SU507227A3 - Способ получени -(аминофенил-)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей, или их -окисей - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к области получени  новых производных л(. - (аминофенил )-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической прокшшленности .

Известен способ получени  аминокислот общей формулы

. А H-Ph-f.-C-OH

«

где водород, низший алкил; водород, алифатический или циклоалифатический углеводород; Ph - фенил;

А - низший алкилен, низший алкенилен, азанизший алкилен, оксинизший алкилен или тианизший алкнле заключающийс  во взаимодействии соединени  формулы

AJ-Ph-X

1де X - группировка формулы

C()-Y;

У - щелочной металл или гало генмагниева  группа;

RJ имеют указанные выше значени , с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты .

Однако в литературе отсутствуют сведени  о способах получени  (аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы

/-V

О

где R представл ет собой карбоксильную группу, функционально измененную в некоторых случа х;

атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропильный остаток; 1 - атом водорода, атом галогена или триФ орметильна  группа и группировка AN - означает п тиили шестичленн 3-алкениленаминный остаток.

3-Алкениленаминна  группировка AN представл ет собой З-пирролин-1-ильную группировку, а также может пр%дставл ть собой 1,2,5,6-тeтpaгидpo-lпиpидильнyю группировку.

атомами галогенов подразумеваютс  фтора и, в особенности, хлора. Функцибнально измененные карбоксильные группы представл ют собой эте рифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случа х низшие карбоалкоксильные груп пы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одни атомом азота,подобно тому,как он заметен в некоторых случа х низшими алкильными группами,низшими алкиленовы  ми группами, содепжа,шими среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, циангруппами, а также карбоксильную группу, наход щуюс  в форме соли, например .в форме соли с металлом или аммонийной соли . Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе до 4 атомов углерода . Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный, н-бутильный, изобутил ный, втор-бутильный или трет-бутильный радикалы. Замещенные низшие алкильные остат ки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случа х третичные аминогруппы, причем подобные заместители преимущественным образом отделены от св зы вающего атома углерода низшего алкил ного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат в своем составе до 4 атомов углерода и могут представл ть собой, например, метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропилоксильные или н-бутоксильные группировки. Замещенные в некоторых случа х аминогруппы содержат в своем составе например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламинодиметиламино- , этиламино- или диэтил амлногруппы, или такие алкиленаминны группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые группы или пипе разиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положении 4, наприме низшим алкильным остатком. Указанные выше и замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут быть образованы та же с помощью азотного атома амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ пш учени  срединени  общей формулы Г заключаетс  в том, что соединени  общей формулы подвергают взаимодействию с соединением формулы Y.,-CH(R,)--R(III) где Т( означает свооодную или этерифицированную в сложный эфир оксигруппу , в присутствии кислоты Льюиса Реакционноспособна  сложноэфирна  оксигруппа представл ет собой преимущественным образом гидроксильную группу, этерифицированную такими силь ными минеральными или органическими сульфоновыми кислотами, как галогенводородные кислоты, серна  кислота, бензолсульфоновые- или алкансульфоновые кислоты на основе низших алканов . В качестве примера подобных кислот могут быть названы, например, сол на , бромистоводородна , метансульфонова . В формуле III R принимает указанное выше дл  него значение, но в особенности представл ет собой этерифицированную и амидированную карбоксиль ную группу, или карбоксильную группу, наход щуюс  в форме соли, а также цианогруппу . Упом нута  выше реакци  может быть осуществлена по типу реакции Фридел Крафтса в ПРИСУТСТВИИ таких кислот Льюиса, как соли алюмини , а также бора, сурьмы V , железа 1П или цинка, в особенности хлориды перечисленных металлов, или в присутствии хлсЗристоводородной , серной ули полифосфорпой кислот, причем последнюю кислоту примен ют в первую очередь с соединени ми формулы III или производны2 и этих соединений, в которых лимвол YI , представл ет собой гидроксильную группу ... Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой или щелочной среды,например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоно-. вых кислот или гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергатьс  алкоголизу или трансаминированию, и кроме того, в результате обработки окисью ртути П и низшими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные соединени  с помощью из вестных способов могут быть переведены одно в другое. Так полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, rfanpHMep, хлористоводородна  сернг  или П -толуолсульфонова  кислоты , а также диииклогексилкарбодимид , или ь присутствии диаэосоединений , а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионилгалогениды , например хлористым тионилом , или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислоты. Полученные сложные эфиры могут быть ГИДрОЛИЗОВаНЫ до свободных кислот , например, в результате обработки эфиров подход щими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты т желых металлов , а также карбонаты или алкогол ты щелочных металлов. Благодар  обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды. Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами или такими подход щими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогёнирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности п тихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответствую щие галогенангидриды кислот, в то вре м  как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратирующими средствами, как п тиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовыватьс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфора. Полученные нитрилы могут быть подворгнуты гидролизу или алкоголизу, на пример, посредством их обработки кон центрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими соедствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  перекись водорода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка 1 представл ет собой атом водорода, могут металлизироватьс  в «X. -положении по отношению к функционально измененной карбоксильной группе, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученны2«1И из спиртов формулы R -ОН. Таким образом в ot -положение может быть введена органическа  группировка К Полученные соединени , в которых остаток представл ет собой атсм водорода , например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа 111, алюмини , сурьмы Щ или олова IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода , или хлоратов щелочных металлов, например натри , такого нитрозилгалогенида , как нитрозилхлорид, или Nгалогенамида ,например N-хлорамида, в частности N -хлорсукцинимида или TS -хлорфталимида, способны галогенироватьс  в положение 3, в частности хлорироватьс  в это положение. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например, в результате взаимодействи  свободных кислот с такими подход щими солеобразующимй средствами, как аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно Б стехиометрическом количестве . Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединени , могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой , например, сол ной, серной или уксусной, до достижени  необходимого значени  рН. Полученные соединени  основного типа благодар  их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодар  выделению образовавшейс  соли могут быть переведены в соли, получающиес  в результате присоединени  кислот к соединени м основного характера. Полученные соли, представл ющие собой аддитивные соединени  с кислотами, могут быть превращены в свободные соединени  после их обработки основани ми, например гидроокис ми щелочных металлов, аммиаком

