Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, die insbesondere zur Darstellung der Liquorräume geeignet sind und als schattengebende Komponenten die neuen, in Wasser sehr leicht löslichen Jodnnethansulfonamide der allgemeinen Formel (I)
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worin R Wasserstoff und R, die a,y-Dihydroxyisopropylgruppe oder worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und R, diess-Hydroxäthyl-,ss-(ss'-Hydroxäthoxy)-äthyl- oder die ss,y-Dihydroxypropyl-gruppe darstellt, enthalten.
Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind diejenigen der Formel (11) J-CH2402-NH-Rs 11, worin R, die zuvor definierte Bedeutung hat.
Die ganz besonders bevorzugten Komponenten sind das Jodmethansulfonsäure-a,y-dihydroxyisopropylamid:
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und das Jodmethansulfonsäure-ss,v-dihydroxypropylamid:
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Diese sehr leicht wasserlöslichen, nichtionischen Röntgenkontrastmittel sind vorwiegend für die Darstellung der Liquorräume, insbesondere für die Radiculographie, die Myelographie sowie die Myeloencephalographie und die Ventriculographie geeignet.
Für die Darstellung der Liquorräume verwendet man bis heute entweder negative gasförmige Kontrastmittel: Luft, Sauerstoff oder Kohlendioxyd [= Pneumographie] oder positive Kontrastmittel bestehend aus wasserunlöslichen jodierten Ölen, ebenso unlöslichen viskosen Jodphenylundecansäureestern oder wässrigen Lösungen von Salzen ganz bestimmter, jodhaltiger, organischer Säuren.
Keine dieser Methoden ist wirklich befriedigend. Vergleiche dazu: R. Schober, Röntgenkonstrastmittel und Liquorraum, S. 1-15 [Spiegel 1964, Berlin].
Die diagnostische Aussagekraft der Luftmyelographie ist infolge der geringen Absorptionsunterschiede zwischen dem schmalen Luftband des Subarachnoidalraumes und der massiven Weichteilumgebung sehr begrenzt.
Die diagnostisch besser geeigneten Jodoele (Jodoelmyelographie) haben den Nachteil, dass sie praktisch nicht resorbiert werden, sich mechanisch nur unvollständig entfemen lassen und daher in vielen Fällen (30 o) zu meningealen Reizungen, öfters auch zu Spätschäden, Ölarachnoiditis und zu funktionellen Ausfällen Anlass geben. Ausserdem dringen die viskosen, mit den Körperflüssigkeiten nichtmischbaren Öle nicht in alle feinen Hohlräume ein, was die Qualität der Myelogramme beeinträchtigt. Ähnliche Nachteile weist auch die besonders in englisch sprechenden Ländem übliche Myelographie mit Jodphenylundecansäureäthyiester auf.
Bessere diagnostische Ergebnisse werden mit wässerigen Salzlösungen erzielt. Diese vermischen sich mit der umgebenden Körperflüssigkeit und vermögen dadurch in feinste Spalten einzudringen und Wurzeltaschen, radiculäre Strukturen und pathologische Gebilde innerhalb des Rückenmarksackes auf dem Kontrastbild im Detail darzustellen. Leider irritierten diese Kontrastmittel stets die Nervenwurzeln.
Die besten gebräuchlichen, resorbierbaren, wasserlöslichen Kontrastmittel für die Radiculographie und Myelographie sind das mit den schattengebenden Komponenten der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel strukturell vergleichbare Methiodal-Natrium [Jodmethansulfonsäure-Natriumsalz] und die Iocarmic Acid [5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6 trijod-N-methylisophthalamidsäure)], welche gewöhnlich als N-Methylglucaminsalze angewendet wird.
Andere wasserlösliche Kontrastmittel, wie sie für die Angiographie, die Ausscheidungsurographie oder die Darstellung verschiedener Hohlsysteme benutzt werden, finden in den Liquorräumen kaum Verwendung (R. Schober, loc.
cit. S. 2)
Die Anwendbarkeit von Methiodal und Iocarmic Acid ist strikte auf die Lumbalregion beschränkt, da ihre Verträglichkeit auf das Zentralnervensystem (ZNS) unter anderem höchstwahrscheinlich durch ihren Salzcharakter (ionische Struktur) und ihren hohen osmotischen Druck recht begrenzt ist.
