SU507226A3 - Способ получени -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей - Google Patents

Description

группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен , по крайней мере, одним атомом азота, а также замещенные по мере необходимости, например, низщими алкильными группами, низшими алкилеHOBbnvra группами, содержащими в некоторых случа х среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильньши группами карбамильные или тиокарбамильные группы, кроме того цианогруппы, а также карбоксильные группы, имеющиес  в форме соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли.

Низ1пие алкильные радикалы содержат преимушественно- до четырех атомов углерода, к ним относ тс , например, метильньш, этильный, w-npoгшльньш , н-бутильный, изобутильльш, втор-бупшьпый или jper-бутильньш радикалы.

Замещенные ifflsmne алкильиые остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные , низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случа х преимущественно третичные амино группы , причем подобные заместители преимущественным образом отделены от св зьшающео атома углерода 1шзшего алкильного остатка, по менг лей мере, одним атомом углерода.

1-1изише алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественно до четырех атомов углерода и могут представл ть собой, например, метоксильные, эюксильные, к-пропоксильпые, изонропоксиданые или «-бутоксильные группировки.

Замещешшю в некоторых случа х a шнoгpyппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные , 1шзшие а киленовые, гшзшие оксоалкиленовые или низшие азаа к Шеновые остатки в качестве замесштелей и могут представл ть собой, например, такие низил е алкиламинные или говщие диалю1ламчнные группировки, как метилашою-, диметеламино-, этиламино- или диэталаминогруппы или такие aлкилeнa fflнныe группировки с трем -семью вденами в кольце, как пиррошщиновые или пиперид}п-ювые, морфолиновые ют пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положении 4, например, тшзашм алкильным остатком . Выщеуказанные и замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или теоамидной гругагаровки.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединени  формулы 11

оА

Е.

где Xi обозначает группировку формулы CH(Ri)-yi, в которой У представл ет ссйой свободпуто сложноэтерифицированную или наход и юс  в форме соли оксигруппу; или соответствующее дегвдрагировакное соединение формулы II, где Xi представл ет собой пизпшй алкеыилостаток, подвергают взаимодействию с окисью уг..

Рзакцио1шоспособные сложноэфирные оксигруппы представл ют собой преимущественно гидроксильные группы, этерифицированные такими сильными минеральными или органическими суль5 фоновыми кислотами, как галогенводородные, серна , низкоалкансульфоновые,, бензолсульфоновые кислоты, например сол на , бромистоводородна , мегансульфонова  или «..толуолсульфонова  кислота .

ОГидроксильна  группа, наход ща с  в форме

соли - например, падрокси ьна  группа, содержаща  в качесгае катиона атомы щелочных или щелочноземельных металлов, например натри , кали  или кальци , g превращенна  в соответствующую 15 солевую форму. Моноокись углерода примен ют в нейтральных, основных и преимущественно в кислых услови х, например в присутс-рии серной кислоты, и при повьпненньк давлени х и/или температурах , при давлени х до 400 атм и при температурах до 300° С, преимущественно в присутствии катализаторов, содержащих в своем составе атомы т желых металлов, например, солей никел  и кобальта или карбонильных производных этих металлов . Моноокись углерода может бь ь подучена 5 из подход щих реагентов, например из муравьиной кислоты, в присутствии таких высококип щих минеральных кислот, как серна  или фосфорна .

Получешгые соединени  с помощью известных способов Moryi быть переведены одно в другое. 0 Так, полученные свободные кислоты MorjT бьггь эхерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородна , серна  или «-толуолсульфонова  кислота, а также дициклогексил5 карбодиимид или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами , как тионилгалогениды, например хлористый тионил или галогегшды фосфора и оксигалогениды фосфора, например хлориды фосфора или оксихло0 рид фосфора, полученные свободные кислоты мо . гут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Получешгые сложные эфиры могут бьггь гидролкзованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подход щими веществами основного характера, в частности водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных зфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты т желых металлов, а также карбонаты или алкогол ты щелочных металлов. Обработкой аммиаком или соответствующими аминарж сложные эфиры могут бьггьпереведены в амиды.

