DE2201578A1 - Leicht wasserloesliche,nicht ionische Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Leicht wasserloesliche,nicht ionische Roentgenkontrastmittel und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Leicht wasserlösliche, nicht ionische Röntgenkontrastmittel
und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel, die
Insbesondere zur Darstellung der Llquorräume geeignet sind und
als schatteugebende Komponenten die nsuen, In Wasser sehr leicht
löslichen Jodmethansulfonaraide der allgemeinen Formel (1)
R ι
J CH2-SO2 N
e Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und K1 die u Hydroxyäthyl", fr (b1 Hydroxy8thoxy)-äthyl-, die β,γ-Dihydioxypropyl oder die α }v Dihydroxyisopropyl· gruppe darstellt,
enthalten
2 0 9 8 A 1 / 11 7 1 bad original
Die bevorzugten schattengebenden Komponenten sind diejenigen der
Formel (II;
J-CH2-SO2-NH-R1 II,
worin R1 die zuvor definierte Bedeutung hat.
Die ganz besonders bevorzugten Einaelkoinponenton sind das Jodmethan3ulf
onsäure-ß, γ-dihydroxypropylamid·,
J-CH0-SO0-NH-CH9-CH-Qi0 ΪΙΙ
2 2 2 ι ι 2
OH OH und das
Jodmethansulfonsäure-a,"y»dihydr^oxyisopropylaiaid:
Jodmethansulfonsäure-a,"y»dihydr^oxyisopropylaiaid:
^ CH..-OH
J-CH0-SO0-NH-CH " IV,
Δ ~ v CH2-OH
Diese sehr leicht wasserlöslichen, nicht Ionischen K'mtgenkontrastmittel
sind vorwiegend für die Darstellung der Llquorräume,
insbesondere für die Radiculographier die Myelographie sowie die
Myeloencephalographie und die Ventrlcvilographi.a geeignet >
Für die Darstellung der Liquorräume vex^enrlet man bis heute entweder
negative gasförmige Kontrastmittel: Luft, Sauerstoff oder Kohlendioxyd [= Pneumographie] oder positive Kontrastmittel be=
stehend aus wasserunlöslichen iodierten 0elent ebenso unlöslichen
viskosen Jodphenylundecansäureestero oder wässerigen Lösungen
von Salden ganz bestimmter, jodhaltigert organischer SHureno
Keine dieser Methoden ist wirklich befriedigend. VgI0 dazu:
R. Schober, Röntgenkontrastmittel und Liquorraum, Sc 1=15
[Spiegel -1964, Berlin],
99/INT
■ '209841/1171
Die diagnostische Aussagekraft der Luftmyelographle ist infolge
der geringen Abscrptionsunterschiede zwischen dem schmalen Luftband des Subarachnoidalraumes und der massiven Keichteilumgebung
sehr begrenzt.
Die diagnostisch besser geeigneten Jodoele (Jodoelmyelographie)
haben den Machteil, dass sie praktisch nicht resorbiert werden, sich mechanisch nur unvollständig entfernen lassen und daher in
vielen Fällen (30%) zu meningealen Reizungen, öfters auch zu
Spätschäden, Oelarachnoidltis und zu funktionellen Ausfällen An*
lass geben. Ausserdem dringen die viskosen, mit den Körperflüssigkeit en nicht mischbaren OaIe nicht in alle feinen Hohlräume
ein, was die Qualität der Myelogramme beeinträchtigte
Ahnliche Nachteile weist auch die besonders in englisch sprechenden Landern übliche Myelographle mit Jodphenylundecansäureäthyl·=
ester auf.
Bessere diagnostische Ergebnisse werden mit wasserigen Salzlösungen erzielt. Diese vermischen sich mit der umgebenden Körperflüssigkeit und vermögen dadurch in feinste Spalten einzudringen
imd Wurzeltaschen, radlcul&re Strukturen und pathologische Gebilde innerhalb des Rückenmarksackes auf dem Kontrastbild im De*
tall darzustellen. Leider irritieren diese Kontrastmittel stets die Nervenwurzeln.
Die besten gebräuchlichen, resorbierbaren, wasserlöslichen Kon"
trastmittel für die Radiculographle und Myelographie sind das mit
den erflndungsgemassen schattengebenden Komponenten strukturell vergleichbare METHlODAL-Natrium [Jodmethansulfonsäure-Natriumsalz]
und die 1OCARM1C ACID [5,5««(Adlpoyldiimino)-bis-(2,4,6-trijod-N-oiethylisophthalamidsäure)], welche gewöhnlich als N-Methylgluca»
mlnsalze angewendet wird.
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Andere wasserlösliche Kontrastmittel, wie sie für die Angiographie, die Ausscheidungsurographie oder die Darstellung verschiedener Hohlsystene benutzt werden, finden in den Liquorrlumen
kaum Verwendung (R. Schober, loc. cit. S. 2).
Die Anwendbarkeit von METHlODAL und IOCARmC ACID ist strikte
auf die Lumbairegion beschränkt, da ihre Verträglichkeit auf das Zentralnervensystem (ZMS) unter anderem höchstwahrscheinlich
durch ihren Salzcharakter (ionische Struktur) und ihren hohen oemotischen Druck recht begrenzt ist.
Für die Anwendung zur Darstellung der Liquorräume ist die allgemeine Verträglichkeit eines Kontrastmittels von geringerer Bedeutung als dessen gute Tolerierbarkeit durch das ZMS, d.h. eine möglichst hohe intracerebrale und intracisternale Verträglichkeit. (Rc Schober, loc. cit. S. 16)
Die schattengebenden Komponenten gemäss vorliegender Erfindung
weisen gegenüber den besten für die Darstellung der Liquorräume gebräuchlichen resorbierbaren Kontrastmitteln - METHIODAL-Matrium und IOCARMIC ACID - folgende Vorteile auft
- Sie stellen keine Salze dar, sind aber trotzdem sehr leicht löslich in Wasser.