Für die Anwendung zur Darstellung der Liquorräume ist die allgemeine Verträglichkeit eines Kontrastmittels von ge ringerer Bedeutung als dessen gute Tolerierbarkeit durch das ZNS, d. h. eine möglichst hohe intracerebrale und intracisternale Verträglichkeit (R. Schober, loc. cit. S. 16l
Die schattengebenden Komponenten der Röntgenkontrastmittel gemäss vorliegender Erfindung weisen gegenüber den besten für die Darstellung der Liquorräume gebräuchlichen resorbierbaren Konstrastmittel - Methiodal-Natrium und locarrnic Acid - folgende Vorteile auf: - Sie stellen keine Salze dar, sind aber trotzdem sehr leicht löslich in Wasser.
- Ihre wässerigen Lösungen enthalten keine Ionen. Erstmals können genügend konzentrierte wässerige, ionenfreie Kon trastmittelinjektionslösungen erzeugt werden, die keine geladenen Teilchen, also keine elektrische Leitfähigkeit, aufweisen und daher einen wesentlich reduzierten Einfluss auf das nervöse Reizleitungssystem ausüben und damit die
Nervenwurzeln weit weniger irritieren. Ausserdem ist ihr osmotischer Druck um 100% oder mehr reduziert.
- Ihre allgemeine Verträglichkeit ist gut. Überragend ist je doch ihre maximale Verträglichkeit für das ZNS. Die intra cerebrale und intracisternale Toxität von Jodmethansulfon säure-ss,y-dihydroxypropyl- und -a,y-dihydroxyisopropyl amid ist bei weitem die Geringste von allen bisher unter suchten Verbindungen. Besonders auffällig ist die unge wöhnlich hohe intracisternale Verträglichkeit der schatten gebenden Komponenten der erfindungsgemässen Rönt genkontrastmittel, welche die der besten Vergleichsverbin dungen um etwa das Dreifache übertrifft. Diese ganz unge wöhnlich gute lokale Verträglichkeit ist Voraussetzung für die Ausdehnung von deren Anwendung über die Lum balregion hinaus auf die oberen cervicalen Abschnitte des
Subarachnoidalraumes und sogar auf die intrathecalen
Räume (intracraniellen Liquorräume).
Es wurde bereits vorgeschlagen, N-(Jodmethansulfonyl)diäthanolamin oder N-(Jodmethansulfonyl)-N-methyl- glucamin für ähnliche Zwecke zu verwenden: Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 031 724 vom 7. Januar 1971 (siehe besonders Seiten 4244). Dieser Vorschlag ist jedoch ohne praktische Bedeutung. Diese beiden einzigen vorbekannten Jodmethansulfonamid-derivate haben nämlich mit dem unsubstituierten Jodmethansulfonamid (J-CH2-SO2-NH) [A. Binz et al., Biochemische Zeitschrift 252. 16-21 (1932)J den gemeinsamen Nachteil einer zu geringen Löslichkeit in Wasser, welche deren Verwendbarkeit in wässerigen Röntgenkontrastmittellösungen ausschliesst.
Mit dem N-(Jod methansulfonyl)-diäthanolamin, welches eine Wasserlöslichkeit von nur 6% aufweist, und dem N-(Jodmethansulfonyl) N-methylglucamin, welches eine höchstens 10%ige Lösung zu bilden vermag, konnten die für die Kontrastabbildung erforderlichen minimalen Konzentrationen von Jod pro Volumeneinheit nicht erreicht werden. Beispielsweise konnten selbst bei Anwendung des höchsten noch verträglichen Volumens (1 ml/kg) dieser Stoffe in ihrer grösstmöglichen Sättigungs-Konzentration sogar bei den dazu am besten geeigneten Versuchstieren (Kaninchen) die spinalen Liquorgefässe auf dem Röntgenbild nicht sichtbar gemacht werden. Diese Stoffe sind daher als Kontrastmittel nicht verwendbar. Dasselbe gilt auch für das noch weit weniger lösliche Jodmethansulfonamid selbst.
