SU444361A1 - Способ получени производных (аминофенил)алифатических карбоновых кислот или их солей, или окисей - Google Patents

Description

&сш1ьыыми груапамв карбамильные или тиокарбамвльиые rpyunia, кроме того, пиаа грув ьц а также карбокси ьвые груалы в виде coniitj например в виде солн с металлом шш аь мониевой соли. Низшне алкильные радикалы содержат преимущественней до 4 атомов углерода. Из алкильных ради1шлов ыть назва ны, например,, мет лы ый, afйльный, н-про юшьньш, взопролнльный, и-бутильныД, изо бутильыый, втор- бутильный или трет-бутильный радикалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например , гйдроксильные, низшие алкоксильные или замещенные в некоторых случа х преимущественно третичные миногрупаы, причем подобные заместители преимущес венно отделены от св зывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода. Низшие алкоксильные группировки содержат чаще всего до 4 атомов углерода и могут представл ть собой, например, метоксильные, этоксильные н-п ропоксиль- ные, изопропоксильные или н-бутоксильны группировки. Замешенны.е в некоторых случа х аминогруппы включают, например, алкнльные, низшие алкиленовые, низшие оксаалкиле- новые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представлать собой, например, такие низшие алжиламлнные или низшие, диалкиламинные груиаировки, как метиламино-, дйметиламино- , этиламино- или диэтиламиногруп или такие алкиленаминНые группировки с 3-7 Членами в кольце, как пирролидоновы или шшеридиновые группы, морфолиновые грунпь} ндн пиперазино вьге группы, замешенные в некоторых случа х а положении 4, например, ниэшнм алкмльным остатком Указанные и замешенные в некоторых случа х аминогруппы могут образовать также компонент амидной или тиомидной группировки. Предлагаемый способ получени  указанных соединений заключаетс  в том, что соединени  обшей формулы где У обозначает ацильную группу, обрабатывают сильным шелочным средством . Ацильноб rpyoDoS Y  вл етс , например , алканоилова , ароилова  или арил (аизша )алканош1овг Я груипа, така  как адетвлова  иди бензоилова . Исходное вещество, р - кетокислоту, подвергают кислотному расщеплению путем воздействи  Сильным шелочным средством, например сильной гидроокисью щелочного металла , такой как гидроокись натри  шш кали , например, в водной или спиртовой среде. Целевой продукт можно выделить в виде основани  или перевести в соль, или -окись известными приемами. Полученные свободные кислоты, могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например хлористоводородна , серна  или П -толуолсульфонова  кислота, а также, дипйклогексилкарбодиимид, или в присутствии диазосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тконилгалогениды, например хлористый тионил, или галогениды фосфора и оксигалогениды фосфора, например хлорид фосфора или оксихлорид фосфора полученные свободные кислоты могут переведены в Галогёнангидриды кислот. Синтезированные сложные эфйры могут быть гидро нзованы до свободных кислот, например, в результате обработки эфиров подход ишми вешестаоми основного характера , в частности водными растворами гидроокисей шелочных металлов, им могут Г бы.ть переэтерифкцированы в результате обработки сложных эфиров спиртами в присутствий таких кислотньгх или шелочных средств, как кислоты т желых металлов. Благодар  обработке аммиаком или соот- ветствующим  аминами сложные эфиры можно перевести в ам ды. Полученные га- логенангидриды кислот посредством их взаимодействи  со спиртами, а также с аммиаком могут быть превращены в соот Ветствуюшие сложные эфиры, соответственно в амиды, а полученные соли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами, или подход щими органическими галогенсульфитами, например алкилхлорсульфитами, также могут быть переведены в сложные эфиры,. Из полученных солей металлов кислот в результа- :те обработки, например, такими галогениру- ющими средствами, как галогениды фосфора , в частности п тихлористый фосфор, цпц