RU2038350C1 - Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами - Google Patents

Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами Download PDF

Info

Publication number
RU2038350C1
RU2038350C1 SU904831257A SU4831257A RU2038350C1 RU 2038350 C1 RU2038350 C1 RU 2038350C1 SU 904831257 A SU904831257 A SU 904831257A SU 4831257 A SU4831257 A SU 4831257A RU 2038350 C1 RU2038350 C1 RU 2038350C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
reaction
mixture
methyl ether
butyl methyl
compound
Prior art date
Application number
SU904831257A
Other languages
English (en)
Inventor
Махер Инголф
Original Assignee
Биохеми ГмбХ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT2287/89A external-priority patent/AT392272B/de
Priority claimed from AT0228689A external-priority patent/AT394554B/de
Application filed by Биохеми ГмбХ filed Critical Биохеми ГмбХ
Application granted granted Critical
Publication of RU2038350C1 publication Critical patent/RU2038350C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Abstract

Использование: в химии, в частности в способе получения производных мутилина. Сущность изобретения: продукт - производные мутилина. Реагент 1: аминомутилин. Реагент 2: D-валин, предварительно защищенный енамином и активированный смешанным ангидридом карбоновой кислоты. Условия реакции: в среде третбутилметилового эфира при температуре от - 20 до 0°С. Реагент 4: соляная кислота. Условия реакции: температура 10 - 50°С. Обе стадии проводят в одном реакторе.