Brauchbare Röntgenkontrdstmittellösungen weisen einen Mindestgehalt von 20% Kontrastsubstanz auf. Verdünntere Lösungen vermögen keine Kontrastabbildung zu erzeugen, zumal sie im Liquorraum durch Vermischung mit Körperflüssigkeiten noch verdünnt werden.
Bisher sind keine Jodmethansulfonamide bekannt geworden, welche die erforderliche Wasserlöslichkeit von mindestens 20% aufweisen.
Die neuen Verbindungen, die unserer Erfindung zugrunde liegen, weisen eine Wasserlöslichkeit von etwa 50 bis zu über 150% auf und erfüllen damit ein offensichtliches Bedürfnis der Praxis.
Diese hohe Wasserlöslichkeit ist angesichts der sehr beschränkten Löslichkeit der bekannten - zuvorgenannten Jodmethansulfonamide auffallend und ganz unerwartet.
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung einiger für den vorgesehenen Verwendungszweck massgebender Eigenschaften der schattengebenden Komponenten A, B, C, D und E der erfindungsgemässen Röntgenkonstrastmittel mit den strukturell nächstliegenden vorbekannten Verbindungen F, G, H und I, von denen die Verbindung I als einschlägiges Standardpräparat gelten kann [vgl. Neue Arzneimittel und Spezialitäten 16:8,5. 121(1969)], sowie mit derprak- tisch verwendeten, strukturell aber nicht vergleichbaren Kontrastmittelkomponente K.
Es bedeuten: A Jodmethansulfonsäure-ss-hydroxyäthyl-amid (Beispiele 1, 2) B Jodmethansulfonsäure-a,y-dihydroxyisopropyl-amid (Beispiele 7, 8) C Jodmethansulfonsäure-ss ,y-dihydroxypropyl-amid (Beispiele 4, 5) D Jodmethansulfonsäure-(N-methyl-N-ss ,y-dihydroxy- propyl)-amid (Beispiel 6) E Jodmethansulfonsäure-N-[8-(8'-hydroxyäthoxy)- äthyl]-amid (Beispiel 3) F Jodmethansulfonsäure-amid [A. Bint et al., Biochem.
Zeitschrift 252. 16-21(1932)] G N-(Jodmethansulfonyl)-N-methyl-glucamin [Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 031 724] H N-(Jodmethansulfonyl)-diäthanolamin [Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 2 031 724] I Jodmethansulfonsäure-Natriumsalz K 5,5'-(Adipoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-methyl- isophthalamidsäure) Verbindung Toxizität DL 50 Löslichkeit Myelographie beim Kaninchen Ladung Relativer
Maus Kaninchen in Wasser Dose Verträg- Myelogra- pro Molekül molarer intravenös intracerebral intracisternal in % (g/V) mgJ/kg lichkeit phischer (ionogene-) osmotischer mg/kg 48 h mgJ/kg 48 b mgJ/kg bei 20 C Effekt Druck A 4150 214 58,9 50 140 gut +++ 0 1
70 gut ++
35 gut + B 10900 385 89 153 280 gut +++ 0 1
140 gut
70 gut
++
35 gut + C 9500 370 99 55 140 gut +++ 0 1
70 gut ++
35 gut + D 6900 310 55 140 gut +++ 0 1
70 gut ++
35 gut + E 6100 262 96 50 140 gut +++ 0 1
70 gut ++
35 gut + F > 1000 0,2 11 gut - 0 1 G ¯ 10 301 gut - 0 1 H 6 271 gut - 0 1 1 5550 58,5 11,8 > 100 140 100% ++(+) 2 2 starben K 9300 280 37 140 1/4 starb +++ 3 3
70 gut ++
35 gut + 1 durch die beschränkte Löslichkeit maximal erreichbare Konzentration.
Erläuterungen: Intravenöse Toxizität:
Konzentration der Injektionslösungen: 300 mgJ/kg.
lnjektionsgeschwindigkeit: 20 g Jod/kg/60".
Intracerebrale Toxizität:
Es wurden stets 2 ml/kg verabreicht. Die Konzen trationen wurden variiert.
