SU468399A3 - Способ получени -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей или их окисей - Google Patents

Description

R - атом водорода, низший алкильны радикал или циклопропильный остаток; - атом водорода, атом галогена и трифторметильна  группа; Группировка А N представл ет собой 5- или 6-членныйо-алкениленаминный остаток; 3-алкениленаминна  группировка А N 3-пирролин-1-ильную или 1,2,5,6 тетра- гидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумевают атомы фтора, в особенности хлора. Функционально измененные карбоксильные группы представл ют собой этерифицп рованные карбоксильные группы, в особен ности замещенные в некоторых случа х н зшне карбоалкоксильные группы, а такж функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, а также замешенные по мере необходимости например, низшими алкильными группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в некоторых случа х среди членов цепи гетероатом, или моно-и дизамещен- ными гидроксильными группами карбамиль ные или тиокарбамильнь е группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксильные группы, имеющиес  в виде соли, например в виде соли с металлом или аммониевой соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например, метильный, этильный, н-про- пильный, изопропильный, бутильный, изобутильный , втор- или трет-бутильный ради калы. Замешенные низшие алкильные остатки содер)жат в качестве заместителей, например , гидроксильные, низшие алкоксильные или замеш.енные в некоторых случа х, преимущественно третичные аминогруппы, причем подобные заместители отделены от св зыв1аюшего атома углерода низшего алк льного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат преимущественно до 4 атомов углерода и могут предстабл ть собой, например, метоксильные, этоксильные н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки. .4 Замещенные в некоторых случа х аминогруппы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие оксаалкиленовью или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой, например, такие низшие алкиламинные или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-диметиламиноэтиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые или пиперазиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положении 4, например , низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или тиоамидной группировки. Предлагаемый способ заключаетс  в том, что соединени  обшей формулы -оА1М ГЛ Х ,(и) где Х - группа формулы, - C(0)-CH-(R) - Hal (Ш), где На.1 - атом галогена, обрабатывают сильным щелочным средством или раствор емой солью серебра. Реакцию провод т, например, обрабатььванием соединени  формулы 1 гидроокисью щелочного металла или нитратом серебра. Полученные соединени  с помощью известных способов могут быть переведены одно в.другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородна  кислота, серна  или Г -толуолсупьфонова  кислота, а также дииикпогексилкарбодиимнд, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенируюшими средствами, как тионилгалогенидами, например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты .могут быть переведены в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть переэтерифицированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных

средств, как кислоты т желых металлов, атакже карбонаты или алкогол ты вделоч;; ных .металлов. Благодар  обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные э4 1ры могут быть переведены в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот посредством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами кюгут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующим галогенидами, например хлоридами или бромидами, или такими подход щими оргшшческими галогенсульфитами, как низшие алкилхлорсульфиты, равным образом ьюгут быть переведены в сложные эфиры. Полученные металлические соли кислот при обработке, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности п тихлористый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, способны давать соответчзтвующие галогенангндриды кислот, в то врем  как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как п ти- окись фосфора, тионилгалогениды, галоге- ниды или оксигалогениды фосфора, могут образовыватьс  амиды и нитрилы. Соеди нени , содержащие серу, в частности тиамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогово, например , в результате их обработки пента- . сульфидом фосфора.

Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой или щелочной среды, например при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/иди карбоновых кислот или гидроокис ми щелочных металлов , а также могут подвергатьс  алкоголизу или трансаминированию.

Полученные нитрилы могут быть подвергнуты г-идуюлизу или алкоголизу, например, посредством их обработки концентрированными водными или спиртоьвыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокис щелочных металлов, а также щелочна  перекись водорода.

Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R

щэедставл ет собой атом водорода, могут

металлизироватьс  в сА - положении относительно функционально измененной

6

карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособ- ными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R - ОН. Таким

образом всА - положение может быть введена органическа  группировка.

Полученные соединени , в которых остаток R представл ет собой атом водоo рода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, преимущественным образом в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа алюмини , сурьмы или олова или галогени-

5 рующих средств, например хлористоводородной кислоты, в присутствии перекиси водорода , или хлоратов щелочных металлов, например хлората натри , такого нитрозил- галогенида, как нитрозилхлорид. или

N - галогенимида, HanpnKjep N хлори-

0 МИДа, в частности N - хлорсукцинимида или N - хлорфталимида, способны галогенироватьс  в положение 3, в частности хлорироватьс  в этом положении.

