SU458128A3 - Способ получени йодметансульфонамидов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЙОДМЕТАНСУЛЬФОНАМИДОВ

Предлагаетс  снособ получени  не оппсаниы .ч в лнтерат)ре йодметансульфонамндов общей формулы

В

у-(Ш2- SO -ISF-KI

где R - водород или метильна  грунна;

RI-р-оксиэтильна , (13-оксиэтоксн)этильна , (р.- -диоксипронильна  или ос.-оксиизонронильна  группа,

которые могут найти нримененне в качестве рентгеноконтр астных веществ.

Известен способ получени  К-(йодметансульфонпл )-диэтаноламина взаимодействием йодметансульфонилхлорида с диэтаноламином в водиом растворе диметилформамида, который может быть нрименец в качестве рентгеноконтрастного вещества. Однако в литературе отсутствуют сведени  о способе получени  соединений указанной формулы, которые легко раствор ютс  в воде и поэтому могут найти применение в медицине в качестве рентгеноконтр астных веществ.

Предлагаемый способ получени  йодметансульфонамидов указанной формулы заключаетс  в том, что производное йодметаисульфокнслоты общей формулы

Y - CHj - ЗОД

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-Ri

«

где Хи Уозначают образующие -jj -группу

раднкалы и один из радикалов X и Y означает галоид, алкил- или арилсульфоннлокснрадикал , а другой - Ы-Ъ1 -группу, где R-имеет

указапное значение;

Ri -оксиэтильна , |3-(р-оксиэтокси)этильна , |3,7-диоксипропильна  или а,у-диоксиизогфопильна  группа,

причем при необходимости гидроксильную грунпу защищают легко отщенл емымн при

гидролизе или гидрогенолизе защитными группами

с последующим выделением целевого продукта обычными приемами.

Процесс провод т в основной среде при приблизительно минус 20 - нлюс .

Пример 1. р-Оксиэтнламнд йодметансульфокислоты .

К 122,2 г (2,0 моль) (3-оксиэтиламина в 750 мл сухого тетрагидрофурана в течение 2-3 час ири минус 10 - минус 5°С и размешива 1ин по капл м добавл ют раствор 240,1 г (1,0 моль) хлорангидрида йодметансульфокислоты в 600 мл сухого тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают еще в течение 2- 3 час, на нутче фильтруют выделившийс  хлоргидрат р-оксиэтиламина. Фильтрат упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 1 л воды и экстрагируют диэтиловым эфиром, чтобы удалить побочные продукты. Водный раствор фильтруют до осветлени  и освобождают его от остаточного амннхлоргидрата, иропуска  через колонку, загруженную катионообменной смолой. Злюат нейтрализуют едким натром и иОоТпостью упаривают в вакууме. Остаток раствор ют в 100 мл этанола и 500 мл хлороформа и пропускают через загруженную силикагелем колонку дл  хроматографированн . Элюат освобождают от растворител  упариванием. Остаток два раза перекристаллизовывают из изоиропанола (600 мл).

Получают 122 г (46% от теоретического) продукта, т. ил. 64-66°С; т. кип. 170°С/0,02мм рт. ст. Вещество растворимо приблизительно в 2 ч. воды с температурой 20°С, 3 ч. этанола, мало растворимо в бензоле и бензинах.

Найдено, %: С 13,71; J 47,69; S 12,39.

CsHsJNOaS.

Вычислено, %: С 13,59; J 47,87; S 12,10.

Тонкослойна  хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол 10 : 1): Rf 0,65.

Пример 2. Получение р-оксиэтиламида йодмета)1еульфокислоты взаимодействием ангидрида йодметансульфокислоты с Р-ОКСИЭТИЛамииом .

Ангидрид йодметансульфокислоты ().