- Ihre wässerigen Lösungen enthalten keine Ionen, Erstmals können genügend konzentrierte wässerige, ionenfreie Kontrastmittelinjektionslösungen erzeugt werden, die keine geladenen Teilchen, also keine elektrische Leitfähigkeit, aufweisen und daher
einen wesentlich reduzierten Einfluss auf das nervöse Reizleitungssystem ausüben und damit die Nervenwurzeln weit weniger
irritieren. Ausserdem ist ihr osmotischer Druck um 100% oder
•mehr reduziert.
99/INT o/o.
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y Jf-
- Ihre allgemeine Verträglichkeit ist gut. Ueberragend ist jedoch ihre maximale Verträglichkeit für das ZNSo Die intracerebrale und intracieternale Toxizität von JodmethansulfonsJlure-β,γ-dihydroxypropyl- und -α,γ-dihydroxyisopropyl-amid ist bei
weitem die Geringste von allen bisher untersuchten Verbindungen,
Besondere auffällig ist die ungewöhnlich hohe intracisternale Verträglichkeit der erfindungsgemessen schattengebenden Komponenten, welche die der besten Vergleichsverbindungen um etwa
das Dreifache übertrifft.
Diese ganz ungewöhnlich gute lokale Verträglichkeit ist Voraussetzung für die Auedehnung von deren Anwendung über die Lumbairegion hinaus auf die oberen cervicalen Abschnitte des Subarachnoidalraumee und sogar auf die intrathecalen Räume (intracraniellen Liquorräume).
Es wurde bereite vorgeschlagen, N~(jodmethansulfonyl)-diäthanolamin oder N-(JodmethansulfonyD-N-methylglucamin für ähnliche
Zwecke zu verwenden: Deutsche Offenlegungsschrift Nr 2*031*724
vom 7. Januar 1971 (siehe besonders Seiten 42-44)„ Dieser Vorschlag ist Jedoch ohne praktische Bedeutung, Die'se beiden einzigen vorbekannten Jodmethansulfonaraid-derivate haben nämlich mit
dem uneubstituierten Jodmethansulfonamid (J-CH2-SO2-Nl^) CA· Binz
et al, Biochemische Zeitschrift 252t 16-21 (1932)] den gemeinsamen Nachteil einer zu geringen Löslichkeit in Wasser, welche deren
Verwendbarkelt In wässerigen Röntgenkontrastmlttellösungen ausschlieesto Mit dem N-(Jodmethansulfonyl)-diäthanolamin, welches
eine Wasserlöslichkeit von nur 67. aufweist, und dem N-(JodmethansulfonyD-N-methylglucamin, welches eine höchstens 10%ige Lösung
zu bilden vermag, konnten die für die Kontrastabbildung erforderlichen minimalen Konzentrationen von Jod pro Voluroeneinheit nicht
99/INT „./.,.
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$201578
eingegangen
erreicht werden» Beispielsweise konnten selbst bei Anwendung des
höchsten noch verträglichen Volumens (1 ml/kg) dieser. Stoffe in
ihrer grosstmöglichen Sättigungs-Konzentration sogar bei den dazu
am besten geeigneten Versuchstieren (Kaninchen) die spinalen Liquorgefässe auf dem Röntgenbild nicht sichtbar gemacht werden«,
Diese Stoffe sind daher als Kontrastmittel nicht verwendbar« Dasselbe gilt auch für das noch weit weniger losliche Jodmethansulfonamid selbst«
Brauchbare Röntgenkontrastmittellösungen weisen einen Mindestgehalt von 20% Kontrastsubstanz auf. Verdünntere Lösungen vermögen
keine Kontrast abbildung zu erzeugen, zumal sie im Liquorraum
durch Vermischung mit Körperflüssigkeiten noch verdünnt v/erden.
Bisher sind keine Jodmethansulfonamide bekannt geworden, welche
die erforderliche Wasserlöslichkeit von mindestens 20% aufweisen.
Die neuen Verbindungen, die unserer Erfindung zugrunde liegen, weisen eine Wasserloslichkeit von etwa 50% bis zu über460% auf
und erfüllen damit ein offensichtliches Bedürfnis der Praxis»
Diese hohe Wasserlöslichkeit ist angesichts der sehr beschränkten Löslichkeit der bekannten ·>
zuvorgenannten - Jodraethansulfonamide auffallend und ganz unerwartet»
Die folgende Tabelle zeigt eine Gegenüberstellung einiger für den vorgesehenen Verwendungszweck massgebender Eigenschaften
der erfindungsgeraässen Verbindungen A, B, C, D und E mit den
strukturell nächs ti legenden vorbekannten Verbindungen F, G, H und I, von denen die Verbindung I als einschlägiges Standardpräparat gelten kann [vgl. "Neue Arzneimittel & Spezialitäten"
l£jjJ, So 121 (1969)], sowie mit der praktisch verwendeten, strukturell aber nicht vergleichbaren Kontrastmittelkomponente K.