11ол)А1енные галогена1п-идрвды кислот обработкой спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствуюидае сложные эфиры, соответстве1шо, в амиды, а полученные соли металлов после обработки спиртами или соответствующими галоге1гидакш, например хлоридами или бромидами, шш такими подход щими органическими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты , равным образом быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли с металлами при обработке, например такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности п тихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора , способна давать соответствующие галогенангидри .ы кислот, в то врем  как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как н тиокись фосфора, тионилгалогениды , галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, могут образовьшатьс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тиоамиды, могут бьпь получены из соответствугощих кислородных аналогов, например, в результате их обработки I пентасульфидом фосфора. Полученные амиды или тиоамиды могут подвергатьс  ашсоголизу или трансами1шроваш1Ю, а кроме того, в результате обработки окисью ртути-II и низщими алкилгалогегаадами с последуюцдам гидролизом могут быть десульфированы. Получеьшые нитрилы могут бьггь подвергнуты алкоголизу, например, обработкой спиртовыми растворами кислот. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которьрс груштровка Rj представл ет собой атом ) города, могут меташгнзироватьс  в а-положении относительно функционально изменетюй карбоксильной,группы, а затем могут вступать в реакцию с реакпионноспособными сложными зфиралш , полученными из спиртов формулы R,-ОН. Таким образом в а-положении может быть введена орга1шческа  группировка Г,. Полученные соединени , в которых остаток Rj представл ет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором , преил1уществеш10 в присутствии кислот Льюиса , например галоге1Шдов железа-111, алюмини , сурьмы-Ill или олова-IV, или галоге1шру1ощих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных Металлов, например хлората натри , такого нитрозилгалогешзда, как ни розилхлорид, или N-raпогенимида , например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида и и N-хлорфталимида, способны галогенироватьс  в положении 3, в частности хлорироватьс  в этом положении. Полученные свободные кислопи могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например взаимодействием свободных кислот с такими подход щикш солеобразующими средствами , как аммиак, амины, пщроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов ИЛИ углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать ириблиэительпо :в стехиометрическом количестве . Полученные аммониевые соли или соли «ташюв и соответств;/ющие этому типу сосгданени  могут бьггь переведены в свободные соединени  после, обработки солей кислотой, например сол нйй, серной или уксусной кислотой, до досг-йжени  необходимого значени  рН. Полученные соединени  основного типа, наприftffip , взаимодействием с неограническими или органическими кислотами или соответствующими а ионообмешшками и выделением образовавшейс  соли могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные соединени  после их обработки основани ми, например гидроокис ми после их обработки основани ми, например гидроокис ми , аммиаком или ионообме1шиком в гидроксильной форме. Нетоксичные аддитивные соли представл ют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородна , брог шстоводородна , серна , фосфорна ,; азотна , или хлорна , или с такими орга1шческими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеииова , пщроксималеинова , пиpoвинoгpaд гa , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , ш тра1шлова , 4-гидроксибензойна , салицилова , a DШocaлицилoвa , эмбонова  или никотинова , а также метансульфонова , этансульфонова , 2-гидроксиэтансульфонова , этиленсульфонова , бензолсульфонова  кислота, 4-хлорбензолсульфонова , 4-толуолсульфопова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислота. Указанные соли или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и дл , вдентификации или ощютки свободных соединений. Так, свободные соещшепп  бьггь превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из юочищешюй смеси, а из вьщеленных соцей вновь могут быть получены свободные соед1шени , но уже в более чистом виде.,, N-Окиси могут бьггь получены с помощью известных способов, например взаимодействием с перекисью водорода или с такими неорганическими или органическими надкислотами, в частности кар-1 боновыми надкислотами, как надуксусна , трифторнадуксусна  или надбензойна . Получеш1ые в результате реакп 1Й смеси изомеров могут бьггь разделены на отдельные изомеры известным образом, например, фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или хроматографией . Рацемические продукты могут бьггь разделены на оптические антиподы, например, приготовлением и последующим разделением, в частности, с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например, с d-или 1-вишюй кислотой или cti-d- феиилэтиламином, б-«-(Ь нафтил)- этиламином или 1-цинхокиди«ом, причем в желаемых случа х антиподы могут бьпь гкреведены из солей в свободное состо ние.

Указанные реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов, преимуществедао в прнсутетвии таких разбавителей, которые ведрт себ  инертаб по отношению к реакщююхым компонентам и способны раствор ть эти компоненты, В необходимых случа х реакци  могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих средств или нейтрализующих федств, в среде инертного газа, нагфимер в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/щш при повышенном давлении.

Пример. Смесь 67 г 3 - хлор - а - метил -4 . 3 - пирролин -1- ил) - бензидоБргоспирта, 15 г воды 17 г карбонила никел , 5 г гексагвдрата хлористого никел  и 5 г концентрирова1П{ой сол ной кислоты обрабатывают окисью yi-лерода в автоклаве под давлением до 54 атм. Смесь разогревают до 300° С (температура с нар окиой сторонь) и взбалтывают в теШие 16 ч. После охлаждени  смеси понижают давление. При помощи водного раствора гадроокиси натри  довод т значение рН до 5,5 и смесь экстрагируют диэтнловым эфиром. Оргаш юский экстракт промьшают водой, высуишвают, фильтруют и вьшаривают, а остаток перекрнсгаллизовьшают из толуола. Так а- 3-хлор- 4- (3-raipролин-1- ил)-фе1гал -пропионовую кислоту, котора  плавитс  при температуре 96-98° С.

