 ml) gelöst. Zu
der Lösung fügte man Wasser (150 ml) und KHCO3 (6,6 g; 0,066 Mol) unter Rühren bei Zimmertemperatur.
N-Methylglucamin (12,9 g; 0,066 Mol) wurde in Portionen
zugegeben. Nach 20stündigem Rühren wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft, der
Rückstand in Wasser (400 ml) bei 500C gelöst und klar
filtriert. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 1 eingestellt, dann wurde die Lösung bei Zimmertemperatur
16 Stunden mit Tierkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Phenol (4 χ 50 ml) extrahiert. Das
Phenol wurde mit Wasser (4 χ 40 m!) gewaschen und mit Äther (600 ml) verdünnt. Das Phenol-Äther-Extrak-
30 tionsgemisch wurde mit Wasser (4 χ 50 ml) extrahiert,
die vereinigte wäßrige Schicht mit Äther (3 χ 30 ml) gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 38,3 g (75%), Fp. 115 bis 126°C. Das Produkt wurde aus Isopropanol kristallisiert (in Lösung
mit Tierkohle behandelt), in Wasser gelöst, mit Tierkohle bei 600C behandelt, das Filtrat zur Trockne
eingedampft und das gereinigte Produkt im Vakuum bei 7O0C getrocknet. Fp. 155 bis 165°C.
Analyse:
Berechnet: 144,93%
gefunden: 1 44,2%
gefunden: 1 44,2%
(7)N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2.4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
25,8 g (91%), Fp. 110 bis 13O0C. Das Produkt wurde wie
bei dem Herstellungsverfahren 6 beschrieben gereinigt.
Das gemäß 6 erhaltene Triacetylderivat (29 g) wurde durch Lösen in Wasser bei 600C und tropfenweise
Zugabe von Natriumhydroxidlösung bei pH 10 bis 11, bis sich der pH-Wert bei 10,8 stabilisierte, hydrolysiert.
Der pH-Wert der Lösung wurde bei Zimmertemperatur auf 1 eingestellt, die Lösung mit Tierkohle 1 Stunde
behandelt, filtriert und mit Phenol usw., wie beim Herstellungsverfahren 6 beschrieben, extrahiert
(4 χ 40 ml Phenol, 3 χ 30 ml Wasser, 350 ml Äther, 4 χ 50 ml Wasser und 2 χ 25 ml Äther). Man isolierte
(SiN-fS-N-dS-HydroxyäthyO-acetamido-S-N-methylacetamido^Ae-trijodbenzoylj-N-methyl-
2,3-dihydroxypropylamin
Fp. 165WsIZO1 | H2 | 6I3N3O8 | -4,5° (c | 10% | in 0,1 η HCl). |
Analyse: Cig | |||||
Berechnet: | H | 3,26% | |||
C 28,34% | N 5.22% | 147 | ,29% | ||
gefunden: | H | 3,53% | |||
C 28,38% | N 5,49% | 147 | ,1%. |
S-N-di-AcetoxyäthylJ-acetamido-S-N-methylacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid
(28,3 g; 0,04 Mol) wurde in Dioxan (280 ml) gelöst. Wasser (60 ml) und K HCO3
(4,4 g; 0,044 Mol) wurden unter Rühren zugegeben. Zu dieser Lösung fügte man tropfenweise bei Zimmertemperatur
im Verlaufe von 15 Minuten N-Methyl-2,3-dihydroxy-propylamin (4,63 g; 0,044 Mol), gelöst in Dioxan
(5 ml), hinzu. Das Rühren wurde 16 Stunden fortgesetzt.
Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Wasser (200 ml) gelöst und klar filtriert;
die Lösung wurde auf 600C erwärmt und dann 2 η Natriumhydroxid tropfenweise (pH 10 bis 11)
zugefügt, bis sich der pH-Wert bei 10,5 stabilisierte. Bei
einem pH-Wert von 1 wurde die Lösung 1 Stunde bei Zimmertemperatur mit Tierkohle behandelt. Das Filtrat
wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Die letzte wäßrige Lösung wurde bei Zimmertemperatur
16 Stunden mit Tierkohle behandelt und zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 25,5 g (84%), Fp. 140 bis 145°C.