24,4 г (0,1 моль) йодметаисульфоната натри  смеп1нвают с 54 мл концентрированной сол ной кислоты. Выдел етс  хлористый натрий, который фильтруют иа иутче. Фильтрат уиаривают в вакууме. К остатку норци ми добавл ют 90 г тиоиилхлорида. Реакцио1И1ую смесь в течение 3-4 час постепеиио иагревают до темиературы кипеии  и затем полностью упаривают в вакууме. Остаток 19,5 г (94,25% от теоретического) повторно раствор ют в сухом диэтиловом эфире, т. ил. 47- 48°С.

Ангидрид йодметансульфокислоты

(JCH2S02)20;C2H4J205S2

очень чувствителен к теплу и влаге.

Взаимодействие соединени  1 с амином.

К 3,05 г р-оксиэтиламина в 40 мл хлороформа или 30 мл тетрагидрофурана добавл ют 0,023 моль ангидрида йодметансульфокислоты. Полученный оксиэтиламид йодметансульфокислоты после отделени  иобочного продукта

выдел ют с помощью ионообменной смолы, т. пл. 64--65°С.

Пример 3. (р-оксиэтоксн) йодметансульфокислоты.

42,9 г :р-(р-оксиэтокси)этиламина 2-(2-аминоэтокси )этанола в 300 мл тетрагидрофурана подвергают взаимодействию с 49 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 60 мл тетрагндрофурана и обрабатывают описанным р примере 1 методом. Целевой продукт кристаллизуют из гор чего этанола диизопропиловым эфиром, выход 26,3 г (42% от теоретического ), т. пл. 53-55°С.

Продукт растворим в 2 ч. воды с температурой 20°С, очень хорошо раствор етс  в низших спиртах, мало растворим в бензипах.

Найдено, %; С 19,59; J 41,00; S 10,35.

C5Hi,JNO4S.

Вычислено, %: С 19,43; J 41,06; S 10,37. Тонкослойна  хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол- 4 : I): R; 0,84.

Пример 4. р,у-диоксипропнламид йодметаисульфокислоты .

К 47,9 г р,у-Диоксинроииламин-(1-аминопропандиола-2 ,3) в 360 мл изопропанола при минус 10°С, размешива , по капл м добавл ют раствор 60,12 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 80 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-аминопроиаидиола-2,3 вьшадает в виде мази. Реакционную смесь и мазь упаривают , раствор ют в воде и экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу на катионооб меииой колонке освобождают от амина/амиио хлоргидрата, элюат нейтрализуют едким нат ром и хроматографируют иа силнкагеле эт иолом/хлороформом (i:5).

Полученный продукт перекристаллнзовывают из изопропанола/диизопропилового эфира, выход 29,5 г (40% от теоретического), т. пл. 78-79,5°С.

Продукт растворим приблизительио в 2,2 ч, воды с температурой 20°С, очеиь легко растворим в метаноле и этаноле, мало растворим в бензине.

Найдено, %: С 16,42; J 42,75; S 10,82.

CiHioJNO S.

Вычислено, %: С 16,29; J 43,00; S 10,86.

Тонкослойна  хроматограмма (растворитель-хлороформ/этаиол-4 : 1): 0,61.

Пример 5. р,7-Диоксипропиламид йодметансульфокислоты .

А. Получение р,у-изопропилидендиоксипропиламид йодметаисульфокиелоты 4-йодметаисульфопиламинометил-2 ,2-диметил - 1,3-диоксолан с защищенными гидроксильными

группами.

К 28,86 г (0,22 моль) 4-амииометил-2,2-диметил-1 ,3-диоксолана в 140 мл сухого тетрагидрофураиа , размешива , приблизительио при минус 10°С но капл м добавл ют 24,05 г (0,1 1моль) хлорангидрида йодметаисульфокиелоты в 30 мл тетрагидрофурана. Образовавшийс  хлоргидрад 4-аминометил-2,2-диметил1 ,3-диоксолана кристаллизуетс  количественно . Его фильтруют на нутче и его можно превратить обрггпю в исходный продукт. Фильтрат упаривают, остаток раствор ют в хлороформе, растБОр промывают водой, сушат и полностью упаривают.