Description

Изобретение относится к новому способу получения производных мутилина формулы
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
(I)
где R1 и R2 одинаковые или различные и каждый представляет собой алкил с 1-4 атомами углерода.
Эти соединения являются известными производными мутилина и находят применение в ветеринарии в качестве необходимых составляющих, в частности, для химиотерапевтического лечения свиней.
Данные соединения могут быть использованы, например, в форме свободного основания или в форме кислотного присоединения с образованием соли.
По известному двухстадийному способу [1] соединения формулы (I) получают обработкой соответствующего производного мутилина аминомеркатаном с последующим ацилированием полученного амина соответствующей карбоновой кислотой.
К недостатком известного способа относятся его двухстадийность и использование для защиты аминогрупп дорогих, токсичных и/или агрессивных эфиров.
Целью изобретения является упрощение процесса за счет использования другой защиты и проведения реакции в одном реакторе.
Данное изобретение описывает способ получения соединения формулы I, который включает стадию образования неустойчивого соединения, имеющего формулу
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
(III)
где R1, R2 имеют вышеуказанные значения;
R3 и R5 алкил с 1-4 атомами углерода;
R4 водород или алкил с 1-4 атомами углерода. Реакция может быть проведена в традиционной форме гидролиза енаминовой группы. Например, реакция может проводиться в кислой среде, т.е. с соляной кислотой. Реакцию можно проводить приблизительно от 10 до 50оС, предпочтительно при 20оС.
Соединение формулы III можно легко получить ацилированием соединения, имеющего формулу
Figure 00000007
Figure 00000008
(II) где R1 и R2 описаны выше. Ацилирование можно проводить традиционным методом. Легко ацилирование производится с D-валинзащищенным соединением как енамин, например, в форме соли Дейна. Это может быть осуществлено взаимодействием D-валина с β-кетосложным эфиром формулы R3 CO-CH (R4) COOR5, где R3, R4 и R5- как определено выше, например, ацетоуксусный кислый метиловый эфир.
Предпочтительно, когда D-валин переходит в активную форму ангидрида угольной кислоты, например, получается из хлороформовой кислоты. Реакция ацилирования достаточно легко проводится, например, при температуре от -20 до 0оС. Растворителем для реакции ацилирования служит, например, третбутилметиловый эфир.
Для ацилирования соединения формулы II применяется защищенный активированный D-валин. До сих пор традиционные защищающие группы соответствующие сложные эфиры, которые применяли для защиты, дороги и также иногда токсичны и/или являются едкими. По сравнению с этим настоящий процесс предлагает осуществлять защиту аминовой функциональной группы реакцией D-валина с кетосложным эфиром, например, в форме D-валиновой соли Дейна. До настоящего времени активацию проводили с дициклогексилкарбодиимидом и нитрофенолом с образованием активного сложного эфира. В настоящем процессе образуется смешанный ангидрид. Это имеет такое преимущество, что не образуется никаких отходов (дициклогексилмочевина) и реакционная технология может быть упрощена (отсутствие фильтрации, выпаривания, разделения). Ацилирование плевромутилинцистеамин производного формулы II с использованием смешанного ангидрида угольной кислоты приводит к образованию только СО2 и этанола как побочных продуктов, применение 4-нитрофенола в данном случае не сложно.
Удаление защитной группы может быть осуществлено, например, гидролизом, к примеру, с соляной кислотой и значительно легче, чем удаление ранее использованных защитных групп.
Форма свободного основания любого из соединений может быть переведена в формы солей присоединений кислоты и наоборот.
П р и м е р 1. 2-Изопропил-5,5-диметилтиазомедин.
78,6 г 2-изопропил-5,5-диметилтиазолина суспендируют в 80 мл дистиллированной воды в однолитровой четырехгорлой колбе с мешалкой, термометром, рН-электродом и двумя капельными воронками. рН суспензии устанавливают на рН 2 с помощью 2 н. НСl (около 20 мл). Суспензию энергично перемешивают и охлаждают льдом и одновременно обрабатывают соляной кислотой, добавляемой по каплям (в начале 80 мл 2 н. HCl, затем около 80 мл 6 н. HCl) и NaBH4-раствором (10 г в 10 мл Н2О) таким образом, что внутренняя температура не превышает 20оС и рН 2. По завершении реакции (жидкостная хроматография контроль) реакционную смесь дважды подвергают экстракции к третбутилметиловым эфиром (1х20 мл, 1х50 мл). Фазы эфира отделяют. Бесцветный водный раствор обрабатывают 250 мл третбутилметилового эфира и устанавливают рН 5,8 с помощью 10н. NaOH. Фазы разделяют. Водная фаза экстрагируется с 50 мл третбутилметилового эфира (где значение рН не должно упасть ниже 5,5). Эфирную фазу отделяют и отбрасывают. Водный раствор 2-изопропил-5,5-диметилтиазолидин гидрохлорида непосредственно используется в следующей стадии.
Указанное соединение также может быть выделено выпариванием из эфирной фазы вторичной экстракции и дистилляцией в вакууме, посредством чего образуется бесцветная жидкость, точка кипения 76-78оС.
Восстановление и проведение процесса контролируется с помощью жидкостной хроматографии (TLC). Часть реакционной смеси обрабатывают 10 ч. метанола и 1 ч. 2н. раствора гидроокиси натрия, непосредственно переносят в тарелку, этилацетат используют в качестве элюента. Обнаружение осуществляется с ультрафиолетовым светом или разбрызгиванием с молибдатфосфорной кислотой и нагреванием до 150оС.
Водную фазу, полученную в примере 1 в однолитровой четырехгорлой колбе, снабженной термометром, рН-электродом и обратным холодильником, покрывают слоем 300 мл толуола и обрабатывают в атмосфере инертного газа 50 мл фенилгидразина. Смесь энергично перемешивают в атмосфере инертного газа при орошении в течение 1,5-2 ч, до тех пор, пока не будет обнаружен исходный реагент (ТLC) (контроль). Смесь охлаждают до 20-25оС, обрабатывают 20 мл ацетона и перемешивают в течение 10 мин. Фазы отделяют и водную фазу подвергают экстракции 4 раза с 50 мл толуола каждый раз. Воду отгоняют под слабым вакуумом при 90оС.