Analyse:
Berechnet:
Berechnet:
C 28,51% H 3,19% N 5,54% 150,2%
gefunden:
gefunden:
C 28,70% H 3,75% N 5,45% I 50,3%
(9)3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]-N-(2'-hydroxyäthyl)-2,4,6-trijodacetanilid
3,5-Bis-[N-(2',3'-dihydroxypropyl)-N-methylcarbamoyl]-2,4,6-trijodacetanilid
(3,9 g, 5 mMol) wurde in Wasser (8 ml) gelöst, dann wurden 5 η Natriumhydroxid
(3 ml) und 2-Chloräthanol (0,67 ml, 10 mMol) zugefügt.
Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann wurde die Lösung mit
21 | 2031 | mit Phenol | in Wasser | (15 ml) | (60 m!) | nit Wasser | mit Äther gewaschen | gewa- | Ausbeute | A ψ* η lim A | gefunden | 724 | 22 | (Λ) | N | 3,45% 1 | 46,47% N 5,13% | Ausgangs | |
(4x5 ml) extrahiert, die | verdünnt. | Dann wurde die wäßrige Lösung | Diese 5 | Andiyse | berechnet | 3,95 | material | ||||||||||||
und im Vakuum zur Trockne | Phenolextrakte wurden | Phenol-Äther-Mischung wurde mit Wasser (4 χ | Tabelle VI | 10 ml) | 3,82 | 3,67% I | 46,2% N 5,08% | Nr. | |||||||||||
eingedampft. Der Rückstand wurde | mit Äther | extrahiert, die zum Schluf | Herstellung | wurde. | Trockne eingedampft. Ausbeute: 1,6 g (40%). Schmelz | ||||||||||||||
6 η Salzsäure angesäuert | gelöst und | Ver | im Vakuum zur | punkt: 146 bis 159° C. | |||||||||||||||
vereinigten | bindung | (%) | C | H | 5,49 | Hergestellt | |||||||||||||
sehen und | Nr. | eier Verbindungen der Tabelle I | 80 | 26,34 | 3,05 | Analyse: C2IiH2 | 5,22 | analog | 1 | ||||||||||
Fp. | 26,17 | 2,83 | Berechnet: | 5,45 | zum Her | ||||||||||||||
75 | C 29,32% H | 5,54 | stellungs | 4 | |||||||||||||||
gefunden: | 5,44 | verfahren | |||||||||||||||||
1 | 91 | 28,38 | 3,53 | C 29,26% H | 5,33 | I | Nr. | - | |||||||||||
28,34 | 3,26 | 5,12 | 51,4 | 5* | |||||||||||||||
2 | ("C) | 84 | 28,70 | 3,75 | 5,31 | 51,87 | 6 | ||||||||||||
120-130 | 28,51 | 3,19 | 5,06 | 44,20 | 6* | ||||||||||||||
3 | 95 | 28,55 | 3,48 | 5,22 | 44,93 | 7 | |||||||||||||
155-165 | 28,92 | 3,32 | 3,56 | 47,10 | 7*ah | ||||||||||||||
4 | 80 | 27,56 | 3,26 | 3,61 | 47,29 | 8 | |||||||||||||
165-170 | 27,33 | 3,06 | 5,60 | 50,30 | 8* | ||||||||||||||
5 | 51 | 28,22 | 3,44 | 5,42 | 50,20 | 9 | |||||||||||||
140-145 | 28,34 | 3,25 | 4,95 | 47,70 | 6 | ||||||||||||||
6 | 70 | 28,80 | 3,87 | 5,05 | 48,30 | 10 | |||||||||||||
113-123 | 29,38 | 3,48 | 5,35 | 47,20 | 6l | ||||||||||||||
7 | 39 | 28,29 | 3,52 | 5,33 | 48,11 | 11 | |||||||||||||
176-188 | 27,89 | 3,12 | 4,82 | 47,70 | 6Ü | ||||||||||||||
8 | 88 | 28,81 | 3,44 | 4,79 | 47,29 | 6 | |||||||||||||