5

Полученные свободные кислоты могут | быть превращены в соли с помощью

известных способов, например в результате взаимодействи  свободных кислот с такими подход щими солеобразующими

0 средствами, как аммиак, амины, гидро- : окиси щелочных металлов, гидроокиси I щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем

5 дл  этих реакций солеобразующий компо-; нент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому

0 типу соединени , могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной кислотой, например, до достижени  необходимого значени  рН,

5

Полученные соединени  основного типа, например, благодар  их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионо- обмённиками и благодар  выделению

0 . образовавщейс  соли могут быть приведены в 4сислотно.; ддитивные соли. Эти соли могут быть превращены в свободные соединени  после их обработки основани ми , например гидроокис ми щелочных металлов, .аммиаком ,или гидроксионообменниками в гидроксильной форме. Такие

кислотно-аддитивньш соли представл ют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , фосфорна , или хлорна  кислота, или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми кислотами, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна  , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , гидроксималеинова  , пировиноградна , фенилуксусна , бензойна  4-аминобензойна , антранилова , 4-гидро- ксибензойна , салицилова , аминосалици- лова , эмбонова  или никотинова  кислота а также метансульфонова , этансульфонова 2-гидроксиэтансульфонова , атиленсульфо- нова , бензолсульфонова , 4-хлорбензол сульфонова , 4-толуолсульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или цикло- гексилсульфаминова  кислота. Указанные соли или другие соли, напри мер пикраты, могут быть использованы также дл  идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соеди- нени  могут быть превращены в их соли. которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных соле вновь могут быть получены свободные соединени , но уже в более чистом виде. Принима  во внимание тесную св зь между новыми соединени ми в свободной форме и в форме их солей, в предшествую щем, а также в последующем изложении под свободными соединени ми или сол ми имеет смысл и целесообразно понимать, в данных случа х, соответствующие соли или свободные соединени . N - окиси могут быть получены с помощ известных способов, например, в результа взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганическими или органическим падкпслотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусна , трифторнад уксусна  или надбензойна  кислота. Полученные в результате реакций смес изомеров кюгут быть разделены на отдель ные изомеры известныкш способами, напри f,iep, при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты могут- быть разделены на оптические антиподы, например, посредством приготовлени  и последующего разделени , в частности, с помощью фракционной Кристаллизации смеси диастереоизмерных солей, например с d - или t - винной кислотой или с d - СЛ - фенилэтиламином d - сЛ - (1-нафтил)-этиламином или L -цинхонидином, В некоторых случа х : антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ние. Указанные реакции, могут быть осуществлены с помощью известных способов, например, в отсутствии или в присутствии разбавл ющих средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые ведут себ  инертно по отнощению к реакционным компонентам и которые способны их раствор ть. В необходимых случа х реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов , конденсирующих средств или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например, в атмосфере азвта, а также при охлаждении или нагревании и/или при повыщенном давлении. Пример. На раствор 5 г(Х, З-дихлор-4- (3-пирролин-1-ил )-пропиофе нона в 5О мл. диэтилового эфира воздействуют 100 мл 2О%-ного этанолического раствора гидроокиси кали  и смесь кип - . т т в течение 2 час с обратным холодильником . Затем разбавл ют водой, устанавливают значение рН при помощи сол ной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают , остатки перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получаютсА- хлор- .4-(3-пирролин - 1-ил) - фенил пропионовую кислоту,с т.пл. 96-98 - С. Путем воздействи  на этанольный раствор ( хлор -4-(3-пирролин-1-ил )фенил -. пропионовой кислоты хлорводородным газом получают этиловый сложный эфир (Д - З-хлор-4-(3 пирролин-1-ил) фенил - пропионовой кислоты в виде гидрохпорида, Исходный материал получают следующим образом. Смесь из 18,7 г З-хлор-4-фтор-пропиофенона , 13,8 г 3 пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой бане, затем выливают на лед и фильтруют. Остаток на фильтре растворшот в диэтшгавом эфире, органический раствор сушат и выпаривают. олучают З-хлор-4- (З-пирролин-1-ил )ропиофенон , который подвергают дальней- ей обработке без очистки. На раствор 20 г 3-хлор-4-.