Intracisternale Toxizität:
Konzentrationen der Lösungen: 280 mgJ/kg.
Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen F, G und H erforderlichen konzentrierten wässerigen Lösungen liessen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen. Der Wert für Verbindung F ist ungefähr und nicht direkt vergleichbar.
Myelographie:
Für jede Dose wurden 4 Kaninchen verwendet. Die Tiere wurden mit Pentobarbital-Na (30 mg/kg i.v.) narkotisiert.
Pro 1 kg Körpergewicht wurde 1 ml Kontrastlösung verwendet.
Beurteilung der Myelogramme: +++ = gut + + = noch deutlich + = schwach - = negativ Ergebnisse:
Der erhebliche Fortschritt der schattengebenden Verbindungen A-E, insbesondere der Verbindungen B und C, gegenüber dem Stande der Technik (Verbindungen F-K) hinsichtlich der Eignung ihrer wässerigen Lösungen zur röntgenologischen Darstellung der Liquorräume, vor allem der Myelographie, ist offensichtlich.
Sie sind im Bereich des Zentralnervensystems viel verträglicher als die bisherigen Mittel. Ihre intracisternale Verträglichkeit ist um das Vielfache überlegen.
Dank ihrer überraschend hohen Löslichkeit, ihrem nichtionischen Charakter, ihrem niedrigen osmotischen Druck und besonders ihrer optimalen intracistemalen ind intracerebralen Verträglichkeit können sie in relativ hohen Konzentrationen und in Liquorbereichen verwendet werden, die bisher der röntgenologischen Darstellung durch wasserlösliche Kontrastmittel wegen ungenügender lokaler Verträglichkeit nicht zugänglich waren.
Die Verbindungen F, G und H sind wegen ungenügender Wasserlöslichkeit unbrauchbar.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Herstellung der Röntgenkontrastmittel, welche als schattengebende Verbindungen die neuen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I enthalten, welche dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein reaktives Jodmethansulfonsäure-derivat der allgemeinen Formel (V) J-ISO,-X, V, worin X Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxy-gruppe oder die J-CH2-SO2-O-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VI)
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worin R Wasserstoff und Rl a,y-Dihydroxyisopropyl- oder worin R Wasserstoff oder Methyl- und Rl ss-Hydroxyäthyl-, ss-(8' -Hydroxyäthoxy) -äthyl- oder B,y-Dihydroxypropyl- bedeutet, oder mit einem Acetal,
Ketal oder Ester davon umsetzt und anschliessend das gewünschte Jodmethansulfonsäureamid der Formel I im Hauptanspruch I isoliert und zum gebrauchsfertigen Röntgenkontrastmittel verarbeitet.
Bei der Ausführungsform dieses Verfahrens, welches in der Umsetzung eines Jodmethansulfonsäure-halogenides oder -anhydrides mit einem Aminoalkohol besteht, werden die Hydroxylgruppen teilweise in die entsprechenden Jodmethansulfonsäureester übergeführt.
Diese unerwünschte Nebenreaktion kann durch Anwendung von überschüssigem Aminoalkohol umterdrückt werden.
Sie lässt sich aber auch gänzlich vermeiden, wenn man die Hydroxylfunktionen vor der Umsetzung maskiert durch Schutzgruppen, die sich anschliessend durch vorsichtige Hydrolyse oder selektive Hydrogenolyse wieder leicht abspalten lassen.
Als Schutzgruppenfunktionen kommen in Betracht Acetale, Ketale oder Ester. Diese Alkyliden-, Aralkyliden-, z. B.
Benzyliden-, Diarylmethylen-, z. B. Benzhydryliden- oder Acyl-gruppen oder andere funktionsgleiche Maskierungsgruppen werden anschliessend an die Jodmethansulfonierung der Amin-funktion durch vorsichtige Hydrolyse oder allenfalls selektive Hydrogenolyse wieder entfernt.