Получают 27,5-33 г продукта (82-98% от теоретического). 4-Йодметансульфониламинометил-2 ,2-диметил-1,3-диоксолан  вл етс  в зким маслом. Он очень легко растворим в низших спиртах, кетонах, сложных эфирах, хлороформе , бензоле и этиловом эфире, мало растворим в воде, диизонропиловом эфире и бензине .

Тонкослойна  хроматограмма на силикагеле (растворитель-хлороформ): Rf 0,45.

Б. p,Y-Диoкcипpoпилaмид йодметансульфокислоты .

25,8 г |3,у-изопропилидендноксипрониламида йодметансульфокислоты при легком нагревании раствор ют приблизительно в 27 мл 0,1 и. сол ной кислоты. Раствор охлаждают, нейтрализуют 0,1 н. едким натром и полностью упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из небольшого количества изопропапола .

Получают 17-19 г продукта (75-84% от теоретического), т. пл. 80-82°С.

Пайдено, %: С 16,26; J 42,86; S 10,68.

C4HioJNO4S.

Вычислено, о/о: С 16,29; J 43,01; S 10,86.

Необходимый в качестве исходного продукта дл  осуществлени  примера 5А 4-аминометил-2 ,2-диметил-1,3-диоксолан р,7-изопропилидендиоксииропиламин получают следующим образом.

100 г 4-фталимидометил-2,2-диметил-1,3-диоксолаиа 1-фталимидо-(2,3-изопропилидепдпокси )пропана раствор ют в 1150 мл этанола, затем добавл ют 26,5 г 80%-ного гидразиигидрата и в течение 6 час перемешивают при температуре кипени . Образовавшийс  осадок фильтруют на путче и фильтрат упаривают. Остаток па нутче и остаток от упариванн  соедин ют , добавл ют 480 мл 2 и. едкого натра и в течение 45 мин нагревают до 50-60°С. Выдел етс  фталилгидразид, который фильт )уют lia нутче. Фильтрат экстрагируют хлороформом . Хлороформовый экстракт осторожно коицентрируют и остаток иодвергают фракционироваппой дистилл ции, т. кип. 89°С/40 мм рт. ст.

Выход продукта 35,2 г (70% от теоретического ).

Пайдено, %: С 54,81; N 10,61.

СбП,зМ02.

Вычислено, %: С 54,93; N 10,68.

Пример 6. Ы-Метил-К-р,у-оксипропиламид йодметансульфокислоты.

23,5 г Ы-метил-М-р,-оксипропиламипа (1метиламинопропандиола-2 ,3) в 150 мл тетрагндрофурана подвергают взаимодействию с 23,3 г хлорангидрида йодметаисульфокислоты в 30 мл тетрагидрофурана. Хлоргидрат 1-метиламинопропандиола-2 ,3 выдел ют в виде мази. Всю оеакционную смесь упаривают в

вакууме. Остаток раствор ют в 300 мл воды. Раствор экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу освобождают на загруженной катионообменной смолой колонке от амина/аминхлоргидрата . Элюат нейтрализуют 1,0 н. едким натром, упаривают и, аналогично примеру 1 очищают посредством упрощенной хроматографии на загруженной силикагелем колонке .

Полученный продукт перекристаллизовывают из хлороформа, выход 13,2 г (41% от теоретического ), т. пл. 75-76°С.

Продукт растворим в 2,2 ч. воды, очень легко растворим в метаноле и ацетоне, мало растворим в этиловом эфире.

Найдено, %: С 19,60; J 41,17; S 10,54.

C5Hi2JNO4S.

Вычислено, %: С 19,43; J 41,06; S 10,37. Тонкослойна  хроматографи  на силикагеле (растворитель-хлороформ/этанол 10 : 1): Ri 0,43.

Пример 7. а,-Оксиизопропнламид йодметансульфокисло1Ъ1 .