{3-пирролин1-ил )-пропиофенона в 100 мл бензола оздействуют при одновременном охлаждении 3,5г сульфурилхлорида в SO мл бензола, обавл   его по капл м, перемещивают в течение 2 час, а смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и экстрагируют диэтиловым эфиром Органический экстракт высушивают и вьша ривают. Получают cAj 3-дихлор-4-(3-пирро лин-1-ил)пропиофенон, который подвергаю дальнейшей обработке без очистки. Аналогичным путем получают при соответствуюших исходных материалах следук щие соединени : d - З-хлор-4(3-пирролин-1-ил)-фени; масл ную кислоту с т.пл. 103-lOS-C после перекристаллизации из гексана; ( j з-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил | Д- циклопропил-уксусную кислоту с т.пл. 15 2-15 6 °С после кристаллизации из диэтилового эфира; -этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6тетрагидропиридил )-фенилуксусной кислоты обнаруживающий характерные полосы в икобсорбционном спектре при 5,86 и 6,08 м - 4-(1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)- фенилуксусную кислоту; -4-(3-пирролин-.1-ил)- нилуксусную кислоту с т.пл. 162 165°С; ( - 4-(3-ш1рролин-1-ил)-фенш1}- пропионовую кислоту с т.пл.197-199 С после перекристаллизации из этанола. При мер2. К раствору, приготовленному из 25,1 rcLl- (Л - з-хлор-- (3-пирроли11-1-ил)- фенил - пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавл ют при перемешивании 17,1 г d -(Л (1 нафтнл)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давл НИИ, а остаток после упаривани  7 раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной указанным способом соли, имеющей т.пл. 133-135 С, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси наари  промывают эфиром. С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раст вора до 5,5 и экстаргируют эфиром. Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. В результате получают 1 - (Л - 3-хлор-4-(3-пирролй1-ил )-фенил - пропионовую кислоту; rj-i25Q 34,8 (этиловый спирт). При м е р 3. Смесь, состошцую из 5 гС - 3-хлор-4-.(3-пирролин-1-ил)-фенил - пропионовой кислоты, 20О мл 1,2-, дихлорэтана и 42,6 безводного динатрийфосфата , обрабатывают в течение 40 мин при перемешиваний и температуре от -5 до О° раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1мл 90%-оаой водной перекиси водорода и 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 5О мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают N - окись СА - З-хлор-4-(3-пирролин1-ил )-фенил}-пропионовой кислоты, соответствующую формуле котора  имеет т.пл.140-142 С. П р и м е р 4. Суспензию 4,37 г Oi 3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)-фени;.- пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворени  с 5О%-ным водным раствором гидроокиси натри , причем последний разбавл ют пс капл м. После окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакционна  смесь имеет рН, равное 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт.ст., а остаток-после упаривани  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделивщийс  при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединени , отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 9ООС/0,8 мм рт.ст. В результате получают натриевую соль С - З-хлор-4-(3-пирролин-1-ил )-фениш - пропионовой кислоты с T.ipiJ2O7-21ОС. изобрете р е д м е т 1. Способ получени  с - (аминофенил)- алифатических производных карбоновых кислот общей формулы

11

где ( -. функционально измененна  в некоторых случа х карбоксильна  rpynnla;

R - атом водорода или низший апкильный или циклопропильный остаток; f - атом водорода, атом галогена или

tSt

трифторметильный остаток;

-ч

группировка А N-. 5f- или 6-членный 3-алкениленаминоостаток,

или солей, или их N -окисей, отличающийс  тем, что соединени  формулы

А N

где X - группа формулы

-(0)-CH(R.)-Hal .

.

где Hal - атом галогена,

обрабатывают сильным щелочным

средством или растворимой серебра, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переведением i его в соль (V окись, или разделение получшшой изомерной смеси на отдельные . изомеры известными приемами.

2, Способ по П.1, о т л и чаю-

щ и и с   тем, что в качестве сильно

г щелочного средства используют гидроокись

: щелочного металла, в качестве соли/

серебра - его нитрат.V