CH574921A5

CH574921A5 - Anti-inflammatory alpha-aminophenyl carboxylic acids

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Publication number: CH574921A5
Application number: CH1383069A
Authority: CH
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1969-09-12
Filing date: 1969-09-12
Publication date: 1976-04-30
Also published as: SU464995A3; YU213682A; JPS5341671B1; BR7017566D0; AR197479A1; SU444361A3; AT301533B; CS181683B2; SU468399A3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cc-(Alkenylaminophenyl)-aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der allgemeinen Formel I
EMI1.1
worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom, einen Nie deralkylrest oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet, und
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für einen 5- bis 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
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einen 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest bedeutet, sowie Säureadditionssalze oder N-Oxyde davon,

die besonders ausgeprägte antinflammatorische Eigenschaften aufweisen.

Eine Gruppe
EMI1.4
ist in erster Linie ein 3-Pyrrolin -1-yl-rest, ferner eine 1,2,5,6-Tetrahydro-1-pyridylgruppe.

Ein Halogenatom ist in erster Linie ein Fluor- oder insbesondere ein Chloratom.

Funktionell abgewandelte Carboxylgruppen R sind in erster Linie veresterte Carboxylgruppen, insbesondere gegebenenfalls substituierte Carbo-niederalkoxygruppen, sowie funktionell abgewandelte Carboxylgruppen, in welchen das Kohlenstoffatom durch mindestens ein Stickstoffatom substituiert ist, wie gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls substituierte Niederalkylgruppen, durch gegebenenfalls Heteroatome als Kettenglieder aufweisende Niederalkylengruppen oder durch Hydroxygruppen, mono- oder disubstituierte Carbamoyl- oder Thiocarbamylgruppen, sowie Cyangruppen, ferner in Salz-, z.B. in Metall- oder Ammoniumsalzform vorliegende Carboxylgruppen.

Eine Niederalkylgruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.

Ein substituierter Niederalkylrest enthält als Substituenten z.B. Hydroxy-, Niederalkoxy- oder gegebenenfalls substituierte, vorzugsweise tert.-Aminogruppen, wobei solche Substituenten vorzugsweise durch mindestens ein Kohlenstoffatom vom Verknüpfungskohlenstoffatom des Niederalkylrestes entfernt sind.

Eine Niederalkoxygruppe enthält vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und steht z.B. für eine Methoxy-, Äthoxy-, n-Propyloxy-, Isopropyloxy- oder n-Butyloxygruppe.

Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe enthält z.B. Niederalkyl-, Niederalkylen-, Mederoxaalkylen- oder
Niederazaalkylenreste als Substituenten und steht z.B. für eine Niederalkylamino- oder Diniederalkylamino-, wie eine
Methylamino-, Dimethylamino-, Äthylamino- oder Diäthyl aminogruppe, eine Alkylenaminogruppe mit 3-7 Ringgliedern, wie eine Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe, eine Morpho linogruppe oder eine, gegebenenfalls in 4-Stellung, z.B. durch einen Niederalkylrest, substituierte Piperazinogruppe. Die obgenannten, gegebenenfalls substituierten Aminogruppen können auch den Stickstoffteil von Amid- oder Thioamidgruppierung bilden.

Die antiinflammatorischen Eigenschaften können anhand von Tierversuchen nachgewiesen werden, wobei man vorzugsweise Säuretiere, wie Ratten, als Versuchstiere verwendet. Nach der zB. von Winter et al., Proc. Soc. Exptl. Biol.

& Med., Bd. 111, S. 544 (1962), beschriebenen Versuchsmethode werden die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, welche z.B. Carboxymethylcellulose oder Poly äthylenglykol als Lösungsvermittler enthalten, mit Hilfe von Magensonden an erwachsene, männliche und weibliche Ratten in Tagesdosen von etwa 0,0001 bis etwa 0,075 g/kg, vorzugsweise von etwa 0,0005 bis etwa 0,05 g/kg und in erster Linie von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg, verabreicht. Etwa eine Stunde später wird 0,06 ml einer 1 %igen Suspension von Carrageenin in einer wässrigen physiologischen Salzlösung in die linke Hinterpfote des Versuchstieres injiziert. Nach 3-4 Stunden werden Volumen und/oder Gewicht der ödemischen linken Hinterpfote mit demjenigen der rechten Hinterpfote verglichen.