Beispiel 1
Jodmethansulfonsäure-ss-hydroxyäthyl-amid
Zu 122,2 gss-Hydroxyäthylamin (2,0 Mol) in 750 ml getrocknetem Tetrahydrofuran (THF) wird bei -10 bis -5" C unter Rühren eine Lösung von 240,1 g Jodmethansulfonsäure-chlorid (1,0 Mol) in 600 ml getrocknetem THF im Laufe von 2 bis 3 Stunden getropft. Anschliessend wird noch während 2 bis 3 Stunden gerührt und danach das ausgeschiedene ss-Hydroxyäthylamin hydrochlorid abgenutscht.
Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1 Liter Wasser aufgenommen und mit Diäthyl äther extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernen. Die wässerige Lösung wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom restlichen Amin hydrochlorid befreit. Das Eluat wird mit Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äthanol und 500 ml Chloroform gelöst und durch eine mit Kieselgel beschickte Chromatographiesäule laufengelassen. Das Eluat wird durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol ( 600 ml) umkristallisiert.
Ausbeute: 122 g (46% der Theorie).
Schmelzpunkt: 64-66 C.
Siedepunkt: 170 C/0,02 Torr.
Löslichkeiten: Löslich in etwa 2 Teilen Wasser von 20 C, 3 Teilen Äthanol; wenig löslich in Benzol und Benzinen.
C3H8JNO3S ber. C 13,59 J 47,87 S 12,10% gef. C 13,71 J 47,69 S 12,39%
Dünnschichtchromatogramm (D. C.) auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol = 10:1, Rf = 0,65.
Beispiel 2
Jodmethansulfonsäure-ss-hydroxyäthyl-amid durch Um setzung von Jodmethansulfonsäure-anhydrid mit ss-Hydroxyäthylamin a) Jodmethansulfonsäure-anhydrid:
24,4 g Natrium-Jodmethansulfonat (0,1 Mol) werden mit 54 ml konzentrierter Salzsäure verrührt. Es scheidet sich Kochsalz (NaCI) aus; dieses s ird abgenutscht. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird portionenweise mit 90 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 3 bis 4 Stunden schwach auf Siedetemperatur erwärmt und hierauf im Vakuum vollständig eingedampft.
Der Rückstand, 19,5 g (d. s. 94,25% der Theorie), wird aus trockenem Diäthyläther umgelöst. Schmelzpunkt: 4748" C.
Das Jodmethansulfonsäure-anhydrid (JCH2SO2)2O, C2H4J2OsS2, ist sehr empfindlich gegen Wärme und Feuchtigkeit.
b) Umsetzung von a) mit einem Amin:
3,05 gss-Hydroxyäthylamin in 40 ml alkoholfreiem Chloroform oder 30 ml THF werden mit 0,023 Mol Jodmethansul fonsäureanhydrid versetzt. Das erhaltene Jodmethansulfonsäure-ss-hydroxyäthyl-amid wird nach Abtrennen des Nebenproduktes durch ein Ionenaustauscherharz isoliert. Schmelzpunkt: 64-65 C.
Beispiel 3 Jodmethansulfonsäure-N-[l-(8'-hydroxyäthoxy)- äthyl]-amid
42,9 g ss-(8' -Hydroxyäthoxy)-äthylamin [2-(2-Amino äthoxy)-äthanol] ( Diglycol-amin ) in 300 ml THF werden mit 49 g Jodmethansulfonsäure-chlorid in 60 ml THF umgesetzt und nach der im Beispiel 1 beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Das Endprodukt wird aus heissem Äthanol mit Di-isopropyläther kristallisiert.
Ausbeute: 26,3 g (42% der Theorie).
Schmelzpunkt: 53-55 C.
Löslichkeiten: Löslich in 2 Teilen Wasser von 20 C; spielend leicht löslich in niedrigen Alkoholen; wenig löslich in Benzinen.
CsHz2JNO4S ber. C 19,43 J 41,06 S 10,37% gef. C 19,59 J 41,00 S 1035% D.C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol = 4:1.
Rf = 0,84.
Beispiel 4 Jodmethansulfonsäure-ss,y-dihydroxypropyl-amid
47,9 g ss,y-Dihydroxypropylamin (1-Amino-propandiol- 2,3) in 350 ml Isopropanol werden bei etwa -10" C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 60,12 g Jodmethansulfonsäure-chlorid in 80 ml THF versetzt. Das Hydrochlorid von 1-Amino-propandiol-2,3 scheidet sich als Schmiere aus. Die Reaktionsmischung samt Schmiere wird eingedampft, in Wasser aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird an einer Kationenaustauschersäule vom Amin/Amin hydrochlorid befreit, das Eluat mit Natronlauge neutralisiert und an Kieselgel mit Äthanol/Chloroform = 1:5 chromatographiert.