К 121,5 г а,7-оксиизопропиламнна в 840 мл

изопропаиола в течение приблизительно 3 час нримерно нри минусе 10°С, размешива , по капл м добавл ют раствор 145,4 г хлорангидрида йодметансульфокислоты в 175 мл тетрагидрофурана . Хлоргидрат а,у-оксиизопропиламина выдел етс  в виде т желого масла. Реакционную смесь упаривают, остаток раствор ют в 600 мл воды п экстрагируют этиловым эфиром. Водную фазу фильтруют до осветлени , и пронуска  через колонну, загруженпую катиопообмепной смолой (нанрпмер, 550 мл дауэкса 50 W), освобождают от хлоргидрата н непрореагироваппого амина. Кислый элюат посто нно нейтрализуют 2 н. едким натром и полностью упа1)ивают в вакууме. Остаток раствор ют в 300 мл сухого этанола н выделившийс  хлористый натрий отфильтровывают . К фильтрату добавл ют 1320 мл хлороформа и его пропускают через загруженную 500 г силпкагел  хроматографическую колонну (растворитель-хлороформ/этанол 5 : 1). Элюат, который при тоикослойной хроматографии на пластине из силикагел  с растворителем- хлороформ/этанол 5 : 1 - показывает только одно п тно, Ri 0,5, отдел ют и

упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из этилапетата прп добавке этилового эфира или из изопропаиола.

Получают 68 г соединени  (38% от теоретического ), т. ил. 87-89°С.

Продукт растворим в 1,5 ч. воды с температурой 20°С, очень легко растворим в метаноле, легко растворим в этаноле, мало растворим в простом эфире и бензинах. Найдено, %: С 16,50; J 42,83; S 10,91. C4HioJN04S.

Вычислено, %: С 16,29; J 43,01; S 10,86. Тонкослойна  хроматограмма на силнкагеле (растворитель-хлороформ/этанол 5 : 1): Rf 0,56.

Пример 8. а,у-0ксиизопрог1илам11д йодметаисульфокислоты .

Эго соединение получают с хорошим выходом , если хлораигмдрид йодметаисульфокислоты подвергают взаимодействию с получаемым , например, путем восстановлени  5-нитро-2 ,2-диметил-1,3-диоксана 5-амино-2,2-диметил-1 ,3-диоксаном и синтезированный таким образом 5-йодметансульфонамидо-2,2-диметил-1 ,3-диоксан частично гидролизуют,-как в примере 5Б.

Предмет изобретени 

Способ получени  йодметаисульфонамидов общей формулы Л

Y-€H9- SOrTl -Ri

где R - водород или метильна  группа;

RI-{3-оксиэтильна , р-(р-оксиэтокси)этильна , р,7-диоксипропильна  или ,7-дпоксиизопроиильна  группа,

отличающийс  тем, что производное йодметаисульфокислоты общей формулы

Y - СНз - ЗОД

подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Y-R;

R

де X п У означают образующие -N -группу

радикалы и один из радикалов X и Y означает галоид, алкил или арилсульфонилоксирадпкал , а другой - Н-N -группу, где R имеет

R

указанные значени ;

Rr -оксиэтильна , р-(|3-оксиэтокси)этильна , |3,7-диоксипропильна  или а,у-диоксиизопроппльна  группа,

причем в случае необходимости гидроксильпую группу защищают легко отщепл емыми при гидролизе или гидрогенолизе защитными группами, с последующим выделепием целевого продукта обычными приемами.

Приоритет по признакам:

0

23.03.71 (№ 4317/71) при R,-р-оксиэтильпа , (З-(р-оксиэтокси)этильна  или р,у-диоксипропильна  группа;

17.11.71 ( 16746/71) при RI-а,у-диоксипропильна  группа;

5

17.11.71 (JMb 16747/71)-соединение общей формулы У-CHgSO X подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Y-Ri с получением соединени  общей формулы 1.

0