Der Unterschied zwischen den beiden Extremitäten wird mit demjenigen in unbehandelten Kontrolltieren verglichen; dieser Vergleich dient als Massstab der antünflam- matorischen Wirkung der Versuchsverbindungen.

Nach dem von Newbould, Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., Bd. 21, S. 127 (1963), entwickelten Adjuvans-Arthritistest werden Ratten unter Ätheranästhesie durch Verabreichen von û,05 ml %iger wässriger Carrageeninsuspension an allen 4 Pfoten sensitisiert. Nach 24 Stunden injiziert man 0,1 ml einer 1 %igen Suspension von Mycobacteriurn butyricum zwischen die Schwanzhaut. Die Versuchsverbindungen werden nach 7 Tagen in der obgenannten Weise während 14 Tagen mit Hilfe von Magensonden verabreicht. Die Ratten werden einmal wöchentlich gewogen; dreimal wöchentlich werden Anzahl und Stärke der sekundären arthritischen Läsionen festgestellt.

Die gemäss der vorliegenden Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als antiinflammatorische Mittel in der Behandlung von arthritischen und dermatopathologischen Erscheinungen, sowie als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen, z.B. pharmakologisch aktlven, Verbindungen verwendet werden.

Besonders ausgeprägte pharmakologische, insbesondere antiinflammatorische Eigenschaften zeigen Verbindungen der Formel 1, worin R für die Carboxylgruppe steht, R1 Wasserstoff, oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 für Wasserstoff oder ein Chloratom steht und
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für eine 3-Pyrrolin-1-ylgruppe steht, oder Salze, insbesondere prarmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Alkalimetall-, Erdalkalimetall- oder Ammoniumsalze davon, und insbesondere die a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin- l.yl).phenyl]-propionsäure und ihre Salze, wie ihre pharmazeutisch verwendbaren, nichttoxischen Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Ammoniumsalze, die in den oben beschriebenen Testsystemen bei täglichen Dosen von etwa 0,001 bis etwa 0,025 g/kg hervorragende antiinflammatorische Eigenschaften aufweist.

Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel
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mit einer Verbindung der Formel Y-CH(R1)-R (III) umsetzt, worin eine der Gruppen X1 und Y1 eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung überführt.

Eine metallische Gruppierung ist z.B. ein Alkalimetall-, wie Lithiumatom, oder ein substituiertes Erdalkalimetall-, Zink- oder .Cadmiumatom, wie eine Halogenmagnesium-, sowie eine Niederalkyl-zink- oder Niederalkyl-cadmium-, z.B.

Chlor-, Brom- oder Jodmagnesium-, sowie Methyl- oder Äthylzink- oder -cadmiumgruppe. Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe ist vorzugsweise eine durch eine starke Mineral- oder organischen Sulfonsäure, wie eine Halogenwasserstoff-, Schwefel-, Niederalkansulfon- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Salz-, Bromwasserstoff-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Benzolsulfon- oder p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.

Die obige Reaktion kann nach der Grignard-Reaktion, in welcher eine neue Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung aus zwei verschiedenen Reaktionsteilnehmern gebildet wird, durchgeführt werden.

Erhaltene Verbindungen können in an sich bekannter Weise ineinander übergeführt werden. So kann man z.B. erhaltene freie Säuren unter Verwenden von Alkoholen in Gegenwart von Veresterungsmitteln, wie starken Säuren, z.B.

Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, sowie Dicyclohexylcarbodiimid, oder von Diazoverbindungen verestern, ferner durch Behandeln mit Halogenierungsmitteln, wie Thionylhalogeniden, z.B. Thionylchlorid, oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, z.B. -chlorid oder -oxychlorid, in Säurehalogenide überführen.