Das erhaltene Produkt wird aus Isopropanol/Di-isopropyl äther umkristallisiert.
Ausbeute: 29,5 g (40% der Theorie).
Schmelzpunkt: 78-79,5" C.
Löslichkeiten: Löslich in etwa 2,2 Teilen Wasser von 20 C; spielend leicht löslich in Methanol und Äthanol; wenig löslich in Benzinen.
C4H10JNO4S ber. C 16,29 J 43,00 S 10,86% gef. C 16,42 J 42,75 S 10,82% D. C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol = 4:1.
Rf = 0,61.
Beispiel 5
Jodmethansulfonsäure-ss,y-dihydroxypropyl-amid
Herstellung mit maskierten Hydroxyl-funktionen a) Jodmethansulfonsäure-ss,y-isopropylidendioxypropyl- amid = (4-Jodmethansulfonylaminomethyl-2,2-dimethyl
1,3-dioxolan)
Zu 28,86 g 4-Aminomethyl-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan (0,22 Mol) in 140 ml trockenem THF werden unter Rühren bei - -10" C 24,05 g Jodmethansulfonsäure-chlorid (0,1 Mol) in 30 ml THF getropft. Das gebildete 4-Aminomethyl-2,2dimethyl-1,3-dioxolan hydrochlorid kristallisiert quantitativ aus; es wird abgenutscht und kann in das Ausgangsmaterial zurückverwandelt werden. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und vollständig eingedampft.
Ausbeute: 27,5-33 g (8298 % der Theorie).
4-Jodmethansulfonylaminomethyl-2,2-dimethyl-1,3 - dioxolan ist ein viskoses Ö1.
Löslichkeiten: Sehr leicht löslich in niedrigen Alkoholen, Ketonen, Estern, Chloroform, Benzol und Äthyläther. Wenig löslich in Wasser, Di-isopropyläther und in Benzin.
D.C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform. Rf = 0,45.
b) Jodmetha nsulfonsäure-ss,y-dihydroxypropyl-amid
25,8 g Jodmethansulfonsäure-ss,y-isopropylidendioxypropylamid werden unter leichtem Erwärmen in etwa 27 ml 0,1n Salzsäure gelöst. Die Lösung wird abgekühlt, mit 0,1n Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Rückstand wird aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 17-19 g (75-84% der Theorie).
Schmelzpunkt: 80-82 C.
C4H1oJNO4S ber. C 16,29 J 42,01 S 10,86 gef. C 16,26 J 42,86 S 10,68%
Das als Ausgangsmaterial für a) erforderliche 4-Amino methyl-2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan [ss,y-Isopropylidendioxy- propylamin] wird wie folgt hergestellt:
100 g 4-Phthalimido-methyl-2,2-dimethyl- 1,3-dioxolan (= 1-Phthalimido-(2,3-isopropyliden-dioxy)-propan)E.S.
Sakellarios, Helv. chimica Acta 29. 1675/1682 (1946) werden in 1150 ml Äthanol gelöst, mit 26,5 g 80%igem Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stunden bei Siedetemperatur gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgenutscht, und das Filtrat eingedampft. Nutschenrückstand und Eindampfrückstand werden vereinigt, mit 480 ml 2n Natronlauge versetzt und während 45 Minuten auf 50-60 C erwärmt. Phthalylhydrazid scheidet sich aus und wird abgenutscht. Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform ex trakt wird über eine Kolonne vorsichtig eingeengt und der Rückstand fraktioniert destilliert.
Siedepunkt: 89" C/40 mm Hg.
Ausbeute: 35,2 g (70% der Theorie).