99/INT .»/ο«
ι*■♦"*·■'■", ■■>--209841/1171
A · Jodmethansulfonsäure R hydroxyäthyl mn ld
(Beispiele 1/2)
B: Jodmethansul.fonaäure-<?, γ dihydroxylsopropyl amid
(Beispiele 8 9 10)
C · Jodmethansul f ons äure = β., * - dihydroxypropyl amid
(Beispiele 4, 5 6)
Dr Jodmethansulfonsäure (N methyl- N-B^v-dlhydroxypropyl) amid
(Beispiel 7)
E: Jodmethansulfons äure-N-[B(P hydroxyäthoxy)~ äthy1]-amid
(Beispiel 3)
[A Binar et al, Blochem Zeitschrift 252 16 - 21 (1932)]
[Deutsche Offenlegungsschrlft Nr 2^031^724]
[Deutsche Offenlegungsschrift Nr 2 031"724I
Ir Jodmethansulfonsäure Natrlurasalz
[METHIODAL Natrium]
K? S1,5b-{Adlpoyldllmlno)~bi8~(2r4,6 trijod N-raethyllsophthalaraldsäure)
[lOCASMIC ACtDj
99. INI1
209S4W1171 BADORtGWAL
Ver bin dung |
ToJdzitat DL 50 | intra- cerebral 48 h. |
intra-
eisternal 48 a. ■gJAff |
Löslichkeit | lfreloeraghle beia Kaninchen |
Verträg
lichkeit |
Mrelogra-
Απέ eÄfc^eJ· |
pro
Molekül (iono- - \ |
Relativer | 1 | • | 1 |
A |
Maus
intra venös »gAg |
214 | 58.9 | in Wasser la * (flA) bei 20° C |
Dose
agjAff |
gut | Effekt | 0 |
bolerer
oeeotischer |
|||
4150 | 50 | 140 | gut | ♦♦♦ | Druck | |||||||
70 | gut | ++ | ||||||||||
B | 385 | 89 | 35 | gut | + | 0 | 1 | |||||
10900 | 153 | 280 | gut | +++ | ||||||||
140 | gut | ♦4+ | ||||||||||
70 | gat | ++ | 1 | |||||||||
C | 370 | 99 | 35 | gat | ♦ | 0 | ||||||
9500 | 55 | 140 | gut | +++ | ||||||||
70 | gut | ++ | 1 | |||||||||
D | 310 | 35 | gut | + | 0 | |||||||
6900 | S5 | 140 | gut | ♦♦+ | ||||||||
70 | gut | ♦+ | 1 | |||||||||
E | 262 | 96 | 35 | gat | •f | 0 | 1 | |||||
6100 | 50 | 140 | gat | 1 | ||||||||
70 | gut | ++ | 2 | |||||||||
F | Vi | gut | ♦ | 0 | ||||||||
6 | >1000 | 0.2 | I*1 | gat | - | 0 | 3 | |||||
H | ~rlO | gat | - | 0 | ||||||||
I | 58.5 | 11.8 | 6 | 27)X | loot | - | 2 | |||||
5550 | •>ioo | 140 | starben | |||||||||
K | 280 | 37 | i starb | 3 | ||||||||
9300 | 140 | gut | +♦♦ | |||||||||
70 | gut | •M- | ||||||||||
35 | ♦ |
Intravenöse Toxizität: Konzentration der Injektionslösungen:
300 mgJ/kg Injektionsgeschwindigkeit: 20 g Jod/kg/60"
Intracerebrale Toxizität: Es wurden stets 2 ml/kg verabreicht
Die Konzentrationen wurden variiert
Intraclsternale Toxizltat; Konzentrationen der Lösungen:
280 mgJ/kg,
Die für eine vergleichende Untersuchung der Verbindungen F, G und
H erforderlichen konzentrierten wässerigen Lösungen Hessen sich wegen ungenügender Löslichkeit nicht herstellen Der Wert für Ver
bindung F ist ungefähr und nicht direkt vergleichbar
Mvelographle: Für jede Dose wurden 4 Kaninchen verwendet Die
Tiere wurden rait Pentobarbital-Na (30 mg/kg 1 v)
narkotisiert» Pro I kg Körpergewicht wurde I ml
Kontrastlösung verwendet, Beurteilung der Myelogranme:
m = gut
*-*■ *· noch deutlich
f *■ schwach
*> negativ
*-*■ *· noch deutlich
f *■ schwach
*> negativ
' durch die beschränkte Löslichkeit maximal erreichbare Konzentration,
Der erhebliche Fortschritt der erflndungsgemäss erhaltenen schattengebenden
Verbindungen A-E, insbesondere der Verbindungen B und C, gegenüber dem Stande der Technik (Verbindungen F - K) hin·»
99/lKT ,,/o,
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sichtlich der Eignung ihrer wässerigen Lösungen zur röntgenologischen Darstellung der Liquorräume, vor allem der Myelographie, 1st
offensichtlich.
Sie sind im Bereich des Zentralnervensystems viel verträglicher
als die bisherigen Mittel, Ihre intracisternale Verträglichkeit
ist um das Vielfache überlegen.
Dank ihrer überraschend hohen Löslichkeit, ihrem nicht ionischen
Charakter, ihrem niedrigen osmotischen Druck und besonders ihrer
optimalen intracisternalen und intracerebralen Verträglichkeit
können sie in relativ hohen Konzentrationen und in Liquorbereichen verwendet werden, die bisher der röntgenologlschen Darstellung durch wasserlösliche Kontrastmittel wegen ungenügender lokaler Verträglichkeit nicht zugänglich waren.
Die Verbindungen F, G und H cind wegen ungenügender Wasserlöslichkelt unbrauchbar.
99/INT ο /c
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Das Verfahren zur Herstellung der neuen, sehr leicht wasserlöslichen,
echattengebenden Jodmethansulfonamlde der allgemeinen For mel I 1st dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Jodraethansulfonsäure-derivat
der allgemeinen Formel
J=CH2-SO2-X
mit einer reaktiven Verbindung der Formel
umsetzt, wobei X und Y reaktive, die
R I
-N-Gruppe
bildende Radikale sind und eines der Symbole X und Y ein Halogenradikal
Chlor, Brom oder Jod oder ein Alkyl™ oder Arylsulfonyloxy-radikal
und das andere eine H-N-Gruppe darstellt, worin R
Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R^* die ß-Hydroxyäthyl-, die
ß-(ßl-Hydroxyäthoxy)-äthyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die
α,γ-Dihydroxyisopropyl-gruppe darstellt, wobei die Hydroxylfunktionen
maskiert sein können durch Schutzgruppen, die sich durch vorsichtige Hydrolyse oder selektive Kydrogenolyse leicht abspalten*
lassen, und dass man das gewünschte, sehr leicht wasserlösliche JodroethansulfonsSure-amid isoliert, nötigenfalls unter
Freisetzung der bei der Hauptumsetzung geschützten Hydroxylfunktionen.