или ионообменниками в гидроксильной Форме. Такие соли рредставл ют собой соли паг ученньох веществ с такими неорганическими кислотами, как -хлористоводородна , бромистоводородна , серна , фосфорна  азотна  или перхлорна  кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , гидроксималеинова , пировиноградна , Фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-гидроксибензойна , салицилова , -аминосалицилова , эмбонова  или никотинова  кислоты, а также метансульфонова , этансульфонова , 2-гидроксиэтансульфонова , 4-гхлорбензолсульфонова , 4-толуолсульфонова ,нафталинсульфонова , сульфонилова  или циклогексилсульфаминова  кислоты.

Указанные выше соли или другие соли , например пикраты, могут быть использованы также и дл  идентификации или очистки свободных соединений,Так свободные соединени  могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси , а из Бьщеленных солей вновь могут быть получены свободные соединени , но уже в более чистом виде.

N - окиси могут быть получены с помощью известных, способов, например в результате взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганичесК .ИМИ или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами как надуксусна , трифторнадуксусна  или кадбензойна  кислоты.

Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами , например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовлени  и последующего разделени , в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереизомерных солей, например с d или I -винной кислотой или с d - oL фенилзтиламином , d-d, -(1-нафтил)этиламином или - цинонидином, причем в желае1 1х случа х антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ние.

Упом нутые выше реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов , например, в отсутствии или в присутствии разбавл ющих средств, преимущественным образом в присутствии таких оазбааителаа, которые ведут сео  инертно по отношению к реакционным компонентам. Упом нуты и некоторые способы раствор ть эти KOMni-HeHты . В необходимых случа х реакции .могут быть проведены в присутствии катализаторов , конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде ииертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении .

Пример. Смесь 12 г 1-фенил-З-пирролина , 3.,5 г этилового сложного зфира ot -хлорпропионовой кислоты и 7,5 г хлористого алюмини  перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре и затем в течение 13 дней выдерживают при комнатной температуре, исключа  вс кое воздействие влажности воздуха. Затем выливают на лед, водную смесь промывгиот диэтиловым эфиром, устанавливают значение рН при помощи раствора гидроокиси натри  на 8 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток, содержащий сложный эфир оС- 4(3-пирроЛИН-1-ИЛ )-фенил -пропионовой кислоты , раствор ют в 100 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натри  и полученную смесь кип т т в течение 8 ч с обратным холодильником. После охлаждени  значение рН довод т при помощи сол ной кислоты до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Экстракт сушат и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этанола. Таким образом получают - 4-(З-пирролин-1-ил;-фенил -пропионовую кислоту, т.пл. 197199С .

Исходный материал можно получить следующим образом.

Смеь 47 г анилина, 300 мл этанола и 142 г карбоната натри  добавл ют в 214 г 1,4-дибром-2-бутена и смесь кип т т в течение 25 ч с обратным холодильником . Образовавшийс  раствор декантируют и концентрируют его под пониженным давлением. Масл нистый остаток фракционируют и подвергают дистилл ции . Таким образом получают 1-фенил3-пирролин .