C6H13NO2 ber. C 54,93 N 10,68% gef. C 54,81 N 10,61%
Beispiel 6
Jodmethansulfonsäure-(N-methyl-N-ss ,y- dihydroxypropyl)-amid
23,5 g N-Methyl-N-ss ,v-dihydroxypropylamin (1 -Methyl- amino-propandiol-2,3) in 150 ml THF werden mit 25,3 g Jodmethansulfonsäurechlorid in 30 ml iF umgesetzt. Das Hydrochlorid von 1 -Methylamino-propandiol-2,3 scheidet sich als Schmiere aus. Die gesamte Reaktionsmischung wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Äthyläther extrahiert. Die Wasserphase wird an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom Amin/Amin hydrochlorid befreit.
Das Eluat wird mit 1,von Natronlauge neutralisiert, eingedampft und, wie im Beispiel 1 beschrieben, an einer mit Kieselgel beschickten Säule durch vereinfachte Chromatographie gereinigt.
Das erhaltene Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 13,2 g (41% der Theorie).
Schmelzpunkt: 75-76 C.
Löslichkeiten: Löslich in 2,2 Teilen Wasser; spielend leicht löslich in Methanol und Aceton; wenig löslich in Äthyläther.
CsHt2JNO4S ber. C 19,43 J 41,06 S 10,37% gef. C 19,60 J 41,17 S 10,54% D. C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol = 10:1. Rf = 0,43.
Beispiel 7 Jodmethansulfonsäure-a,y-dihydroxyisopropyl-amid
Zu 121,5 g a,y-Dihydroxyisopropylamin (2-Amino-1,3 propandiol = Serinol ) in 840 ml Isopropanol tropft man bei etwa 100 C unter Rühren in etwa 3 Stunden eine Lösung von 145,4 g Jodmethansulfonsäurechlorid in 175 ml THF.
a ,y-Dihydroxyisopropylamin hydrochlorid scheidet sich als schwere Schmiere aus. Die Reaktionsmischung wird eingedampft, der Rückstand wird in 600 ml Wasser aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz (z. B.
550 ml < Dowex 50W > ) beschickten Säule vom Amin hydrochlorid plus nicht umgesetztem Amin befreit. Das saure Eluat wird fortlaufend mit 2n Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 300 ml trockenem Äthanol gelöst und das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit 1320 ml Chloroform versetzt und durch eine unter Chloroform/ Äthanol = 4 :1 mit 500 g Kieselgel beschickte Chromatographiesäule laufen gelassen. Das Eluat, welches bei der Dünnschichtchromatographie auf der Kieselgelplatte mit Laufmittel Chioroforin/Äthanol = 5 :1 nur einen Flecken - Rf = =0,5 - aufweist, wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockene verdampft.
Der Rückstand wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Äthyläther oder aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 68 g (38% der Theorie).
Schmelzpunkt: 72-73" C.
Löslichkeiten: Löslich in 1,5 Teilen Wasser von 200 C.
Sehr leicht löslich in Methanol, leicht löslich in Äthanol, wenig löslich in Äther und Benzinen.
C4H1,,JNO4S ber. C 16,29 J 43,01 S 10,86% gef. C 16,50 J 42,83 S 10,91% D.C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol = 5: 1.
Rt = 0,56.
Beispiel 8
Herstellung von Jodmethansulfonsäure-a,y-dihydroxy isopropylamid durch Umsetzung von Jodmethansulfon säurechlorid mit 5-Amino-2,2-dimethyl-1 ,3-dioxan und anschliessender partieller Hydrolyse des erhaltenen
Zwischenproduktes a) 5-Jodmethansulfonylamino-2,2-dimethyl-1,3-dioxan
304 g (2,32 Mol) 5-Amino-2,2-dimethyl-1,3-djoxan in
150 ml Tetrahydrofuran werden bei -15 bis -5" C unter Rühren mit einer Lösung von 269 g (1,12 Mol) Jodmethansulfonsäurechlorid versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei 0 C wird das ausgeschiedene Hydrochlorid von 5-Amino-2,2dimethyl-1,3-dioxan abgenutscht. Menge: 191 g (101% der Theorie), Schmelzpunkt: 1420 C.
Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus
1300 ml Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 330 g 5-Jodmethansulfonylamino-2,2-di- methyl-1,3-dioxan (= 88% der Theorie)
Schmelzpunkt: 137-1400C.