Bei der Ausführungsform dieses Verfahrens, welche besteht in der
Umsetzung einet; jGdmethansulfonsär.re-halogenides oder -anhydrides
mit einem Amfnoalkanol oder Aminoalkoxyalkanol der Formel
99/INT oo/,o
2Q9U1/1 171
R
H-N-R1 ,
worin R Haseerstoff oder Methyl und R1 ß-Hydroxyäthyl-t β·(β'~
Hydroxyäthoxy)-äthyl-, β,γ-Dihydroxypropyl" oder α,γ-Dihydroxy«
isorpopyl- bedeutet» werden die Hydroxylgruppen teilweise in die entsprechenden Jodmethaneuifensäureester übergeführt„
Diese unerwünschte Nebenreaktion kann durch Anwendung von überschüssigem Aminoalkanol oder Aminoalkoxyalkenol unterdrückt wer*
den. Sie läset sich aber auch gänzlich vermeiden» wenn man die
Hydroxyl-funktionen - wie weiter oben ausgeführt - vor der Umsetzung maskiert durch UeberfÜhrung in deren Acetale, Ketale>
Ester oder leicht spaltbaren Äther ο Die Alkyl iden \, Aralkyliden t
z,B, Benzyliden-r Diarylmethylen -t ζ B, Benzhydryliden-« Acyl-,
Trltyl-fl Silyl- oder Trifluonnethyl-gruppen oder andere funktionen
gleiche Maskierungsgruppen werden anechlieesend an die Jodmethansulfonierung der Arain-funktion durch vorsichtige Hydrolyse oder
allenfalls selektive Hydrogenolyse wieder entfernt,,
Die weniger bevorzugte Ausführungsform des Herstellverfahrens besteht darin, dass man ein Jodmethansulfonamid der Formel
R J-CM2-SO2-NH „
worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in Gegenwart eines basischan Kondensatlonsmittels mit einem Halogenid oder SuIfonsäureester der allgemeinen Formel
99/IHT
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worin R1* die veiter oben definierte Bedeutung hat, umsetzt und
anechliessend das gewünschte Jodmethansulfonamid der Formel I
isoliert.
Auch bei dieser Verfahrensvariante ist die Maskierung der
Hydroxyl-funktionen möglich, aber im allgemeinen nicht zcreckmassig.
Hydroxyl-funktionen möglich, aber im allgemeinen nicht zcreckmassig.
Die Hauptumsetzungen werden in basischem Milieu durchgeführt,
innerhalb eines sehr weiten Temperaturbereiches von ca -20° C
bis ca +150° C.
Das isolierte reine Jodetethaneulfonamid der Formel I wird anschliessend
zu einer HBntgenkontrastmittelkomposltion verarbeitet«
z.B. durch Mischen mit einem oder mehreren Ingredienzien, insbesondere durch Auflösen in reinem Wasser.
99/im ../.
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Zu 122,2 g ß-Hydroxyäthylaniln (2,0 Mol) in 750 ml getrocknetem
Tetrahydrofuran (THF) wird bei -10 bis -5° C unter Rühren eine Lösung von 240,1 g Jodmethansulfoneäure-chlorid (1,0 Mol) in
600 ml getrocknetem THF im Laufe von 2 bis 3 Stunden getropft Anechllessend wird noch während 2 bis 3 Stunden gerührt und danach das ausgeschiedene ß- Hydroxyäthylamin ~ hydrochlorid abgenutscht Das FiItrat wird im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in 1 Liter wasser aufgenommen und mit Diäthylfither
extrahiert, um Nebenprodukte zu entfernene Die wässerige Lösung
wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom restlichen AmIn r hydrochlorid befreit.
Das Eluat wird mit Natronlauge neutralisiert und im Vakuum voll'
ständig eingedampftu Der Eindampfrückstand wird in 100 ml Äthanol
und 500 ml Chloroform gelöst und durch eine mit Kieselgel be schickte Chromatographiesäule laufen gelassen,. Das Eluat wird
durch Eindampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird zweimal aus Isopropanol (/-600 ml) umkristallisierto
Ausbeute: 122 g (46% der Theorie) η
Schmelzpunkt: 64 - 66° C.
Siedepunkt: 170° C / 0,02 Torr.
gef. C 13,71% J 47,69% S 12,397..
99/IHT .ο/ο c
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Jodmethansulfonsäure-ß-hydroxyäthyl· amid durch Umsetzung von
Jodnethansulfonsäure-anhydrid mit ß~Hydroxyäthylamin
a) Jodmethansulfonsäure-anhydrid;
24^4 g Natrium-Jodmethansulfonat (0,1 Hol) werden mit 54 ml
konzentrierter Salzsäure verrührto Es scheidet sich Kochsalz
(HaCl) aus; dieses wird abgenutschto Das Filtrat wird im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird portionenweise mit
90 g Thionylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wird während 3 bis 4 Stunden schwach auf Sl ede temp ar a tür ervrarmt
und hierauf im Vakuum vollständig eingedampfte
Der Rückstand, 19,5 g (ds 94,25% der Theorie), wird aus
trockenem Diäthylather umgelöstc
Das Jodmethaneulfonsäure anhydrid (JCH2SO2)20. C2^4J2°5S2*
ist sehr empfindlich gegen Wärme und Feuchtigkeit0
b) Umsetzung von a) mit einem AmIn;
3,05 g 0 Hydroxyäthylarain in 40 ml alkoholfreiem Chloroform
oder 30 ml THF werden mit OtO23 Mol Jodmethansulfonsäure·
anhydrid versetzt. Das erhaltene Jodmethansulfonsäure ßhydroxyethyl-amid wird nach Abtrennen des Nebenproduktes durch
ein Ionenaustauscherharz isoliertο
99/INT ../. ο
2 Ö 9 fU 1 / 1 1 7 1
B.f.i-S.B-i.S-!—3
42,9 g ß-(ß'-Hydroxyathoxy)-fithylamln [2-(2-Amlno»gthoxy)-äthanol]
("Diglycol-amin"). in 300 ml THF werden mit 49 g Jodmethansulfonefiure-chlorld In 60 ml THF umgesetzt und nach der im Beispiel 1
beschriebenen Methode aufgearbeitet.