Обрабатыва  (3-гшррош. 1ш). .чтропионовую кислоту зтаноловым раствором с хлористоводородным газом, сложный этиловый зфир а- 4-{3- гшрролтш- - ил)-фгнилЬ прогшоновой кислоты в форме се гидрохлорада.

Исходный материал может бытг, получен следующим способам. Смесь 68 г 4-аминоацетофенока и 100 Ml гидрида уксусной кислоты кип т т в течение 2 ч с оЬрат-Ным холодильником. Избыток ангидрида уксусной кислоты удал ют дистилл ции , и остаток раствор ют в у1ссусиой кислоте. Раствор хлорируют до поглощени  зквицалента хлора. Потом реакционную смесь концентрируют при  оннже1шом давлении и остаток раствор ют в этаноле. Через раствор пропускают сухой хлористый водород .и затем кип т т в твечеш1е 2 ч с обратным холодильником. Концентрируют при по шжешюм давлении. Остаток раствор етс  в воде; значение рН раствора довод т до основных значений н экстрагаруют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промьшают водой, высушивают и вьшаривают. TaraiM образом пол чают 4-амино-Зхлорацетофенон в виде желтого масл нистого осадка.

Смесь пол че1шого таким пзтем продукта, .180 г 1,4-дибром-2-бутена, 300 мл диме-галформамида и 142 г углекислого натри  нагревают в течение; 5 ч при 100° С, иощкую фазу декантируют и выпаривают при пониженном давлении. Получают 3-.-U op-2- (3-шрролин-1-ил)-ацетофенон.

йствор 70 г З-хлор-4- (З-пирро/шн--ил) -аиетофенона в тетрагидрофуране при охлажцеьши в

лед ной бане смеишвают с 40 г боргидрида натри  и гюремешивают в течение 5 ч.

Потом вьшаривают растворитель, раствор разбавл ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром . Орга1шческий раствор промывают водой, высушивают и вьшаривают. Таким образом получают 3-хлор-а-метил-4- (З-пирролин-1-ил) -бензиловый спирт, который без очистки можно обрабатывать дальше.

Аналогичным путем, при подборе подход щих исходных , вецдеств, получают следующие соединени :

(З-пирролин-1-ил) -фенил)-пропионовую кислоту с т. гш. 197-199° С после перекристаллиза15ш ИЗ этанола;

а- 3-xj-iop-4- (З-пирролин-1-ил) -фенил -масл ную кислоту с т. пл. 103-105° С носле перекристаллизшдаи из гексана;

а- З-хлор-4- (З-пирро)шн-1-ил)-фенил -а-циклопропил5ксусную кислоту с т. пл. 152-156 С после кристаллизации из диэтилового эфира;

4- (1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусную кислоту; соответствующий сложный этиловый эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты показывает характерные полосы в инфракрасном спектре поглоще1га  при 5,8 и 6,08 мкм;

4-(3-1шрролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т. гш. 162-165° С.

Пример 2. К раствору, прэтотовленному MS 25 г d,l - а - 3 - хлор - 4 - (3 - пирролин) - 1- ил)- фенил - пропионовой кислоты, котора  получена способом, 01шса иым в примере 1, и 450 мл эфира прибавл ют при перемешивании 17,1 г d-a-(1- шфтил)-этила1,тна. Реакционную смесь упаривают прп по1шже1шом давлении, а остаток после у11ариваш1Я семь раз перекристаллизовьтают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г получешюй указа1шым способом соли, имеющий т. пл. 133-135 С в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натри  промывают эфиром. С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раствора до 5,5 и затем экстрагируют эфиром. Орга шческий экстракт высзтливают, отфильтровьшают и упаривают. В результате приведенных операций получают d-a- {З-хлор-4- (3-пирролин-1-ил ) -фенил -про1шоновую кислоту, + 34,8° (этиловый спирт).

При м е р 3. Смесь, состо щую из 5 г а-(З-хлор-4- (3-пирролш1-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, 200мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного Д1шатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешивашш и при темпераг/ре отдо О С раствором трифторнадуксусной кислоты, iionyjeHHhiM из 2,1 мл водной перекиси водорода и 12,6мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэташ. Через 2 чреакциотюй смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстрагируют хло ристь;м Ггктиленом. Обьедш1енные органическг