149-152 | 28,83 | 3,15 | 3,72 | 47,60 | 6 | ||||||||||||||
9 | 78 | 27,37 | 3,09 | 3,54 | 49,10 | 4 | |||||||||||||
58-84 | 27,39 | 2,81 | 5,47 | 48,50 | 6 | ||||||||||||||
10 | (Zers.) | 83 | 5,42 | 49,11 | 7 | ||||||||||||||
135-159 | 5,39 | 45,40 | 8C | ||||||||||||||||
11 | 69 | 31,04 | 3,73 | 5,31 | 45,69 | 2 | |||||||||||||
218-225 | 30,38 | 3,67 | 5,10 | 47,85 | 6 | ||||||||||||||
12 | (Zers.) | 41 | 26,30 | 2,77 | 5,41 | 48,25 | 13 | ||||||||||||
230 | 26,33 | 2,61 | 5,20 | 43,80 | 8r.g | ||||||||||||||
13 | (Zers.) | 77 | 26,90 | 3,19 | 5,41 | 43,44 | 4 | ||||||||||||
195-205 | 27,33 | 3,06 | 5,08 | 48,80 | 5 | ||||||||||||||
14 | 84 | 26,18 | 2,86 | 5,13 | 48,23 | 13 | |||||||||||||
78-89 | 26,29 | 2,85 | 5,37 | 48,7 | 7 | ||||||||||||||
15 | 46 | 25,87 | 3,17 | 5,42 | 49,12 | 13 | |||||||||||||
260-270 | 26,29 | 2,85 | 5,66 | 47,9 | 7h | ||||||||||||||
16 | (Zers.) | 40 | 29,26 | 3,67 | 5.41 | 48,12 | - | ||||||||||||
190-195 | 29,32 | 3,45 | 48,70 | 7 | |||||||||||||||
17 | 18 | 26,32 | 2,60 | 48,98 | 8 | ||||||||||||||
279-285 | 26,34 | 2,60 | 48,70 | 7 | |||||||||||||||
18 | 40 | 25,66 | 2,91 | 48,98 | 8 | ||||||||||||||
275-305 | 26.27 | 2.85 | 46,20 | 9*i | |||||||||||||||
19 | 46,47 | ||||||||||||||||||
146-159 | 49,10 | 5' | |||||||||||||||||
20 | 49,11 | ||||||||||||||||||
258-300 | 48,20 | 5k | |||||||||||||||||
(Zers.) | 48,99 | ||||||||||||||||||
228-251 | |||||||||||||||||||
Fortsetzung | Fp. | Ausbeute | 93 | 87 | Λ η ί 111 c a | gefunden | N | I | Hergestellt | Ausgangs |
Ver | /\ Fully se | berechnet l "' | 6,32 | 46,70 | analog | material | ||||
bindung | 92 | 79 | 5,41 | 48,99 | zum Her | Nr. | ||||
Nr. | 4,96 | 45,50 | stellungs | |||||||
siehe Herstellungsverfahren | 16 | 5,13 | 46,47 | verfahren | ||||||
(X) | (%) | 100-110 | C | H | 5,26 | 46,70 | Nr. | |||
264-270 | 84 | 85 | 5,12 | 46,36 | 61 | 8 | ||||
21 | 109-116 | 5,18 | 47,00 | |||||||
182-240 | 77 | 35 | 28,36 | 3,18 | 5,12 | 46,36 | qm | - | ||
22 | (Zers.) | 180-188 | 27,86 | 2,95 | ||||||
145-181 | 55 | 76 | 27,49 | 3,28 | 4,24 | 57,90 | 9n | - | ||
23 | 165-175 | 27,79 | 3,19 | 4,27 | 57,94 | |||||
149-173 | 73 | 61 | 4,08 | 51,05 | 9° | - | ||||
24 | 151-160 | 3,75 | 50,97 | |||||||
siehe Herstellungsverfahren | 60 | 10 und | 11 unten. | |||||||
25 und 26: | 183-186 | 130-135 | 25,16 | 2,69 | 3,95 | 51,50 | 5 | 14 | ||
27 (a) | 50 | 25,60 | 2,46 | 3,82 | 51,87 | |||||
162-167 | 95-110 | 26,96 | 3,15 | 3,72 | 50,10 | 5q | 14 | |||
27 (b) | 87 | 27,33 | 2,97 | 3,50 | 51,0 | |||||