Das Endprodukt wird aus helsaem Äthanol mit Di-ieopropylather
krietallleiert.
Ausbeute: 26,3 g (42% der Theorie). Schmelzpunkt; 53 - 55° C.
leicht lOslich in niedrigen Alkoholen; wenig lös*
Hch in Benzinen.
gef. C 19,59% J 41,00% S 10,35%
Rf - 0,84.
47,9 g β,γ-Dihydroxypropylamin (l-Amino-propandiol-2,3) in 350 ml
Ieopropanol werden bei ca -10° C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 60,12 g Jodmethansulfonslure-chlorid in 80 ml THF
versetzt. Das Hydrochlorid von l-Aaino-propandiol-2,3 scheidet
sich als Schmiere aus. Die Reaktionsmlschung samt Schmiere wird
99/INT .o/oo
209 8Λ 1 /117 1
A-
eingedampft, In Wasser aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert.
Die wässerige Phase wird an einer Kationenaustauschersäule vom Amin / Amin ° hydrochlorid befreit, das Eluat mit Natronlauge
neutralisiert und an Kieselgel mit Äthanol / Chloroform "1:5
chromatographiert„
Das erhaltene Produkt wird aus Isopropanol / Di-isopropylather
umkristallisiert.
Aue beute: 29,5 g (407. der Theorie).
Schmelzpunkt: 78 - 79,5° C.
spielend leicht löslich in Methanol und Äthanol; wenig löslich in Benzinen.,
ber. C 16,297. J 43,00% S 1O,86%„
gefo C 16,427. J 42,75% S 10,827.o
auf Kieselgel ο Fliessraittel; Chloroform / Äthanol » 4 : lo
Rf = 0,61o
Jodmethansulfonsäure-β„γ-dihydroxypropyl-amid
Herstellung mit maskierten Hydroxyl-funktionen
a) Jodmethansulfonsäure~ß,Y-isopropylidendioxypropyl-amid -(4- Jodmethansulf onylaminomethyl~212-dlmethyl-l, 3°dloxolan)
Zu 28ρ86 g 4-Aminomethyl-2,2-diroethyl-l,3°dioxolan (0,22 Mol)
in 140 ml trockenem THF werden unter Rühren bei *>* »10° C
24,05 g Jodmethansulfonsäure-chiorid (0,1 Mol) in
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30 ml IHF getropft* Das gebildete 4-Arainomethyl°2,2-diaiethyl-1,3-dioxolan · hydrochlorid kristallisiert quantitativ aus; es
wird abgenutscht und kann in das Ausgangsmaterial zurückverwandelt werden. Das Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in
Chloroform aufgenommen, die Lösung mit Wasser gewaschen, getrocknet und vollständig eingedampft.
4-Jodmethansulfonylamlnomethyl-2,2-diraethyl=l,3-dioxolan ist
ein viskoses OeI.
ether.
in Benzin.
b) Jodmethansulf onaaure-ß,γ-dlhydroxypropyl°amid
25,8 g Jodmethansulfonsäure->ß,Y-lsopropylidendioxypropyl°amid
werden unter leichtem Erwärmen in ca 27 ml 0,1 N Salzsäure ge=
löst ο Die Lösung wird abgekühlt, mit 0,1 N Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampfte Der Rückstand
wird aus wenig Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 17-19 g (75 - 847. der Theorie). Schmelzpunkt: 80 - 82° C0
gef. C 16,267. J 42,867. S 10,687·.
99/INT
00/00
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Das als Ausgangsmaterial für a) erforderliche 4-Aminomethyl-2,2-
dlmethyl-l,3-dloxolan [β,γ-Isopropylidendioxypropylamin] wird
wie folgt hergestellt:
100 g 4-Phthelimido-inethyl-2,2~dimethyl-l,3-dioxolan (» 1-Phthalimldo-(2t3-lsopropyliden-dioxy)-propan) - EeSo Sakellarioe, HeIv.
chiraica Acta 29ο. 1675/1682 (1946) - werden in 1150 ml Äthanol ge
löst, mit 26,5 g 8O7.igem Hydrazlnhydrat versetzt und während 6
Stunden bei Siedetemperatur gerührte Der entstandene Niederschlag
wird abgenutscht, und das Filtrat wird eingedampfto NutechenrUck»
stand und Eindampfrückstand werden vereinigt, mit 480 ml 2 N Natronlauge versetzt und während 45 Minuten auf 50 - 60° C erwärmt. Phthalylhydrazid scheidet sich aus und wird abgenutscht„
Das Filtrat wird mit Chloroform extrahiert* Das Chloroformextrakt
wird über eine Kolonne vorsichtig eingeengt und der Rückstand fraktioniert destilliert.
Siedepunkt: 89° C / 40 mm Hg,
Ausbeute: 35,2 g (707. der Theorie) ο
ber. C 54,937. N 10,637...
gef. C 54,817. N 10,617..