Твердый осадок хорошо высушивают в реакционном сосуде (температура бани 60оС) и затем растворяют в 100 мл горячего абсолютного этанола, раствор охлаждают до комнатной температуры при перемешивании и медленно обрабатывают 300мл третбутилметилового эфира, добавляя его по каплям. Смесь оставляют на ночь в холодильнике для кристаллизации. Бесцветные кристаллы отфильтровывают, промывают смесью 20 мл этанола и 100 мл третбутилметилового эфира и сушат при 50оС в вакуумной полочной сушилке, что дает 49,2 г (70%) указанного соединения, точка плавления 238оС (сублимации).
Расщепление кольца и проведение процесса контролируется ТLС. Фазы толуола непосредственно помещают на ТLС-тарелки, водные фазы вначале разбавляют метанолом, (1:10) и переводят в щелочную формулу 1-й частью 2 н.раствора гидроокиси натрия.
Элюент: CH2Cl2 (CH3OH)NH4OH 90 (10).
Обнаружение: разбрызгивание с молибдатфосфорной кислотой и нагревание до 150оС.
П р и м е р 2. 14-0-1[(D-2-Амино-3-метилбутириламино)-2-метилпропан-2-ил-тио- ацетил]-мутилин. Гидрохлорид.
а) N-(3-Метокси-1-метил-3-оксо-1-пропенил)-D-валин, калиевая соль (D-валин соль Дейна).
36,6 г твердого КОН растворяют в 1250 мл изопропанола при слабом нагревании. Добавляют 65 г D-валина, с последующим добавлением 65,9 мл метилацетоацетата. Смесь перемешивают в течение 10 мин до образования светло-желтого раствора, который подвергают дефлегмации в течение 2 ч. Обратный холодильник заменяют на холодильник Кляйзена и короткую колонку (около 10 см), воду, образующуюся в процессе реакции конденсации (2 моль ˙ экв) удаляют отгонкой с около 1100 мл изопропанола. После того как добавили 500 мл изопропанола, вновь отгоняют 500 мл изопропанола. Все еще теплый раствор (который отвердевает на холоде) либо выливают в 3 л третбутилметилового эфира, либо разбавляют таким же количеством третбутилметилового эфира, либо перемешивают при охлаждении льдом в течение около 3 ч. Полученную суспензию оставляют на ночь при 4оС при отсутствии влаги (продукт гигроскопичен), отфильтровывают, промывают 50 мл третбутилметилового эфира и сушат при 40-50оС в течение ночи в вакуумной полочной сушилке, при этом получают указанное соединение, точка плавления 212-218оС.
б) 14-0-[(1-Амино-2-метилпропан-2-ил)тиоацетил]-мутилин.
75,7 плевромутилина, 42 г паратолуолсульфонил хлорида в 200 мл третбутилметилового эфира, и 40 мл воды медленно обрабатывают в 0,5 л реактора Шмизо с мешалкой, внутренним термометром и обратным холодильником с 50 мл 10 н. раствора гидроокиси натрия. Реакционную смесь нагревают до температуры около 30оС. Смесь энергично перемешивают и подвергают орошению в течение 1 ч, после чего реакция завершается с образованием соответствующего тозилата. Смесь охлаждают до 25оС и обрабатывают при перемешивании 31,2 г диметилцистеамин-гидрохлорида, 3,2 г бензилтрибутиламмоний хлорида и 50 мл 10 н. раствором гидроокиси натрия. Внутренняя температура поднимается до 30оС. Реакционную смесь энергично перемешивают и нагревают до 40-45оС. Спустя около 1 ч реакция завершается. Смесь разбавляют 500 мл воды, охлаждают до 0оС и перемешивают при 0оС 15 мин. Затем смесь отфильтровывают. Продукт промывают водой и холодным третбутилметиловым эфиром (дважды, каждый раз со 100 мл) и сушат ночь в вакуумной сушилке при 55оС, при этом получают указанное соединение, точка плавления 153-155оС.
Если это желательно, можно не проводить повторного добавления 50 мл 10 н. гидроокиси натрия, и вместо этого 100 мл 10 н. гидроокиси натрия добавляют вместо первичного добавления 50 мл 10 н.гидроокиси натрия (к плевромутилину).
в) 14-0-1-[(2-Амино-3-метилбутириламино)-2-метилпропан-2-ил-тиоацетил] мутилин- гидрохлорид.
14 г D-валин соли Дейна суспендировали в 200 мл третбутилметилового эфира в 0,5 л реактора Шмизо с двойной рубашкой, снабженного термометром и мешалкой. Добавляют 6,6 мл N-метилморфолина и суспензию добавляют до -10оС. К охлажденной и перемешанной суспензии в течение 5 мин добавляют 5 мл этилового эфира хлороформовой кислоты. Смесь перемешивают 30 мин при -10оС, 23,3 г твердого 14-0(1-амино-2-метилпропан-2-ил)тиоацетил мутилина добавляют с последующим прибавлением 50 мл третбутилметилового эфира. Смесь либо перемешивают в течение 60 мин при 0оС 30 мин при 20оС, либо 30 мин при -10оС и 60 мин при 0оС. Затем смесь экстрагируют со 150 мл воды.
Получают раствор соединения формулы III в третбутилметиловом эфире. Органическую фазу обрабатывают 200 мл воды, и рН 1,0-1,2 устанавливается с помощью около 14 мл 6 н. соляной кислоты при энергичном перемешивании. Смесь тщательно перемешивают при комнатной температуре от 1 до 2 ч и значение рН поддерживают постоянным с помощью добавления 2н. соляной кислоты. После завершения гидролиза енаминовой защищающей группы используют высокоэффективную жидкостную хроматографию (НPLС). Органическую фазу отделяют и водную фазу трижды экстрагируют третбутилметиловым эфиром, 125 мл каждый раз, чтобы удалить эфир ацетоуксусной кислоты. К перемешанной водной фазе добавляют 150 мл третбутилметилового эфира и поддерживают рН около 7 при помощи 10 н. раствора гидроокиси натрия и затем устанавливают рН 8,0-9,0 добавлением 2 н. раствора гидроокиси натрия. Фазы разделяют, органическую фазу дважды экстрагируют водой, каждый раз по 100 мл. Эфирную фазу обрабатывают 150 мл воды, и устанавливают рН 2,5-3,0 при помощи 2 н. соляной кислоты при энергичном перемешивании. Смесь перемешивают в течение 5 мин и фазы отделяют. Третбутилметиловый эфир удаляют в ротационном испарителе под вакуумом при 30оС. Указанное соединение получают из водного раствора сушкой с разбрызгиванием или сушкой с вымораживанием.