252-260 | 15 und | 16 unten. | 51,90 | |||||||
28 und 29 | 76 | 26,25 | 3,17 | 52,10 | 7 | 15 | ||||
30 | 135-145 | 26,17 | 2,83 | 5,33 | 47,3 | |||||
5 | 27,70 | 3,15 | 5,31 | 48,12 | 5 | 1 | ||||
31 | 126-138 | 27,29 | 3,10 | 5,55 | 53,00 | |||||
31 | 5,86 | 53,23 | 5 | 1 | ||||||
32 | 282-291 | 4,98 | 44,10 | |||||||
93 | 27,20 | 3,19 | 4,95 | 44,83 | 7 | 4 | ||||
33 | 274-276 | 27,33 | 3,06 | 4,87 | 41,60 | |||||
99 | 26,99 | 2,89 | 4,72 | 42,72 | 7 | 4 | ||||
34 | 119-121 | 26,87 | 2,82 | 5,46 | 52,90 | |||||
95 | 29,88 | 3,70 | 5,87 | 53,23 | 8 | 6 | ||||
35 | 125-135 | 29,70 | 3,56 | 5,69 | 51,70 | |||||
, | 61 | 31,27 | 4,17 | 5,76 | 52,26 | 6 | 6 | |||
119-130 | 30,99 | 3,62 | 5,39 | 49,40 | ||||||
37 | 72 | 26,67 | 3,02 | 5,54 | 50,20 | 8 | 6 | |||
163-165 | 26,87 | 2,81 | 5,51 | 50,70 | ||||||
38 | 28,22 | 3,20 | 5,64 | 51,10 | 8 | 6 | ||||
222-252 | 27,98 | 3,02 | 5,67 | 48,60 | ||||||
39 | 28,81 | 3,52 | 5,42 | 49,10 | 8 | 6 | ||||
313-321 | 28,51 | 3,19 | 5,03 | 38,30 | ||||||
40 | 27,48 | 3,28 | 4,78 | 43,34 | 8 | 6 | ||||
27,40 | 2,98 | 4,80 | 43,20 | |||||||
41 | 27,98 | 3,30 | 4,78 | 43,34 | 8 | 6 | ||||
27,89 | 3,12 | 5,28 | 47,80 | |||||||
42 | 29,58 | 3,85 | 5,33 | 48,23 | 8 | 16 | ||||
30,05 | 3,67 | 5,60 | 50,60 | |||||||
43 | 30,18 | 3,95 | 5,64 | 51,10 | 8 | 7 | ||||
30,05 | 3,67 | 5,10 | 48,90 | |||||||
44 | 29,21 | 3,79 | 5,42 | 49,11 | 8 | 7 | ||||
28,92 | 3,32 | 5,38 | 50,30 | |||||||
45 | 27,92 | 3,11 | 5,62 | 50.95 | 8 | 7 | ||||
27,40 | 2,98 | |||||||||
46 | 27,66 | 3,22 | 6 | 11 | ||||||
27,89 | 3,12 | |||||||||
47 | 25,82 | 2,50 | 6 | 11 | ||||||
25,72 | 2,70 | |||||||||
Fortsetzung
Ver- Fp.
bindung
Ausbeute gefunden
Analyse:
Hergestellt Ausgangs
analog
zum Herstellungs
verfahren
zum Herstellungs
verfahren
Nr.
material
Nr.
Nr.
158-166
27,05
27,32
27,32
3,04 3,07 5,41
5,31
5,31
47,30
48,25
48,25
47,80
48,11
48,11
6"
6/7
6/7
4
13
13
Bemerkungen für die Tabelle Vl:
* = Merkmale der Verbindungen bei der Herstellung beschrieben.
Das Ausgangsmaterial war Verbindung Nr. 2.
la]2 D 0 -4,5° (c 10% in 0,1 η HCl).
[a]D° -2,8° (c 10% in 0,1 η HCl).
[a]2/ -5,8° (c 10% in 0,1 η HCI).
= Wo" +14,0° (c 10% in 0,1 η HCl, in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).
= Wo" +14,0° (c 10% in 0,1 η HCl, in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).
Ia]2D0 +13,4° (c 10% in 0,1 η HCl, in Bezug auf die Mutarotation war das Gleichgewicht eingestellt).
Triäthanolamin wurde als Base verwendet,
Ia]2D0 +9,8° (c 10% in 0,1 η HCl).