Jodmethansulf ons äure- β,γ-dihydroxypropyl· amid durch Umsetzung
von Jodmethansulfonaraid mit 1 Chlcr~2f3-propandiol
44 g Jodmethansulfonamid (0,2 Mol) werden in 200 ml 1 N Natron
lauge gelöst, mit 2291 g l-Chlor-2,3 propandiol (O12 Mol) ver
setzt und unter Rühren auf 60 - 70° C erhitztι nach ca 3 Stunden
lässt men unter* Rühren auf Raumtemperatur abkühlenc Der entstan-
99/INT co/c,
20984 1/117 1
dene Niederschlag wird abgenutschtc Er schmilzt bei 180-185° C
und besteht aus unverändertem Jodmethansulfonamld (4,5 g)o Das
Filtrat wird eingedampft, der Rückstand wird in 750 ml Chloroform
und 250 ml Äthanol gelöst, durch Filtration vom ausgeschiedenen Kochsais befreit und an einer unter Chloroform / Äthanol = 3:1
mit Kieselgel beschickten Säule chromatographiert. Das Eluat,
welches bei der Dünnschichtchromatographie nur einen Flecken aufweist; wird abgetrennt und eingedampft, Der Rückstand wird aus
Isopropanol / Di-isopropylSther umkristiallisisert*
Ausbeute: 28,6 g (48,5% der Theorie), Schmelzpunkt: 79 - 81° C0
DoCr auf Kieselgel« Fliessmittel: Chloroform / Äthanol - 4 : lo
Rf = 0,61,.
Jodmei:hansulioiisir."i ü- ($··methyl~N»fJtγ dihydroxypropyl)-amid
23,5 g N-Methyl-N"ß,Y"dihydroxypropylijaiin (l-Methylamino-propandioL·
2.3) in 150 ml THF werden mit 25.3 g Jodraethansulfonsaurechlorid
in 30 iul TiIF u'.ngesetzt* Das Hydrochlorid von 1-Methylamino
proparidiol-2.3 scheidet sich als Schiniere aus„ Die gesamte
Reaktionsnaischung x^ird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird
in 300 toil Wasser gelöst,, Die Lösung wird mit Äfihylather extrahiert,
Die Wasκeiphase wird an einer mit Kationenaustauscherharz beschickten Säule vom Amin/Amin * hydrochlorid befreit. Das Eluat
wird mit: 1.0 W Natronlauge neutralisiert, eingedampft und, wie im
Beispiel 1 beschriebens an einer rait K5.eselgel beschickten Säule
durch vereinfachte Chromatographie gereinigt.
99/INT
2 0 9 Ο U 1 / 1 1 7 1
Das erhaltene Produkt wird aus Chloroform umkristallisiert.
Ausbeute: 13,2 g (417. der Theorie). Schmelzpunkt; 75 - 76° C0
Löslichkeiten: Löslich in 2,2 Teilen Wasser?, spielend leicht
löslich in Methanol und Aceton; wenig löslich in Äthyläther.
C5H12JNO4S her« C 19,437. J 41,067. S 10,377.
C 19,607. J 41,177. S 10,547.
D,Co auf Kieselgel. Fliessmittel: Chloroform/Äthanol *· 10 : I
Rf - 0,43.
Jodme thansul f ons äure«* α „ γ - dihydroxy i s opropyl -amid
Zu 121,5 g α,γ-Dihydroxyisopropylarain (2 Amino-1,3-propandiol *■
"Serinol") in 840 ral Isopropanol tropft man bei ca -10° C unter
Rühren in ca 3 Stunden eine Lösung von 145,4 g Jodmethansulfonsäurechlorid
in 175 ml THF, ot, y Dihydroxy isopropylamin n hydro~
chlorid scheidet sich als schwere Schmiere aus» Die Reaktionsmischung
wird eingedampft„ der Rückstand wird in 600 ral Wasser
aufgenommen und mit Äthyläther extrahiert. Die wässerige Phase
wird klarfiltriert und an einer mit Kationenaustauscherharz (z?B.
550 ral Dowex 50U) beschickten Säule vom Amin a hydrochlorid plus
nicht umgesetzten Amin befreit» Das saure £luat wird fortlaufend mit 2 N Natronlauge neutralisiert und im Vakuum vollständig eingedampft
. Der ßindampfrückstand wird in 300 ml trockenem Äthanol
gelost i*nd das ausgeschiedene Kochsalz wird abfiltrierto Das FiI-trat
wird mil; L32O ml Chloroform versetzt und durch eine unter Chloro·=
form/Äthanol -4:1 mit 500 g Kieselgel beschickte Chromatographie-
99/INT . >/,
209841/1171
säule laufen gelassene Das Eluat, welches bei der Dünnschichtchroinatographle
auf dex* Kieselgelplatte mit Laufmittel Chloroform/Äthanol
= 5:1 nur einen Flecken - R^ = «0,5 - aufweist,
wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockena verdampfer Der Rückstand
wird aus Äthylacetat unter Zusatz von Äthyiäthßr oder aus
Isopropanol umkristallisiertc
Ausbeute; 68 g (387. der Theorie), Schmelzpunkt: 87 - 89° C.
Löslichkeiten: Löslich in 1,5 Teilen Wasser von 20° C<
Sehr
leicht löslich in Methanol t leicht löslich in
Äthenol, wenig löslich in Äther und Benzinen»
C4H10JNO4S ber, C 16,29% J 43,01% S 10.86%
get\ C 16,507, J 42,83% S L0?91%.
D, C0 auf Kieselgel, Flieos-'aiffcsli Chloroform Äthanol - 5; 1
Rc « 0.56,
l-S-i-S.P-i-S-i 2
Herstellung von Jodmetajutiulfoiuaure >.· ·- dihydroxyisopiopyl'
amid durch Umsetzung ~roii Jodmsthansuifonamid rait 2-BrOm-I..!"
propandiol
22 g Jodmethansulfonerild (0.1 McL) werden in U)O ml 1 N Natron
lauge gelöst., mit 17 g ?. =Bj:om-ls3"prcpandiol CO. 11 Mol) versetzt
und unter Rühren wahret,-1 7 Stunden auf 75 - Dt;° C erhitzt- Nach
dem Abkühlen wird dev är.uutaadene Niedev.sc}il.a^ abgeru tscht: 2,1 g
unverändertes Jcdtaethansulfonaiaid Das FiItrac wird eingedampft,
der Rücketand Ln Chloroform, Äthanol - 4 r 1 gelöst und an Kiesel-
99/INT BAD ORIGINAL
2 0 9 8 L 1 / 1 1 7 1
gel chromatographiert Dr«s Eluat, welches auf dem Dünnschichtchromatogramm
nur einen Flecken aufweist, wird abgetrennt, eingedampft
und aus Äthylacetat / Äthyläther umkristallisiert.