Claims (1)

1. Способ получения производных мутилина общей формулы
Figure 00000009

где R1 и R2 одинаковые или различные, C1 - C4-алкил,
или их солей с кислотами взаимодействием соединения общей формулы
Figure 00000010

где R1 и R2 имеют указанные значения,
с ацилирующим агентом с последующим снятием защитной группы у полученного промежуточного соединения путем гидролиза и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли с кислотой, отличающийся тем, что в качестве ацилирующего агента используют D-валин, защищенный в виде енамина и активированный в виде смешанного ангидрида карбоновой кислоты, а снятие защитной группы проводят у промежуточного соединения общей формулы
Figure 00000011

где R1 и R2 имеют указанные значения;
R3 и R5 одинаковые или различные, C1 - C4-алкил;
R4 водород или C1 C4-алкил.
SU904831257A 1989-10-03 1990-10-02 Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами RU2038350C1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA2286/89 1989-10-03
AT2287/89A AT392272B (de) 1989-10-03 1989-10-03 Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze
AT0228689A AT394554B (de) 1989-10-03 1989-10-03 Neues thiazolidin, verfahren zur herstellung von thiazolidinen und ihre verwendung
ATA2287/89 1989-10-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2038350C1 true RU2038350C1 (ru) 1995-06-27