оксигалогениды фосфора, в частности оксихлорид фосфора, можно синтезировать соот ветствукщше галогенангидриды кислот, в то врем  как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как п тиокись фосфора, тионилгалогениды, галогениды фосфора или оксйгалогениды фосфора, могут образЬвьгоа с  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тноамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом фосфор. Образующиес  амиды или тиоамиды мож но гидролизовать в кислой или щелочной среде, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или гидрооки с ми щелочных мвталлов, а уакже можно подвергать алкоголизму или трансаминированию , кроме того, они в результате обра ботки окисью ртути (П) и низишми алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, напри мер, путем обработка их концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  перекись водорода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в которых группировка R. представл ет собой атом водорода, могут металлизироватьс  в 0( -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем вступать в реак цию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы R. -ОН, Таким образом в 0( -положение может быть введена органическа  группировка R . Синтезированные соединени , в которых остаток R« представл ет собой атом водорода , например, при их взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса , например галогенидов железа (Ш), алюмини , сурьмы (111) или олова {1У), или галогенирующих средств, напримф хло ристоводородной кислоты, в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натри , а так же такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид , или N -галогенимида, например -хлоримида, в частности N -хлорсукцинимида или N -хлорфталимида СПОСОБЫ галогеннроватьс  в положение 3 в частности, хлорироватьс . Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействи  свободных кислот с таки-ми солеобразующими средствами, как аммиак , амины, гидроокиси щелочных металлов , гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и двууглекйспые сЬпй щелочных и щелочноземельных металлов, причем дл  этих реакпий солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла, и соответствующие этому типу соединени  могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной, например, до достижени  необходимого значени  рН. Образующиес  соединени  основного типа, например, благодар  их взаимодействию с неорганическими или органически- ми кислотами или соответствующими ани онообменными смолами и благодар  выделению образовавшийс  соли могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Полу- ченные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединени  обработкой основани ми, например гидроокис ми щелочных металлов, аммиаком или гид-г роксиинообменными i смолами в гидроксильной форме. Эти кислотно-аддитивные соли представл ют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами , как хлористоводородна , бромистово дородна , серна , фосфорна , азотна  или хлорна  кислота, или с такими органическими кислотами, как карбрнопые или сульфоновые кислоты (муравьина  уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молоч. на ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , гидроксималеинова , . пировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-гидро- ксибензойна , салицилова , аминосалиишгова , эмбонова  или никотинова  кислота, : а также метансульфонова , этансульфонова , 2-гидроксисульфонова , этиленсульфонова  бензолсульфонова , 4-хлорбензолсу ьфоно- ва , 4-толуолсульфонова , нафтал1й1сульф« нова , сульфанилова  или циклогексилсуль-: фаминова  кислота).-.; Указанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также и дл  идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединени  можно превратить в их соли, которые затем выделить из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь можно получить свободные соединени , но уже в более чистом виде.