1 = Verbindung Nr. 9 wurde als Ausgangsmaterial eingesetzt. ' = Löslichkeit in Wasser bei 28°C 1,4% (Gew./Vol.).
k = Md0 +7,0° (0,1 η HCl).
1 = [aß0 "2,5° (0,1 η HCl).
1 = Verbindung Nr. 9 wurde als Ausgangsmaterial eingesetzt. ' = Löslichkeit in Wasser bei 28°C 1,4% (Gew./Vol.).
k = Md0 +7,0° (0,1 η HCl).
1 = [aß0 "2,5° (0,1 η HCl).
m = Verbindung Nr. 19 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]D° +15,2° (0,1 η HCl).
n = Verbindung Nr. 20 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]2 D° +7,8° (0,1 η HCl).
0 = Verbindung Nr. 21 wurde als Ausgangsmaterial verwendet, [a]D° -2,8° (0,1 η HCl).
p = [a]2 D° -10,9° (0,1 η HCl).
q = [a]D° -0,9° (c 5% in Methanol).
q = [a]D° -0,9° (c 5% in Methanol).
Weitere Herstellungsverfahren
(10)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
(a)N-(3,5-Dinitrobenzoyl)-N-methylglucamin
N-Methylglucamin (21,4 g, 0,11 Mol) wurde in DMF
(200 ml) suspendiert. Triäthylamin (11,5 g; 0,11 Mol) wurde zugegeben. Zu dieser Suspension fügte man bei
40C unter Rühren 3,5-Dinitrobenzoyl-chlorid (23,0 g; 0,1
Mol), gelöst in Dioxan (100 ml). Die Temperatur stieg auf 100C. Das Rühren wurde bei dieser Temperatur 2
Stunden fortgesetzt, danach wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Triäthylaminhydrochlorid
wurde abfiltriert und das DMF aus dem Filtrat abdestilliert. Der Rückstand, ein schwach braunes öl,
wurde in Wasser (200 ml) gelöst, der pH-Wert auf 1 eingestellt und die Lösung gemäß dem Standardverfahren
mit Phenol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde mit Tierkohle 24 Stunden bei Zimmertemperatur
behandelt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand — ein schwach braunes öl t>o
— wurde im Vakuum bei 65°C weiter getrocknet. Ausbeute: 25,5 g (65%). Das IR-Spektrum zeigte eine
charakteristische Carbonylabsorptionsbande bei 1670 bis 1620 cm-1.
Rr-Wert: 0,55 bis 0,6
(Papier; n-Butanol: Äthanol : NH3: H2O =
4:1:2:1).
4:1:2:1).
(b)N-(3,5-Diamino-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
Das Produkt von Stufe (a) (7,78 g; 0,02 Mol) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und bei Zimmertemperatur
und einem Druck von 3 kg/cm2 im Verlaufe von 16 Stunden hydriert. Der Katalysator (1 g,5% Pd/C) wurde
abfiltriert, das Filtrat mit Tierkohle bei einem pH-Wert von 2 behandelt und das Methanol im Vakuum
destilliert. Der Rückstand — ein schwach gelbes öl — wurde in Wasser gelöst, auf einen pH-Wert geringer als
1 angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur behandelt. Ein Papierchromatogramm (n-Butanol:
Äthanol : NH3: H2O = 4:1:2:1) zeigte das gewünschte
Produkt an, mit einem Rf-Wert von 0,14. Das Filtrat wurde im Laufe von 15 Minuten zu einer
3,75 η NalClj-Lösung (17,6 ml; 3,3 Äquivalente) zugefügt.
Das jodierte Produkt schied sich als dunkelbraunes öl ab. Die Reaktionsmischung wurde bei 3°C aufbewahrt,
die obere Schicht abdekantiert und das öl im Hochvakuum bei Zimmertemperatur getrocknet. Während
dieses Vorgehens kristallisierte das öl. Ausbeute: 7,5 g (53%), Fp. 1100C.