Family

ID=25598123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU904831257A RU2038350C1 (ru) 1989-10-03 1990-10-02 Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5164526A (ru)
EP (1) EP0421364B1 (ru)
JP (2) JP2515427B2 (ru)
KR (1) KR0185971B1 (ru)
AT (1) ATE124037T1 (ru)
AU (1) AU638747B2 (ru)
CA (1) CA2026690C (ru)
DE (1) DE69020287T2 (ru)
DK (1) DK0421364T3 (ru)
ES (1) ES2072952T3 (ru)
FI (1) FI104894B (ru)
HK (1) HK112296A (ru)
HU (1) HU208115B (ru)
IE (1) IE68412B1 (ru)
IL (1) IL95856A (ru)
NZ (1) NZ235525A (ru)
PL (1) PL164132B1 (ru)
RU (1) RU2038350C1 (ru)
TW (1) TW217406B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
US5932553A (en) 1996-07-18 1999-08-03 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US7141603B2 (en) 1999-02-19 2006-11-28 The Regents Of The University California Antitumor agents
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI228048B (en) * 1999-12-09 2005-02-21 Novartis Ag New formulation
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
WO2007019308A2 (en) 2005-08-03 2007-02-15 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
AU2008290582B2 (en) * 2007-08-17 2014-08-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases
PE20140960A1 (es) * 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CN101318921B (zh) * 2008-07-04 2011-07-27 江苏赛奥生化有限公司 沃尼妙林的制备方法
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
UY32048A (es) * 2009-01-08 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados sustituido de 1-(sustituido)-3-metil-7-(sustituido)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)cantina y derivados sustituidos de 1-(sustituido) - 4 - fluoropirrolidin- 2 - carbonitrilo y sus sales famacéuticamente aceptables como inhibidores de DPP-4 y aplicaciones.
CN101597248B (zh) * 2009-07-10 2012-08-22 河北远征药业有限公司 沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法
CN101993400A (zh) * 2009-08-17 2011-03-30 北京中牧科技服务有限责任公司 一种沃尼妙林的合成方法
KR101124759B1 (ko) 2009-11-17 2012-03-23 삼성메디슨 주식회사 엔트로피 정보에 기초하여 초음파 영상의 화질을 개선시키는 초음파 시스템 및 방법
CN102753161A (zh) 2009-11-27 2012-10-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 基因型糖尿病患者利用dpp-iv抑制剂例如利拉利汀的治疗
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
CN106975074A (zh) 2010-06-24 2017-07-25 勃林格殷格翰国际有限公司 糖尿病治疗
CN102001980B (zh) * 2010-10-27 2012-11-14 齐鲁动物保健品有限公司 一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
CN102225906B (zh) * 2011-05-12 2014-07-30 浙江国邦药业有限公司 一种沃尼妙林盐酸盐的结晶方法
WO2013010964A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102432510B (zh) * 2011-11-11 2014-02-12 山东胜利股份有限公司 一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN105367467B (zh) * 2015-12-01 2017-07-14 苏利制药科技江阴有限公司 一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1324510A (fr) * 1962-04-26 1963-04-19 Bayer Ag Nouveau procédé de préparation de peptides
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (ru) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
DE3172383D1 (en) * 1980-12-12 1985-10-24 Fine Organics Ltd Preparation of thiazolidine derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3742265A1 (de) * 1987-12-12 1989-06-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von cysteamin-saeureadditionssalzen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 4675330, кл. A 01N 31/06, опубл.1987. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL95856A0 (en) 1991-07-18
CA2026690A1 (en) 1991-04-04
DE69020287D1 (de) 1995-07-27
IL95856A (en) 1994-05-30
HU208115B (en) 1993-08-30
US5164526A (en) 1992-11-17
TW217406B (ru) 1993-12-11
FI904853A0 (fi) 1990-10-02
KR910007874A (ko) 1991-05-30
EP0421364B1 (en) 1995-06-21
DK0421364T3 (da) 1995-08-14
AU638747B2 (en) 1993-07-08
JP2742250B2 (ja) 1998-04-22
JPH03151356A (ja) 1991-06-27
KR0185971B1 (ko) 1999-05-15
CA2026690C (en) 2003-01-21
EP0421364A3 (en) 1992-01-22
JP2515427B2 (ja) 1996-07-10
AU6326890A (en) 1991-04-11
IE68412B1 (en) 1996-06-12
ES2072952T3 (es) 1995-08-01
US5284967A (en) 1994-02-08
NZ235525A (en) 1992-11-25
PL287150A1 (en) 1992-01-27
JPH08225519A (ja) 1996-09-03
EP0421364A2 (en) 1991-04-10
PL164132B1 (pl) 1994-06-30
ATE124037T1 (de) 1995-07-15
FI104894B (fi) 2000-04-28
HU906029D0 (en) 1991-03-28
HK112296A (en) 1996-07-05
DE69020287T2 (de) 1995-11-02
IE903523A1 (en) 1991-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2038350C1 (ru) Способ получения производных мутилина или их солей с кислотами
KR910002224B1 (ko) 7-할로-7-데옥시린코마이신 및 그 유사체의 제조 방법
SU697049A3 (ru) Способ получени меркаптоациламинокислот или их солей
FI59991B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2-arylamino-2-imidazolin-derivat och deras salter
SU747419A3 (ru) Способ получени производных аминокислот или их солей или оптических изомеров
EP0054936B1 (en) Aroyl amino acids
IL95949A (en) Process for the preparation of L-) - 3 pyroglutamil (- L-thiolidine-4-carboxylic acid and its history
JPH02306947A (ja) キラルβ―アミノ酸の製造方法
GB2126212A (en) Process for the production of (+/-)-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro- 4H-pyrazino(2,1-a]isoquinoline derivatives
JPS6332073B2 (ru)
US4325886A (en) Optical resolution of acylthiopropionic acid
US4225721A (en) Novel amidoxime derivatives
RU2228929C2 (ru) Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество
US3796748A (en) Dehydroabietylammonium d-(-)-2-chloroacetylamino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetate
EP0771790A1 (en) Process for preparing 1-substituted pyrrole-3-carboxylic acid derivatives
SU458128A3 (ru) Способ получени йодметансульфонамидов
YU47906B (sh) Proces za sintezu optički aktivnih aminokiselina
US4735951A (en) Novel 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylates having analgesic and anti-inflammatory activity
KR890001241B1 (ko) 4-아세틸 이소퀴놀리논 화합물의 제조방법
SU455545A3 (ru) Способ получени пироно-рифамицинов
SU507227A3 (ru) Способ получени -(аминофенил-)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей, или их -окисей
EP0146102A2 (en) Process for preparing benzothiazine compounds
SU1203092A1 (ru) Способ получени алкилзамещенных тетрагидро-1,3,-оксазин-2-онов
SU489319A3 (ru) Способ получени производных кумарина
US4137411A (en) Preparation of 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-substituted-benzyl)-pyrimidines