Ausbeute: 13„5 g (467. der Theorie),
Schmelzpunkt: 80-82° C„ Nach Trocknen im Hochvakuum: 87-89° C,
D0C. auf Kieselgel. Fliessroittel; Chloroform / Äthanol *·■ 5: L
Rf - 0,56.
l-S-i-S-B-.i-f-i-.-i9 Jodmethansulf onsäure-ex „ T^dthj'droxyisopropyl« amid
Diese Verbindung wird in guter Ausbeute auch erhalten^ wenn man
Jodmethansulfonsäurechlorid mit dem a.B, durch Reduktion von
5«NltrO"2r2-dlimthyl-l,3-dioxan (G,Br Linden et al, J orgoChem,
2JU 1175 [1956]) zugänglichen 5-Amino=-2„2-dinsethyl- lr 3-dioxan
umsetzt und d2'j so gewonnene 5-JodmethtmsulfonaiBido-2f 2 -dimethyl
1,3-dioxanp wie im Beispiel 5b gezeigt, partiell hydrolysiert„
99/iKT ec/,r
2 0 9 Γ! L 1 / 1 1 7 1 BAD ORIGINAL
22G1578
Die neuen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I werden
vorwiegend in Form ihrer wässerigen Lösungen verwendet. Die Lösungen können eines oder zwei der einschlägigen Jodmethansulf onamide enthalten.
Es kommen je nach Verwendungszweck ca 20 bis über 65%ige Lösungen mit einem Gehalt von etwa 100 bis ca 400 ragj/ral zur Anwendung. Konzentrierte Lösungen werden bevorzugt.
FHr die Myelographie und Radiculographie werden die Lösungen
nach lumbaler oder subokzipitaler Punktion installiert. Bei der
Ventriculographie werden direkt die Ventrikel punktiert.
Dosierung: Myelographie ca 5 - 15 ml Radiculographie ca 3 - 5 ml
Ventriculographie ca 1 - 2 ml
Beispielsweise werden die nach den vorstehenden Beispielen 1-10
erhaltenen reinen Jodmethansulfonsäureamide unter sterilen Bedingungen in der gewünschten Menge bidestilliertem Uasser gelöst.
Die erhaltenen Lösungen werden sterilfiltriert und unter sterilen Bedingungen in Serumfläschchen oder Ampullen abgefüllte
1) Jodmethansulfonsäure-a,Y«dihydroxyisopropyl-arold 93,1 g
Natrlumbicarbonat 0,24 g
bidestilliertes Wasser bis zum Gesamtvolumen von 100 ml
Ausführung: Das Jodmethansulfoneäurearaid-Derlvat wird bei
99/INT ο/,-
209841/1171
-«if-
37° C unter Stickstoff in wenig Uasser gelösto Durch Zusatz
von Natriumbicarbonat wird die Lösung auf pH 7 gebracht und
danach durch einen Filter mit einem Porendurchmesser von
0,22 rau filtriert, auf ein Volumen von genau 100 ml gebracht und unter sterilen Bedingungen in Stechflaschen von 10 und
20 ml Inhalt abgefüllt.
Jodgehalt: 400 mg/ml.
2) Jodmethansulfonsäure-β,Y^dihydroxypropyl-amid 65 g
Natriumbicarbonat ^ 0t2 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml
Ausführung: Analog wie bei No, 1) Jodgehalt: 280 rag/ml.
3) Jodmethansul fonsäure- (N--methyl-N-ß „ y°dlhydroxy°
propyl)-amid 66 g Natriumbicarbonat <~ 0,2 g
bidestilliertes Uasser bis zum Volumen von 100 ml
Ausführung: Analog wie bei No. 1) Jodgehalt: 280 mg/ml.
4) Jodmethansulfonsäure-ß hydroxyäthyl~amid 58,5 g
Dinatriumsalz von Äthyiendiamin~tetraessigsäure OnOl g
Dinatriumphosphat 0,435 g bidestilliertes Wasser bis zum Volumen von 100 ml
Ausführung: Wie No, I)8 Einstellung des pH mit Na2HPO^0
Jodgehalt: 280 mg/ml„
Zur Lagerung wird diese Lösung lyophilisiert und unmittelbar vor Gebrauch rehydriert.