(c)N-(3,5-Diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
Das Produkt der Stufe (b) (3 g; 4,2 mMol) wurde in Essigsäureanhydrid (30 ml) suspendiert. Nach einstündigem
Rühren bei Zimmertemperatur wurde konzentrierte H2SO4 (0,3 ml) zugefügt. Das gesamte Material löste
sich. Das Rühren wurde weitere 16 Stunden fortgesetzt,
bevor das Essigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert wurde. Der ölige Rückstand wurde in 1 η Natronlauge
(100 ml) gelöst, mit 6 η Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, mit Tierkohle bei Zimmertemperatur
behandelt und das Filtrat mit Benzol extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand, ein grünliches kristallines Produkt, im Vakuum bei 7O0C getrocknet. Ausbeute:
0,9 g (27%), Fp. 145 bis 165°C. Umkristallisiert aus
Methanol, Fp. 155 bis 167° C.
Diese Verbindung zeigte ein IR-Spektrum und chromatographische Daten, die identisch waren mit
denen der Verbindung 49 der Tabelle VI, die hergestellt worden war durch Umsetzung des Ausgangsmaterials
13 mit N-Methylglucamin.
(11) N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-rnethylglucamin
(a) 2,4,6-Trijodbenzoyl-chlorid
(a) 2,4,6-Trijodbenzoyl-chlorid
2,4,6-Trijodbenzoesäure (15 g) wurde in Thionylchlorid
(75 ml) suspendiert und unter Rückfluß erwärmt. 30 Minuten nachdem sich das Ausgangsmaterial gelöst
hatte, wurde die Reaktionslösung abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in heiße ti
Benzol (40 ml) gelöst, auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.
Ausbeute: 13,6 g. IR (KBr): 1785 cm -'(- COCl).
(b)N-(2,4,6-Trijodbenzoyl)-N-methylglucamin
2,4,6-Trijodbenzoylchlorid (13,6 g; 26,2 mMol) wurde
in DMF (30 ml) gelöst und in Eis/Wasser gekühlt. Kaliumcarbonat (4,0 g; 29 mMol) wurde unter Rühren
zugefügt und dann N-Methylglucamin (5,65 g, 29 mMol) während 90 Minuten eingebracht. Nach 4 Stunden ließ
man auf Zimmertemperatur erwärmen. Nach 2 Tagen wurde die Suspension filtriert und das Filtrat im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (75 ml) gelöst und der pH-Wert auf ungefähr 0,5 bis 1,0
mit Salzsäure eingestellt. Beim Ansäuern schied sich ein Gummi ab, der beim Behandeln mit Methanol
kristallisierte. Schließlich wurde das Produkt in Wasser (25 ml) 2 Stunden suspendiert. Ausbeute: 11,7 g (66%).
Schmelzpunkt: 178 bis 1900C. IR (KBr): 1620 cm"1
(CON), breite Bande bei 3300 cm-' (OH).
Analyse: ChHi8I3NO6
Berechnet:
Berechnet:
C 24,84% H 2,68% I 56,28% N 2,07%
gefunden:
gefunden:
C 24,17% H 2,750/0 I 57,0% N 2,26%
(12)3,5-Bis-[N-(2,3-Dihydroxypropyl)-N-methylcarbamyl]-2,4,6-trijodacetanilid
(Verbindung 9)
Das Säurechlorid Nr. 11 aus der Tabelle IV (3,2 g; 0,005 MoI) wurde in DMF (10 ml) gelöst und in
Eiswasser gekühlt. Kaliumcarbonat (1,52 g; 0,011 Mol) wurde unter Rühren zugefügt. Eine Lösung von
3-Methylamino-propandiol-(2,3) (1,16 g; 0,011 Mol) in DMF (85 ml) wurde während 15 Minuten zugegeben.
Nach 4 Stunden ließ man auf Zimmertemperatur erwärmen; das Rühren wurde weitere 20 Stunden
fortgesetzt. Die Mischung wurde filtriert, das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand
mit Phenol auf übliche Weise extrahiert. Die wäßrige Endlösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft,
wobei man 1,5 g (39%) des gewünschten Produktes erhielt. Fp. 60 bis 65° C (Zersetzung). Dieses Produkt
wurde in Methanol (10%ige Lösung) gelöst und die Lösung mit Isopropanol (das Zweifache des Volumens)
verdünnt, dann wurde von den ausgeschiedenen gefärbten Verunreinigungen abdekantiert und im
Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst, mit Tierkohle behandelt, im
Vakuum zur Trockne eingedampft, erneut in Wasser gelöst, erneut mit Tierkohle behandelt und zuletzt das
Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Fp. 135 bis ,o 159°C.