7

-oKJiCH MOiyr Dbrrjj нолумены. с помощью иавостных способов, например в результате взаимодействи  с перекисью водорода или неорганическими или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами (надуксусна , трифтор- надуксусна  или надбензойна  кислота).

Образуюишес  в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры, известными способами, например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии . Рацемические продукты, можно разделить на оптические антиподы, например с помои1ью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например , с d - или t -винной кислотой или с d - of )еиилэтиламином, d, - 0( -{1-на4|тил )этиламином или ( -циихони- дином, причем при желании антиподы могу быть переведены из солей в свободное состо ние .

Эти реакции могут быть осуществлены с помощью известны.х способов, например, в отсутствие или в присутствии разбавл ющих средств, преимущественно в присутствии таких разбавителей, которые инертны по отношению к реакционным компонентам , и которые способны раствор ть эти компоненты. При необходимости реакции можно вести в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств в среде инертного газа, например в aTMocijjepe азота, а также при охлаждени или на| ревании и или при повышенном давлении .

Пример .. Смесь 5 г этилового сложного эфира Д -метил-СК - З-хлор-4- ( .Э-пирролин-1-ил)фенш1) аиетоуксусной кислоты, 1ОО мл этанола и 25 мл 25%ного этанольного раствора гидроокиси натри  кип т т в течение 5 час с обратны.м холодильником. Затем разбавл ют 1ОО мл воды, снова кип т т в течение 4 час с обратным холодильником и концентрируют под пониженным давлением. Концентрат разбавл ют водой, устанавливают рН 5,5 сол ной кислотой и экстрагируют смесь диэтиловьл{ эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и вы.паривают, остаток перекристаллизовывают из толуола Таким образом получают of -(3-хлор-4-{ 3-пирролин-1-ил)фенил пропионовую кислоту, т. пл. 96-98°С.

Путем воздействи  на этанольный раствор 0( - з-хлор-4-(3-пиppoлин-l-ил)фeнил пропионовой кислоты хлористым водородом получают этиловый сложны.й эфир (J -

8

-Гз-хлор-4-(3-пирролин-1 -ил)фенш1 иропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Исходное соединение синтезируют следуюшим образом. На смесь 65 г этилового

сложного эфира ацетоуксусной кислоты в 200 мл диметилформамида и 96 г 2,4-дихлорнитробензола воздействуют 24 г гидрида натри  (5О%-на  взвесь в минеральном масле) и перемешивают в течение

Q час при комнатной температуре. Еше раз добавл ют 24 г гидрида натри  (5О%на  взвесь в минеральном масле), затем 71 г метилйодида и перемешивают в тече ние 12 час. Избыток гидрида натри  уничтожают путем осторожного добавлени  воды , и смесь концентрируют под пониженным давле1шем. Массу разбавл ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органичес кий экстракт сушат и выпаривают. Таким

0 образом получают сложный 0 -метил-0 ( -(Зхлор-4-нитрофенил)ацетоуксусной кислоты, который без очистки перерабатывают дальше.

70 г этилового сложного эфира 0( - -метил- 0( -(3-хлор-4-нитрофеьил) ацетоуксусной кислоты, в ЗОО мл иасыд1еиного хлористым водородом этанола гидрируют в присутствии 3 г катализатора (10%-иый палладий на угле) при начальном давлении 3 атм. После окончани  процесса поглощени  водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под пониженным давлением. Остаток раствор ют в воде, довод т водным раствором гидроокисиНат- ри  до основной реакции и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт сущат и выпаривают. На остатсж воздействуют 180 мл 1,4-Д11бром-2-бутена в присутс1вии ЗОО г карбонааа натри  и 900мл этанола и кип т т в течение 25 час с обратным холодильник М. После декантирова- . ни  твердого материала раствор выашрива- ют при пониженном давлении. В виде остатка получают этиловый сложный эфир 0( -метил- а - 3-хлор-4-( З-пирролин-1-ил)фенил ацетоуксусной кислоты, которы.й без очистки перерабатывают дальше.

Анал{)гичио можно из соответствующих исходных материалов полушть следующие соединени :

Of - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил масл на  кислота, т. пл. 103-105°С после перекристаллизации из гексана; , Of - З-хл ор-4- {3-пирро ЛИН-1 -ил) фенил --циклопропилуксусна  кислота, т. пл. 152-156 С после кристаллизации из диэтилового эфира;