O η / O 0
99/INT on/
2 0 9 8 4 1/117 1
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHEDie neuen In Wasser sehr leicht löslichen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel IR J-CH2-SO2-N-R1 I ,worin R vorzugsweise Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und R1 die ß-Hydroxyäthyl-, die ß-(ß'-Hydroxyäthoxy)-athyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die a.y-Dlhydroxyisopropyl-gruppe darstellt. "2. Die Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel IIJ-CH2-SO2-NH-R1 IIworin R1 die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat.3. Jodmethanaulfonsäure-ßjY-dlhydroxypropyl-amld der Formel IIIJ-CH0-SO9-NH-CH0-CH=Ch 2 2 20CH=Ch9 2 , ,OH OH4ο Jodmethansulfonsaure^a,γ-dlhydroxyisopropyl-amid der Formel IV/CH9OHJ-CH9-SO0-NH-CH^ z IV. L L NCH20H5c Jodmethansulfonsäure-ß-hydroxyäthyl-amid der Formel VJ-CH2-SO2-NH-CH2=CH2-Oh Vo99/INT/S *-geändert oemä5 Ξ|Γ£βο· -Aoam ....λΛ209841/1 171Zt-Jodmßthansulfonsäure-ß-(ß'-hydroxyäthoxy)-äthyl°amid der For= mel VIJ-CH2-SO2-NH-CH2-CH2-O-CH2-CH2-Oh VI07ο Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die neuen, leicht wasserlöslichen Jodmethansulfonamide der allgemeinen Formel I im Anspruch 1 enthalten»8ο Röntgenkontrastmittel, insbesondere geeignet zur Darstellung der Liquorräume, dadurch gekennzeichnet, dass sie als schattengebende Komponenten die leicht wasserlöslichen Jodmethansulf onamide der allgemeinen Formel II im Anspruch 2 enthai° ten«,ο Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der LiquorräumeB insbesondere für die Myelographie» die Radiculographie und die Ventriculographie, dadurch gekennzeichnet, dass es das sehr leicht wasserlösliche und gut verträgliche Jodmethansulf onsäure-ß,Y~dihydroxypropyl-amid der Formel IIIJ-CH0-SO0-Nh-CH0-CH-CH0 tttid. Z ι j i. 111 ρ OH OHwelches lonenfreie» konzentrierte wässerige Lösungen zu bilden vermag, enthalte1On Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der Liquorräume, insbesondere für die Myelographie„ die Radiculographie und die Ventri.culographie, dadurch gekennzeichnet, dass es das99/INT/S ,/oo2 0 9 8 4 1/117 1«Ρ-JHr-sehr leicht wasserlösliche und gut verträgliche Jodraethansulfonsäure-a.Y-dihydroxylsopropyl-amid der Formel IVJ-CH9-SO9-NH-CH. * IV ,welches lonenfrele, konzentrierte wässerige Lösungen zu bilden vermag, enthält.Ho Verwendung der neuen Jodmethansulfonamlde der allgemeinenFormel I Im Anspruch 1 In Form Ihrer konzentrierten wässerigen Lösungen als Röntgenkontrastmittel„ο Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen der neuen Jodmethandfulfonamlde der allgmelnen Formel II Im Anspruch 2 als Röntgenkontrastmittel.13ο Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen des neuen Jodmethansulfonsäure"ß,Y-dlhydroxypropyl-amides als Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Llquorräume, Insbesondere zur Myelographle, Radlculographle und Ventrlculographleo14« Verwendung von konzentrierten wässerigen Lösungen des neuen Jodmethansulfonsäure-a,Y-dlhydroxyisopropyl-araldes als Röntgenkontrastmittel zur Darstellung der Llquorräume Im Bereich des Zentralnervensystems«,15ο Verfahren zur Herstellung der neuen, sehr leicht wasserlöslichen, als schattengebende Komponenten In Röntgenkontrastmittel verwendbaren Jodmethansulfonamlde der allgemeinen - Formel I99/INT/S „„/„„20984 1/1171- o/r-R J-CH2-SO2-N-R1 I5worin R vorzugsweise Wasserstoff oder aber die Methylgruppe und R1 die ß-Hydroxyäthyl-, ß-(ß*-Hydroxyäthoxy)=äthyl-, die β,γ-Dihydroxypropyl- oder die a1)7~Dihydroxyisopropyl=' gruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktives Jodmethansuifonsäure-derivat der allgemeinen Formelmit einer reaktiven Verbindung der Formel Y-R1 1umsetzt;, wobei X und Y reaktive» dieR I ~N~Gruppebildende Radikale sind und eines der Symbole X und Y ein Halogenradikal Chlor» Brom oder Jod oder ein Alkyl» oder Arylsulfonyloxy-radikal und das andere eine H°N»Gruppe dar-stellt» worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet und R1" die ß~Hydroxyäthyl^f die ß»(ß'-Hydroxyäthoxy)-äthyl"f) die ßsy~Dihydroxypropyl° oder die as7«Dihydroxyisopropyl-gruppe darstellt, wobei die Hydroxylfunktionen maskiert sein kön= nen durch Schutzgruppen» die sich durch vorsichtige Hydro= lyse oder Hydrogenolyse leicht abspalten lassen,, und dass man das gewünschte,sehr leicht wasserlösliche Jodmethansul" fonsaureamid Isoliert» nötigenfalls unter Freisetzung der bei der Hauptumsetzung geschützten Hydroxylfunktionen durch Hydrolyse oder selektive Hydrogenolyseο99/INT/S cc/,209841/1 171ie. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet» dass man ein reaktives Jodmethansulfonsaure-derivat der FormelJ-CH2-SO2-Z ,worin Z ein Halogenradikal Chlor, Brom oder Jod oder eine Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxy-gruppe wie die J-CH2-SO2-O-Gruppe bedeutet, mit einem Aminoalkanol oder Aminoalkoxyalkanol der FormelR H-N-R1 1 ,worin R Wasserstoff oder Methyl und R,1 ß-Hydroxyäthyl-, p-(pl-Hydroxyäthoxy)-äthyl-, β,γ-Dihydroxypropyl- oder α,γ-Dihydroxyisopropyl- bedeutet oder mit einem Acetal, Ketal, Ester oder leicht spaltbarem Äther davon umsetzt und, wenn nötig, nach Entfernen der Acetal-, Ketal-, Ester- oder Ätherschutzgruppen durch vorsichtige Hydrolyse oder selektive Hydrogenolyse, das gebildete Jodmethansulfonsäureamid der Formel I im Anspruch 15 isoliert,•<5Vο Verfahren nach Anspruch-4^-, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Jodmethansulfonamid der FormelJ-CH9-SO9-N-H ,Smworin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels mit einem Halogenid oder SuIfonsäure ester der allgemeinen FormelHaI-R1 1 , worin R.' die im Anspruch 15 definierte Bedeutung hat, um-99/INT/S2 0 9 8 L 1 / 1 1 7 124 -absetzt und anschilessend das gewünschte Jodmethansulfonamid der Formel I isoliert, nachdem man allenfalls die Hydroxylgruppen freigesetzt hat.18. Verfahren nach Ansprüchen 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daes die Hauptumsetzung in basischem Milieu durchgeführt wird, in einem Temperaturbereich von ca -20° C bis ca +1500C.EPROVA Aktiengesellschaft99/INT/R20984 1/117 1
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