Аналогичным способом при использовании соответствующих исходным материалов получены следующие соединени : Л - з-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил - пропионова  кислота, т.пл. 94-96 0 после перекристаллизации из смеси бензола и гексана;

.d. - З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил) фенил -масл на  кислота, т.пл.103105с после перекристаллизации из гексана;

Claims (5)

1. d. - З-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)фенил - р(.-циклопропилуксусна  кислота , т.пл. 152-156 с после кристаллизации из диэтилового эфира; 4- (1,2 J5,6-тетрагидропиридил)-фенилухсусна  кислота, путем гидролиза из этилового сложного эфира 4-(1,2, 5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты, имеющим в инфракрасном абсорбционном спектре при 5,86/ь и 6 , О 8/1 характерные полосы; 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусна  кислота, т.пл. 162-1б5°С. Пример
2. 2.К раствору, приготовленному из 25,1 г , - оС. - 3-хлор-4- (З-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавл ют при перемешивании 17,1 г d- о(. - (1-нафтил)этиламина . Реакционную смесь упарива ют при пониженном давлении, а остато после упаривани  семь раз перекриста лизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т.пл. 133-135°С в минимальномкЪличестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натри  промывают эфиром. С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раствора до 5,5 и затем про извод т экстрагирование эфиром. Орга ническип экстракт высушивают, отфиль ровывают и упаривают. В результате проведенных операций получают d - L- 3-хлор-4- (З-пмрролин-1-ил)-фенил пропионовую кислоту. oi- i + 34,8 (этиловый спирт). П р и м е р
3. 3. Смесь, состо щую из 5 г сх - З-хлор-4-(З-пирролин-1ил )-фенил -пропионовой кислоты, 200м 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрийфосфата, обрабатывают в тече ние 40 мин при перемешивании и при температурах от - 5 до 0°С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекис водорода и 12,6 мл ангидрида трифтор уксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэтана . Через 2 ч к реакционной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают , отфильтровывают и концентрируют . В результате проведени  операций получают N -окись d. - З-хлор-4-( 3пирролин-1 ил )-фенил -пропионовой ки лоты, соответствующую формуле у-СИ-С-ОН 1 -отора  имеет т.пл. 140-142°С. Пример
4. 4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4-(3пирролнн-1-ил )-фенилуксусной кислоты , 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавл ют порци ми при перемешивании 1,25 г 5 %-ной суспензии гидрата натри  в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1-1/2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавл ют по капл м раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола . Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре , а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир d. (З-пирролин-1-ил) -фенилД-пропионс вой кислоты, раствор ют в 75 мл 10%- ного водного раствора гидроокиси кали  и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, довод т рН до значени  5 посредством прибавлени  сол ной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавл ют петролейным эфиром и отфильтровывают вьщелившийс  при этом осадок. В результате проведенных операций получают (З-пирролин-1ил )-фенил -пропионовую кислоту, котора  после перекристаллизации из этанола плавитс  при 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г d. -( З-хлор-4-( 3-Г1ирролин-1.-ил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 ьш воды смешивают до полного растворени  с 50%-ным водным раствором гидроокиси натри , причем добавление последнего производ т по капл м. После окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакционна  смесь имеет значение рН, равное .12,
5. 5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.ст., а остаток после упаривани  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийс  при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединени , отфильтровывают и сушат в течение 16 ч при 90°С в вакууме 0,8 мм рт.ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль d. - з-хлор-4-(З-пирролин-1-ил)фенил -пропионовой кислоты, т.пл. которой 207-210°С. Формула изоооетенин 1. Способ получени  Dl-1аминофенил) алифатических производных карооновых кислот, общей формулы Г где R представл ет собой функцис

   %ftHW( .

   К Л .-

   II

   г;ально иэлененную, в некоторых случа х карбоксильную группу;

   Я - атом водорода или низший алкильиый или циклопропильный остаток; йд- атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток и группировка А N -обозначает п тнили шестичленТГый 3-алкениленаминоостаток

   или их солеГ. или их N -окисей, отличающийс  том, что соединение общий формулы

   А N

   ввод т во взаимодействие с соединением формулы Ш

   СН(К,-)-«

   где Y, означает свободную или этерифицированную в сложный эфир окси507227

   12

   группу, в присутствии кислоты Льюиса с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением его в соль или N -окись из вестными приемами, или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.

   Приоритет по признакам: 18.03.69. при R- карбоксильна , группа, карбометокси- или карбоэтоксигруппа;

   В,- водород, низший алкил или циклопропилгруппа;

   галоген или триT j- водород, фторметилгруппа;

   А N - алкениламиноостаток; - свободна  или этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа. 12.09.69. при R- функционально модифицированна  карбоксильна  группа и PS маты и оптические изомеры .