Этиловый сложный эфир 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил )-фенилуксусной кислоты. обнаруживающий в инфракрасном абсорбци онном спектре при 5,86 мк и 6,08 мк характерные полосы; 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)фенилук сусна  кислота; 4-(З-пирролин-1-ил) фенил уксусна  кис лота, т. пл. 162-1 of -р1-(3-пирролин-1-ил)фенил) пропионова  кислота, т. пл. 197-199 С после перекристаллизации из этанола. Пример 2. К раствору, приготов ленному из 25,1 г d , i-0( - З-хлор-4- ( 3-пирролнн- 1-ил) фенйл пропионовой кислоты, KOTi pafl получена способом, опи- в примере 1, и 450 мл эфира, прибавл ют при перемешивании 17,1 г , J ( -{нафТйл)-этиламина . Реакционную смесь упаривают при пониженном давлени а остаток после упаривани  семь раз пе- рекристаллизовьтают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученный этим способом соли, имеющей температуру плавлени  133-135°сь минимальном .. количест-ве водного растоора , гидроокиси натри  промывают эфиром. С ; помощью сол5Шой кислоты, довод т рН рас вора до 5,5 и затем производ т экстра/гйрование эфиром. Органический экстракт высущивают, отфильтровывают и упаривают , В результате проведенных операций получают d-d - 3-хлор-4-( 3-пирролин-1-ил )фенил пропионовую кислоту, tcflx) 3-4,8 (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состо щую из 5 г q - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) фенил2 пропионовой кислоты, 20О мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динат- рийфосфата, обрабатывают в течение 4О мин при перемещивании и при минус 5О G раствором трифторнадуксусной кислоты , полученным из 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангид рида три {ггоруксусной кислоты, и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 час к реакдион ной смеСи добавлшот ЗОО г льда, органическую фазу oтд6JШют, а ьодны.й слой экстрагИруют хлористым метиленом. Обь- единенны.е органические растворы высушивают , отфильтровывают и концентрируют В результа1е получают N -окись Q ,- 3 хлор-4-( 3-пирролин- 1-ил )фенИл пропионовой кислоты. о II сн-с-он т. Ш1. 14О-142 С. Пример4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эф1гра 4-(3-пирролин 1-ил )фенилуксусной кислоты, 1ОО мл диметилэтилформамида и 10О мл толуола, прибавл ют порци ми при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. Посп этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в Течение 2,5 час при комнатной температуре . Затем к реакционной массе в течение 20 млн-прибавл ют по капл м раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир 4-(3-пирролин-1-ил)фенил пропионовой кислоты, раствор ют в 7 5 мл 10%-ного водного раствора пщроокиси кали  и полученную массу нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно после этого смесь охлаждают, довод т рН до 5, прибавл   сол ную кислоту, и затем экстрагируют диэтиловьим эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавл ют петро- лейным эфиром и отфильтровывают выделившийс  при этом осадок. В результате проведенных операций получают 0( -(3-пирролин-1-ил)(})енил пропионовую кислоту , котора  после перекристаллизации из . этилового спирта плавитс  при 197-199 С Пример 5. Суспензию 4,37 г d - 3-хлор-4-( 3-1Шрролии-1-ил)фенил пропионовой кислоты в ЗО мл воды смешивают до полного растворени  с 50%-ным вод- ным раствором гидроокиси натри , причем последний добавл ют по капл м. После окончани  прибавлени  раствора пщроокиси реакционна  смесь имеет рП 12,5. Полу- ченныД раствор выпаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривани  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отф1тьтровьшают от нер 1створимой фракции и фильтрат упариваю -. Осадок, выделившийс  при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединени , отф.ильтровьшают и сушат в течение 16 час при температуре 9О С в вакууме 0,8 мм рт. ст. В результате -получают натриевую соль d -Гз-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)фенил1 протюновой кислоты , т. пл. 2О7-21О°С. Предмет изобретени  Способ получени  ПрОИЗБОДНЬ1Х (J -шминофенил )алифатических карбоновыХ кислот обшей формулы.

11

А N

CH-R

12

, ч а ю ш и и с   тем, что соедлшени  общей формулы

где Я представл ет собой фулкциональную измененную, в некоторых случа х, карбоксильную группу;

RI обозначает атом водорода или низший алкильный или шишогфопильный остаток;

1 атом водорода, атом галогена

Z,,

ИЛИ триф1-орметильный осчаток; ,

группировка А N обозначает 5- или 6-членный З лкениленаминоостаток, или их солей, или (Ч -окисей, о т л иА N

рде У - ацильна  rpyiina, . I обрабатывают сильным щеночнмм аген ом , например гидроокисью натри  или , с последующим выделением целевого рродукта в виде основани  или перевелени-. рм в соль шц( соответственно в J гокись известными приемами.