Erhaltene Ester können z.B. durch Behandeln mit geeigneten basischen Mitteln, wie wässrigen Alkalimetallhydroxyden, zu freien Säuren hydrolysiert oder mit Alkoholen in Gegenwart von sauren oder alkalischen Mitteln, wie Schwermetallsäuren, sowie Alkalimetallcarbonaten oder -alkoholaten umgeestert werden; durch Behandeln mit Ammoniak oder entsprechenden Aminen können Ester in Amide umgewandelt werden.

Erhaltene Säurehalogenide können durch Behandeln mit Alkoholen, sowie Ammoniak oder Aminen in Ester bzw. Amide, und erhaltene Metallsalze der Säuren durch Behandeln mit Alkoholen oder entsprechenden Halogeniden, z.B. Chloriden oder Bromiden, oder mit geeigneten organischen Halogensulfiten, wie Niederalkylchlorsulfiten, ebenfalls in Ester übergeführt werden. Erhaltene Metallsalze ergeben beim Behandeln z.B. mit Halogenierungsmitteln, wie Phosphorhalogeniden, z.B. Phosphorpentachlorid, oder Phosphoroxyhalogeniden, z.B. Phosphoroxychlorid, die entsprechenden Säurehalogenide, während man beim Behandeln von erhaltenen Ammoniumsalzen mit dehydratisierenden Mitteln, wie Phosphorpentoxyd, Thionylhalogeniden, Phosphorhalogeniden oder Phosphoroxyhalogeniden, Amide und Nitrile bilden kann.

Schwefelhaltige Verbindungen, wie Thioamide, kann man aus den entsprechenden Sauerstoffanalogen, z.B. durch Behandeln mit Phosphorpentasulfid, erhalten.

Erhaltene Amide oder Thioamide können unter sauren oder alkalischen Bedingungen, z.B. durch Behandeln mit wässrigen Mineral- und/oder Carbonsäuren, oder Alkalimetallhydroxyden, hydrolysiert, sowie alkoholysiert oder transaminiert, ferner, z.B. durch Behandeln mit Quecksilber-IIoxyd und Niederalkylhalogeniden, gefolgt von Hydrolyse, desulfuriert werden.

Erhaltene Nitrile können z.B. durch Behandeln mit konzentrierten wässrigen oder alkoholischen Säuren oder mit alkalischen Mitteln, wie Alkalimetallhydroxyden, sowie alkalischem Wasserstoffsuperoxyd hydrolysiert oder alkoholisiert werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel 1, in welchen die Gruppe R1 für Wasserstoff steht, können in Stellung zur funktionell abgewandelten Carboxygruppe, z.B. wie oben beschrieben, metallisiert und dann mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH umgesetzt werden.

Man kann so in 5c-Stellung eine organische Gruppe RX einführen.

Erhaltene Verbindungen, worin R2 für Wasserstoff steht, können z.B. unter Verwendung von Halogen, insbesondere Chlor, vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. eines Eisen-III-, Aluminium-, Antimon-III- oder Zinn-IV-halogenids, oder eines Halogenierungsmittels, z.B. Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Wasserstoffsuperoxyd, oder eines Alkalimetall-, z.B. Natriumchlorats, eines Nitrosyd-halogenids, wie Nitrosylchlorid, oder eines N-Halogen-, z. B.

N-Chlorimids, wie -succinimids oder -phthalimids, in 3-Stellung halogeniert, insbesondere chloriert werden.

Eine erhaltene freie Säure kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit einer etwa stöchiometrischen Menge eines geeigneten salzbildenden Mittels, wie Ammoniak, eines Amins oder eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogencarbonats, in ein Salz umgewandelt werden. Erhaltene Ammonium- oder Me tallsalze dieser Art lassen sich durch Behandeln mit einer Säure, z.B. Salzsäure, Schwefelsäure oder Essigsäure, z.B. bis zum Erreichen des notwendigen pH-Wertes, in die freie Verbindung überführen.