Analyse: C18H24I3N3O7
Berechnet:
Berechnet:
C 27,89% H 3,12% N 5,42% 149,11%
gefunden:
C 28,29% H 3,52% N 5,60% 148,5%
gefunden:
C 28,29% H 3,52% N 5,60% 148,5%
(13) N-(N-Methyl-3,5-diacetamido)-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamid
Das Säurechlorid aus dem Herstellungsverfahren 3 (41,3 g; 0,06 Mol) wurde mit Glucosamin umgesetzt und,
wie bei Verbindung 10 beschrieben, hydrolysiert. Ausbeute: 36,0 g (76%).
(14)N-(N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoyl)-glucosamin (2. Verfahren)
N-Methyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijodbenzoylchlorid (32,3 g; 0,05 Mol) wurde bei 00C in DMF (300 ml) gelöst.
Spuren blieben ungelöst. Kaliumcarbonat (13,8 g; 0,1 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (10,8 g; 0,05 Mol)
wurden zugefügt. Die Suspension wurde bei 00C 2 Stunden gerührt und dann bei Zimmertemperatur
weitere 20 Stunden. Kaliumcarbonat (2,76 g; 0,02 Mol) und Glucosaminhydrochlorid (2,15 g; 0,01 Mol) wurden
zugegeben, dann wurde das Rühren bei Zimmertemperatur 46 Stunden fortgesetzt. Die Gesamtreaktionszeit
betrug 68 Stunden.
Die anorganischen Salze wurden abfiltriert und das Filtrat wurde im Vakuum bei 50 bis 55° C zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser (200 ml) erneut gelöst, mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 1
angesäuert und mit Tierkohle bei Zimmertemperatur 16
Stunden behandelt. Die wäßrige Lösung wurde mit Phenol, wie zuvor beschrieben, extrahiert. Der wäßrige
Endextrakt (pH ungefähr 4) wurde mit Tierkohle 20 Minuten bei 80°C behandelt. Das schwach gefärbte
Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand bei Zimmertemperatur 24 Stunden
getrocknet. Ausbeute: 31,0 g (78%), Fp. 165 bis 2300C (Zersetzung). Das rohe Produkt wurde mit 20%
(Gew./Gew.) Filterhilfe vermischt und in einem Soxhlet mit Tetrahydrofuran 20 Stunden extrahiert.
Ausbeute: 65%. Das Produkt wurde weiter durch Kristallisation aus Isopropanol gereinigt, in Wasser
gelöst und mit Tierkohle erst 3 Stunden bei Zimmertemperatur, dann 30 Minuten bei 80 bis 900C und schließlich
16 Stunden bei Zimmertemperatur behandelt. Die farblose wäßrige Lösung wurde im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der farblose kristalline
bo Rückstand im Vakuum erst bei Zimmertemperatur und
dann bei 7O0C getrocknet. Fp. = 23O0C (Zersetzung),
[K]1S = 18,0° (C = 10% in 0,1 η HCI; in bezug auf die
Mutarotation war die Lösung im Gleichgewicht).
Analyse: C18H22I3N3OB
Analyse: C18H22I3N3OB
b5 Berechnet:
C 27,39% H 2,81% N 5,33% 148,25%
gefunden:
C 27,37% H 3,09% N 5,35% 147,85%
gefunden:
C 27,37% H 3,09% N 5,35% 147,85%
Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid F, ■ von 2 bis 3 einzustellen. Die Mischung wurde 2 Stunden
n-Butanol : H2O : Essigsäure = 100 : 50 : 22) zeigte 15
bis 20% des Endoisomeren, (R( = 0,44) und 80 bis 85%
des Exoisomeren (Rf = 0,68). Dies wurde durch das NMR-Spektrum bestätigt.
(15)N-(Jodmethansulfonyl)-N-melhylglucamin
(a) Trimethylsily](TSM)-Derivat von N-Methylglucamin
N-Methylglucamin (10 g; 0,05 Mol) wurde in frisch
destilliertem Pyridin suspendiert (teilweise gelöst) und in einem Eisbad gekühlt. Trimethylsilylchlorid (30 g; 0,28
Mol) wurden portionsweise so zugefügt, daß die Temperatur nicht über 20 bis 25°C stieg. Nach 1 Stunde
wurde die Reaktionsaufschlämmung in Äther (200 ml) und Wasser (200 ml) gegossen und geschüttelt; die
Ätherschicht wurde verschiedene Male mit Wasser gewaschen, getrocknet und bei 50 bis 60°C eingedampft,
wobei der ölige Pertrimethylsilyläther zurückblieb, der eine Spur von Pyridin enthielt. Ausbeute: ca. 20 g (50%).