C,HX4JNO4S ber. C 25,08 J 37,86 S 9,57% gef. C 25,55 J 36,41 S 9,64%
Löslichkeiten: Sehr leicht löslich in Methanol, Aceton, Äthylacetat und Chloroform, wenig löslich in Isopropanol, sehr wenig löslich in Wasser und Benzinen.
D.C. auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform. Rf = 0,18.
b) Jodmethansulfonsäure-a,y.dihydroxyisopropyl-amid
990,4 g (2,96 Mol) 5-Jodmethansulfonylamino-2,2dimethyl-1,3-dioxan werden in 1700 ml 0,ln Salzsäure suspendiert und unter Rühren kurz auf 45" C erwärmt, wobei eine gelbrote Lösung entsteht. Diese Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 170 ml 1,0n Natronlauge auf pH 6 gestellt. Dann wird klarfiltriert und am Rotationsverdampfer bei 50 C Badetemperatur eingedampft. Der allmählich kristallisierende Rückstand (903,7 g) wird in 4000 ml Äthylacetat heiss gelöst. Das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand aus Äthylacetat/Diäthyläther oder aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 777,3 g (89% der Theorie).
Schmelzpunkt: 72,5-73,5 C.
C4H10JNO4S ber. C 16,29 J 43,01 S 10,86% gef. C 16,31 J 43,07 S 11,89%
Löslichkeit in Wasser von 20 C: Eine gesättigte Lösung enthält 85 g Sulfonamid pro 100 g Lösung. Das spezifische Gewicht dieser Lösung ist 1,8.
Das als Ausgangsmaterial für a) erforderliche 5-Amino 2,2-dimethyl-1,3-dioxan wird durch katalytische Hydrierung von 5-Nitro-2,2-dimethyl-1,3-dioxan (G. B. Linden et al., J. org. Chem. 21, 1175 [1956]) in Äthanol in Gegenwart von Natriumacetat/Eisessig und Palladium-Kohle gewonnen.
Siedepunkt: 70-76 C/12 mm Hg.
Schmelzpunkt: 3940,5" C.
Äquivalentgewicht: 133,7 (berechnet: 131,2).
Die neuen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I werden vorwiegend in Form ihrer wässerigen Lösungen verwendet. Die Lösungen können eines oder zwei der einschlägigen Jodmethansulfonamide enthalten.
Es kommen je nach Verwendungszweck etwa 20 bis 65%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 100 bis etwa 400 mgJ/ml zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen werden bevorzugt.
Für die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen nach lumbaler oder subokziptaler Punktion instilliert. Bei der Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.
Dosierung:
Myelographie etwa 5-15 ml
Radiculographie etwa 3- 5 ml
Ventriculographie etwa 1- 2 ml
Die Herstellung der Röntgenkontrastmittellösungen ist einfach.
Beispielsweise werden die nach den vorstehenden Beispielen 1-8 erhaltenen reinen Jodmethansulfonsäureamide unter sterilen Bedingungen in der gewünschten Menge bidestilliertem Wasser gelöst. Die erhaltenen Lösungen werden sterilfiltriert und unter sterilen Bedingungen in Serumfläschchen oder Ampullen abgefüllt.
PATENTANSPRUCH 1
Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente ein neues, sehr leicht wasserlösliches Jodmethansulfonamid der allgemeinen Formel I
EMI5.1
worin R Wasserstoff und Rl die a,y-Dihydroxyisopropyl gruppe oder worin R Wasserstoff oder die Methylgruppe und Rt die ss-Hydroxyäthyl-, die ss-(ss'-Hydroxyäthoxy)-äthyl- oder die ss,y-L)ihydroxypropyl-gruppe darstellt, enthält.
UNTERANSPRÜCHE
1. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass es als schattengebende Komponente ein Jodmethansulfonamid der allgemeinen Formel II J-CH2-S02-NwR1 II, enthält.
2. Röntgenkontrastmittel nach Patentanspruch t und Unteranspruch 1, insbesondere geeignet für die Myelographie, die Radiculographie und die Ventriculographie, dadurch gekennzeichnet, dass es das sehr leicht wasserlösliche und gut
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