Eine erhaltene basische Verbindung kann, z.B. durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure oder einem entsprechenden Anionenaustauscher und Isolieren des gebildeten Salzes, in ein Säureadditionssalz übergeführt werden. Ein erhaltenes Säureadditionssalz kann durch Behandeln mit einer Base, z.B. einem Alkalimetallhydroxyd, Ammoniak oder einem Hydroxyionenaustauscher, in die freie Verbindung umgewandelt werden.

Säureadditionssalze, wie pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Säureadditionssalze, sind z.B. diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Salpeter- oder Perchlorsäure, oder organischen Säuren, insbesondere organischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, 4-Aminobenzoe-, Anthranil-, 4-Hydroxy- benzoe-, Salicyl-, Aminosalicyl-, Embon- oder Nicotin-, sowie Methansulfon-, Äthansulfon-, 2-Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Benzolsulfon-, 4-Chlorbenzolsulfon-, 4-Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-, Sulfanil- oder Cyclohexylsulfaminsäure.

Diese und andere Salze, z.B. die Pikrate, können auch zur Identifizierung, sowie Reinigung der freien Verbindungen verwendet werden; so können freie Verbindungen in ihre Salze umgewandelt, diese aus dem rohen Gemisch abgetrennt und aus den isolierten Salzen dann die freien Verbindungen erhalten werden.

Im Hinblick auf die engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen, sowie nachfolgend unter den freien Verbindungen oder den Salzen sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls die entsprechenden Salze bzw. freien Verbindungen zu verstehen.

N-Oxyde können in an sich bekannter Weise, z.B. durch Umsetzen mit Wasserstoffsuperoxyd oder einer anorganischen oder organischen Persäure, insbesondere Percarbonsäure, wie Peressig-, Trifluorperessig- oder Perbenzoesäure, erhalten werden.

Erhaltene Isomerengemische können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Destillation oder Kristallisation und/oder durch Chromatographie, in die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können, z.B. durch Bilden und Trennen, wie fraktioniertem KristaDi- sieren, von Gemischen von diastereoisomeren Salzen, z.B. mit d- oder ±-Weinsäure, oder mit d-a-Phenyläthylamin, d- < z-(l- -Naphthyl)-äthylamin oder e-Cinchonidin, und, wenn erwünscht, Freisetzen der Antipoden aus den Salzen, in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Die obigen Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, z.B. in Ab- oder Anwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die sich gegenüber den Reaktionsteilnehmern inert verhalten und diese zu lösen vermögen, wenn notwendig, in Gegenwart von Katalysatoren, Kondensations- oder Neutralisierungsmitteln, in einer Inertgas-, z.B.

Stickstoffatmosphäre, unter Kühlen oder Erwärmen und/ oder unter erhöhtem Druck durchgeführt.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Abänderungen des obigen Verfahrens, wonach Ausgangsstoffe in Form von Salzen verwendet werden.

Man verwendet verfahrensgemäss vorzugsweise diejenigen Ausgangsstoffe, die zu denjenigen Verbindungen der Formel I führen, die vorstehend als besonders bevorzugt beschrieben werden.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, wenn neu, in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Stellt X1 z.B.

eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe dar, so kann man diese durch Halogenieren oder durch Nitrieren, gefolgt von Reduzieren, Diazotisieren und Sandmeyer-Reaktion einführen. Das erhaltene Ausgangsmaterial kann nachträglich in eine metallische Verbindung, z.B. durch Reaktion mit einem Alkali- oder Erdalkalimetall, wie Lithium oder Magnesium, oder mit einem Diniederalkyl-Zink oder -Cadmium, übergeführt werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der Formel I können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen, parenteralen oder topikalen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kisselerde, Talk, Stearinsäure odei; Salzen davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, enthalten; Tabletten weisen ebenfalls Bindemittel, z.B.

Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose undZoder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder Natriumalginat, oder Brausemischungen und/oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geruchsstoffe oder Süssmittel auf. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen; Suppositorien und Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmazeutischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B.

Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Drukkes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate werden in an sich bekannter Weise, z.B.

mittels konventioneller Misch-, Granulier- bzw. Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes, und können, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfin dung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
Eine Lösung von 25,9 g 1-(2-Chlor-4-brom-phenyl)-3-pyr rolin in 25 ml Diäthyläther wird unter Rühren und in einer
Stickstoffatmosphäre tropfenweise zu einer Suspension von
1,4 g Lithium in 100mol Diäthyläther gegeben. Nachdem alles Lithium verbraucht ist, wird das Reaktionsgemisch durch
Glaswolle filtriert und das Filtrat tropfenweise zu einer Lö sung von 18 g a-Brompropionsäureäthylester in 100 ml Di äthyläther gegeben. Nach dreistündigem Kochen am Rück fluss, werden 100 ml einer gesättigten wässrigen Ammonium chloridlösung zugegeben, die organische Schicht wird abge trennt, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand, enthal tend den a-[3 -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure- äthylester, wird in 100 ml Äthanol aufgenommen und die Lö sung mit 100 ml einer 8%igen äthanolischen Kaliumhy droxydlösung vereinigt. Man kocht das Gemisch während 4
Stunden unter Rückfluss, dampft dann ein und nimmt den
Rückstand in 100 ml Wasser auf. Man wäscht die Lösung mit Diäthyläther, stellt den pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 ein und extrahiert mit Diäthyläther. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand aus Toluol umkristallisiert. Man erhält so die oc-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäure, die nach
Umkristallisieren aus Toluol bei 96-980 schmilzt.

Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden:
Ein Gemisch von 20,7 g 4-Brom-2-chlor-anilin, 200 ml Äthanol und 71 g Natriumcarbonat wird tropfenweise mit
43 g 1,4-Dibrom-2-buten versetzt. Das so erhältliche Gemisch wird während 25 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man de kantiert die Lösung vom festen Material ab und entfernt das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der obige Rück stand wird fraktioniert destilliert und ergibt das 1-(2-Chlor -4-brom-phenyl)-3-pyrrolin, welches bei 115 /10 mm Hg sie det.

In analoger Weise kann man bei Auswahl der geeigneten
Ausgangsstoffe folgende Verbindungen erhalten: a-[4-(3-Prrrolin-1-yi)-phenyli-propionsäure, F. 197-1990 nach Umkristallisieren aus Äthanol; a-[3-Chtor-4-(3-pYrrolin-l-yl)-phenyl]-buttersäures F. 103.lO5O nach Umkristallisieren aus Hexan; a-[3-Chlor-4-(3 -pyrrolin-l -yl)-phenyl]-a-cyclopropyl-essig- säure, F. 152-156" nach Kristallisieren aus Diäthyläther; 4-(1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessigsäure, durch Hy drolyse aus dem 4-(1 ,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-phenylessig- säureäthylester, der im Infrarotabsorptionsspektrum bei
5,86 , und 6,08 (x charakteristische Banden aufweist;

und 4-(3-Pyrrolin- 1 -yl)-phenylessigsäure, F. 162.1650 -
Beispiel 2
Eine Lösung von 25,1 g der nach dem Verfahren des Bei spiels 1 erhältlichen d,ern-i3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)-pheny -propionsäure in 450 ml Äther wird unter Rühren mit 17,1 g d-a-(l-Naphthyl)-äthylamin versetzt; das Gemisch wird un ter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand sie benmal aus einem Gemisch von Äthanol und Äther umkri stallisiert. Eine Lösung von 5 g des so erhältlichen Salzes,
F. 133-135", in einer minimalen Menge einer 5%igen wässri gen Natriumhydroxydlösung wird mit Äther gewaschen, der pH-Wert mit Salzsäure auf 5,5 gestellt und mit Äther extra hiert.