Äquivalentgewicht:
Berechnet: 555
gefunden: 600
gefunden: 600
(b) N-(Jodmethansulfonyl)-methyl-per-(trimethylsilyl)-glucamin
Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan (20 ml) gelöst und bei 0°C gerührt.
Eine Lösung von Per-TMS-methylglucamin (6 g; 0,011
Mol) und Triäthylamin (1,5 ml) in Dimethoxyäthan (20 ml) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde über
Nacht weitergeführt und dann die Reaktionsmischung in Äther (100 ml) und Wasser (100 ml) gegossen. Die
Ätherschicht wurde abgetrennt, verschiedene Male mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 50 bis 600C
eingedampft, wobei man 1 g eines sirupartigen Produktes erhielt.
Analyse: C23H58INO7SSi5
Berechnet: I 16,7%
gefunden: 1 16,2%
Berechnet: I 16,7%
gefunden: 1 16,2%
(cJN-iJodmethansulfonylJ-N-methylglucamin
Der Trimethylsilyläther der Stufe (b) wurde in Methanol-Wasser (50 :50, ca. 100 ml) gelöst und dann
ausreichend 2 η Salzsäure zugefügt, um einen pH-Wert
heftigst gerührt, dann dreimal mit Äther extrahiert und das Produkt gemäß der beim Herstellungsverfahren (6)
beschriebenen Phenolmethode isoliert.
Ausbeute: 1 g, Fp. 105 bis 106°C, [λ]S" - 10,6° (C 10%
in 0,1 η HCI; Mutarotationsgleichgewicht war eingestellt).
Analyse:C8H18INO7S
Berechnet:
Berechnet:
C 24,07% H 4,55% N 3,51% 131,8%
gefunden:
gefunden:
C 23,93% H 4,68% N 3,44% 132,5%
Dünnschichtchromatographie:
Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =
Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =
100:22:50), Rr = 0,57.
Siliciumdioxid (Butanol : Ammoniak : Wasser = 100:7 :30),Rf = 0,10.
Siliciumdioxid (Butanol : Ammoniak : Wasser = 100:7 :30),Rf = 0,10.
Löslichkeit: Sehr gut löslich in heißem Wasser, ungefähr
zu 10% in kaltem.
(16)N-(Jodmethansulfonyl)-diäthanolamin
Jodmethansulfonylchlorid (2,4 g; 0,01 Mol) wurde in Dimethoxyäthan gelöst und bei 0°C gerührt. Eine
Lösung von Diäthanolamin (2,4 g; 0,023 Mol) in DMF/Wasser wurde hinzugegeben und 1 Stunde
gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser gegeben und die wäßrige Lösung zur Trockne
eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und das Produkt durch die obige Phenolextraktion
erhalten. Eindampfen der wäßrigen Lösung, die man schließlich erhielt, lieferte 1 g des Produktes als
klebrigen Feststoff. Dieser wurde aus einer geringen Menge Wasser umkristallisiert. Fp. 99°C.
Analyse: C5H12INO4S
Berechnet:
Berechnet:
C 19,42% H 3,88% N 4,53% 141,10%
gefunden:
gefunden:
C 19,42% H 4,01% N 4,64% 141,04%
Dünnschichtchromatographie:
Siliciumdioxid (Butanol: Essigsäure : Wasser =
100:22:50), Rr = 0,72.
Siliciumdioxid (Butanol: Ammoniak : Wasser =
Siliciumdioxid (Butanol: Ammoniak : Wasser =
100:7:30),R, = 0,65.
Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).
Löslichkeit: Löslich in heißem Wasser, wenig löslich in der Kälte).
Claims (1)
- Patentansprüche:1. N-substituierte Trijodbenz- bzw. Jodmethansulfonamide der allgemeinen FjrmelXNR1R2(I)9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise eine Säure der allgemeinen Formel XOH, in der X eine Gruppe der allgemeinen Formel
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