Der organische Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft und man erhält so die d-a-[3-Chlor-4-(3 -pyrro- lin-l-yl)-phenyl]-propionsäure, tD25 = +34,8 (Äthanol).

Beispiel 3
Man behandelt ein Gemisch von 5 g a-[3-Chlor-4-(3-pyr- rolin-l-yl)-phenyl]-propionsäure, 200 ml 1,2-Dichloräthan und 42,6 wasserfreiem Dinatriumphosphat innerhalb von 40 Minuten unter Rühren und bei einer Temperatur von -50 bis 0 mit einer, aus 2,1 ml 90%igem wässrigem Wasserstoffperoxyd und 12,6 ml Trifluoressigsäureanhydrid in 50 ml 1,2-Di chloräthan gebildeten Trifluorperessigsäurelösung. Nach 2 Stunden werden 300 g Eis zugegeben, die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht mit Methylenchlorid extrahiert.

Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet, filtriert und konzentriert; man erhält so das oc-[3- -Chlor-4-(3-pyrrolin- 1 -yl).phenyl]-propionsäure-N-oxyd der Formel
EMI4.1
das bei 140-142 schmilzt.

Beispiel 4
Ein Gemisch von 5,5 g 4-(3-Pyrrolin-l-yl)-phenylessig- säureäthylester, 100 ml Dimethyläthylformamid und 100 ml Toluol wird portionenweise unter Rühren mit 1,25 g einer 54%igen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt; man rührt während 2 Stunden bei Zimmertemperatur weiter. Darauf gibt man tropfenweise innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 6,8 g Methyljodid in 25 ml Toluol zu, rührt das Reaktionsgemisch während 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dampft dann unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand, enthaltend den a-[4-(3-Pyrrolin-l-yl)- -phenyl]-propionsäureäthylester, wird in 75 ml einer 10%igen wässrigen Kaliumhydroxydlösung aufgenommen und das Gemisch während 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, mit Salzsäure auf pH 5 gestellt und mit Diäthyläther extrahiert.

Der organische Extrakt wird getrocknet und eingeengt, das Konzentrat mit Petroläther verdünnt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Man erhält so die a-[4-(3 -Pyrrolin-1 .yl)-phenylj-propionsäure, die nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 197-199 schmilzt.

Beispiel f
Eine Suspension von 4,37 g a-[3-Chlor-4-(3-pyrrolin-l-yl)- -phenyl]-propionsäure in 30 ml Wasser wird tropfenweise bis zur vollständigen Lösung mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung versetzt; der pH beträgt etwa 12,5. Die Lösung wird unter einem Druck von 0,8 mm Hg eingedampft, der Rückstand in Isopropanol aufgenommen, das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der beim Kühlen und Animpfen entstandene Niederschlag wird abfiltriert und während 16 Stunden bei 90 /0,8 mm Hg getrocknet; man erhält so das Natriumsalz der a-[3 -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl) -phenylj- -propionsäure, F. 207-2100.

PATENTANSPRUCH I
Verfahren zur Herstellung von a-(Alkenylenaminophenyl) -aliphatischen Carbonsäuren und deren funktionellen Derivaten der Formel
EMI4.2
worin R eine gegebenenfalls funktionell abgewandelte Carboxylgruppe darstellt, R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Niederalkyl- oder die Cyclopropylgruppe steht, R2 Wasserstoff, ein Halogenatom oder die Trifluormethylgruppe bedeutet u.
EMI4.3

für einen 5- bis 6gliedrigen 3-Alkenylenaminorest steht, mit der Massgabe, dass in einer Säure der obigen Formel oder einem Äthylester davon, worin R1 und R2 Wasserstoff bedeuten,
EMI4.4
einen 6gliedrigen 3-A1kenylenaminorest bedeutet, und deren Säureadditionssalze dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI4.5
mit einer Verbindung der Formel Yl-CH(Rl)-R (III) umsetzt, worin eine der Gruppen X1 und Y1 eine metallische Gruppierung und die andere eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

Claims

UNTERANSPRüCHE

1. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsverbindungen eine der Gruppen X1 und Y1 ein Alkalimetallatom, ein substituiertes Erdalkalimetallatom, eine Halogenmagnesium-, eine Niederalkylzink- oder eine Niederalkylcadmiumgruppierung darstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in den Ausgangsverbindungen eine der Gruppen X1 und Y1 eine durch eine starke Mineralsäure oder organische Sulfonsäure veresterte Hydroxygruppe darstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch I oder dem Unteranspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III, worin Y1 ein Halogenatom bedeutet, verwendet.

4. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I mit freier Carboxylgruppe diese verestert.

5. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung der Formel I in ihre Salze oder erhaltene Salze in ihre freien Verbindungen oder in andere Salze umwandelt.

6. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.

7. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangsstoffe in Form eines unter den Reak tionsbedingungen erhältlichen rohen Reaktionsgemisches oder in Form von Salzen verwendet werden.

8. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln II und III verwendet, worin EMI5.1 X1 und Y1 die im Patentanspruch I gegebene Bedeutung haben, R1 Wasserstoff, Methyl oder Cyclopropyl bedeutet, R2 Wasserstoff oder Halogen darstellt, und R eine freie oder veresterte Carboxylgruppe bedeutet, oder Salzen davon, mit der Massgabe, dass in einer Verbindung, worin R1 und R2 für Wasserstoffatome stehen, und R eine freie Carboxygruppe oder eine Carbäthoxygruppe darstellt, die Gruppe EMI5.2 für die 1,2,5,6-Tetrahydro-l-pyridylgruppe steht, und pharmazeutisch verwendbare, nicht-toxische Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.

9. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangsstoffe der Formeln TT und III verwendet worin X. und Y die im Pa- tentanspruch I gegebene Bedeutungen haben, EMI5.3 für die 3-Pyrrnlin-l-ylgruppe steht, R1 ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, R2 ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom darstellt, und R eine freie Carboxygruppe, oder die Carbomethoxy- oder Carbäthoxygruppe bedeutet, und Ammonium- oder Alkalimetallsalze oder pharmazeutisch verwendbare nicht-toxische Säureadditionssalze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.

10. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I herstellt, indem man Ausgangs stoffe der Formeln II und III verwendet, worin X1 undY1dieimPa- tentanspruch I gegebenen Bedeutungen haben, EMI5.4 für den 3-Pyrrolin-l-ylrest, R1 für ein Wasserstoffatom oder die Methyl- oder Cyclopropylgruppe und R2 für ein Wasserstoffatom oder ein Chloratom stehen, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel I, worin R eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe darstellt, R in die Carboxygruppe überführt und Salze von solchen Verbindungen der Formel I herstellt.

11. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die oc-[3- -Chlor-4-(3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon herstellt.

12. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den a-[3 -Chlor-4-(3-pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.

13. Verfahren nach Unteranspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene -[3-Chlor4-(3-pyrrolin-l- -yl)-phenyl]-propionsäure oder ein Salz davon unter Einwirkung eines Oxidationsmittels in das entsprechende N-Oxid überführt.

14. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man den α-[4-(3-Pyrrolin-1-yl)-phenyl]-propionsäureäthylester [4- (3-Pyrrolin-1 -yl)-phenyl]-propionsäureäthylester oder ein Salz davon herstellt.

15. Verfahren nach Patentanspruch I oder einem der Unteransprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man die kx-[3- -Chlor-4- (3 -pyrrolin- 1 -yl)-phenyl]-a-cyclopropyl-essigsäure oder ein Salz davon herstellt.

PATENTANSPRUCH II Verwendung von Verbindungen der Formel 1, die nach dem Verfahren des Patentanspruchs I erhalten werden und worin R1 für Wasserstoff steht, zur Herstellung von Verbindungen der Formel I von Patentanspruch I, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel I in < ;c-Stellung metallisiert und mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der Formel R1-OH, worin R1 eine Niederalkyl- oder Cyclopropylgruppe bedeutet, umsetzt.