SU458977A3 - Способ получени -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот, или их солей, или их -окисей - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ)-АЛИФАТИЧЕСКИХ

ПРОИЗВОДНЫХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ,

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ N-ОКИСЕЙ

пировку, но также может представл ть собой 1,2,5,6-тетрагидро-1 -пиридильную группировку.

Под атомами галогенов подразумеваютс  атомы фтора и в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные 5 группы R представл ют собой этерифицированные карбоксильные группы, в особенности замещенные в некоторых случа х низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в ю которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, подобно тому, как он замещен в некоторых случа х, например, замещенными но мере необходимости низщими алкильными группами, низщими алкилено- 15 выми группами, содержащими в некоторых случа х среди членов цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной группами, кроме того, цианогруппами, а так- 20 же карбоксильную группу, наход щуюс  в форме соли, например в форме соли с металлом или аммонийной соли.

Низшие алкильные радикалы содержат пре- 25 имущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть метильный, этильный, н-пропильный, изопропильный , н-бутильный, изобутильный, вторбутильный или г; ет-бутильный радикалы. зо

Замещенные низшие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например, гидроксильные, низшие алкоксильные или замещенные , преимущественно грег-аминогруппы , причем подобные заместители отделены 35 от св зывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньщей мере одним атомом углерода.

Низшие алкоксильные группировки содержат преимущественно до 4 атомов углерода 40 и могут представл ть собой метоксильные, этоксильные, н-пропоксильные, изопропоксильные или н-бутоксильные группировки.

Замещенные в некоторых случа х амино- 45 группы содержат в своем составе, например, низшие алкильные, низшие алкиленовые, низшие аксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой, например, такие низ- 50 шие алкиламинные или низщие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино- , этиламино- или диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3- членами в кольце, как пирролидиновые или 55 иперидиновые, морфолиновые или пиперазиовые группы, замещенные в некоторых слуа х в 4-положении, например, низщим алильным остатком. Указанные выше и замеенные в некоторых случа х аминогруппы go огут быть образованы также с помощью зотного атома амидной . или тиоамидной руппировки.

Предлагаемый способ заключаетс  в том, то в соединении формулы II65

где Xi означает группировку формулы -CH(Ri)(Yi)-R(Па)

или формулы

--C(Y2)-R

(Пб),

YI-свободную или реакционно-способную этерифицированную в сложный или простой эфир окси- или меркаптогруппу и

Y2-низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соот1зетствующем случае катализированную оксо- или тиогруппу , YI и Y2 перевод т путем восстановлени  в водород или в группу RI вместе с водородом .

Этерифицированна  в сложный эфир оксигруппа YI - реакционноопособна  гидроксигруппа , Этерифицированна  преимущественно сильной минеральной или органической сульфоновой кислотой - галогенводородной, серной , низшей алкинсульфоновой или бензолсульфоновой кислотами, например сол ной, бромистоводородной, метансульфоновой, этансульфоновой , бензолсульфоновой, или п-толуолсульфоновой , в сложный эфир.

Этерифицированна  в простой- эфир оксигруппа YI этерифицирована в простой эфир низшим алканолом или арилнизщим алканолом , гидроксигруппой.

Полученные соединени  с помощью известных способов можно переводить одно в другое . Так, полученные свободные кислоты можно этерифидировать спиртами в присутствии таких этерифицирующих средств, как сильные кислоты, например хлористоводородна , серна  или  -толуолсульфонова , а также дициклогексилкарбодиимид , илн в присутствии диазосоединений , а путем обработки такими гелогенирующими средствами, как тионилгалогенидами , например хлористым тионилом, или галогенидами фосфора, например хлоридами фосфора, или оксихлоридом фосфора, полученные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры можно подвергать гидролизу, получа  свободные кислоты, например, в результате обработки эфиров гюдход щими веществами основного характера, в частности, водными растворами гидроокисей щелочных металлов. Их также можно лереэтерифицировать обработкой сложных эфиров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как кислоты т желых металлов , а также карбонаты или алкогол ты щелочных металлов. Благодар  обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды.

Полученные галогенангидриды кислот црр помощи их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры - амиды, а полученные металлические соли кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например хлоридами или бромидами , или такими подход щими органическими галогенсульфитами, как низщие алкилхлорсульфиты , могут быть переведены в сложные эфиры. Металлические, соли кислот при обработке такими галогенирующими средствами , как галогениды фосфора (п тихлористый фосфор), или как оксигалогекиды фосфора (оксихлорид фосфора) способны давать соответствующие галогенангидриды кислот, в то врем , как при обработке полученных аммонийных солей такими дегидратирующими средствами, как п тиокись фосфора, тионилгалогениды , галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора могут образовыватьс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тиоамиды могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов в результате их обработки пентасульфидом фоСфора . Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой или щелочной среды при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и (или) карбоновых кислот, или гидроокисей щелочных металлов, алкоголизованы или трансаминированы. Кроме того, в результате обработки окисью ртути-И и низщими алкилгалогенидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу их обработкой концентрированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  перекись водорода . Полученные сложные эф.иры, соли или нитрилы , в которых группировка Ri представл ет собой атом водорода, могут металлизироватьс  в а-положении с образованием функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступать в реакцию с реакционноспособными сложными эфирами, полученными из спиртов формулы RI-он. Таким образом в а-положении может быть введена органическа  группировка RI. Полученные соединени , в которых остаток Ra означает атом водорода, например, при их взаимодействии с галогенами, в частности хлором, в присутствии кислот Льюиса, например талогенидов железа III, алюмини , сурьмы III или олова IV или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората Натри , такого нитрозилгалогенида, как нитрозилхлорид, или N-галогенимида, например N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида способны галогенироватьс  в 3 положении, в частности хлорироватьс  в этом положении. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли с помощью известных способов, например в результате взаимодействи  свободных кислот с такими подход щими солеобразующими средствами - аммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединений, могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной кислотой, например, до достижени  необходимого значени  рН. Полученные соединени  основного типа благодар  их взаимодействию с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и благодар  выделению образовавшейс  соли, могут быть переведены в соли, получающиес  в результате присоединени  кислот к соединени м основного характера. Полученные кислотно-аддитивные соли могут быть превращены в свободные соединени  после их обработки основани ми , например гидроокис ми щелочных металлов , аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотно-аддитивные соли наход т фармацевтическое примепение , нетоксичны, представл ют собой соли получениых веществ с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородна , бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или перхлорна , или с такими органическими кислотами, в частности карбоновыми или сульфоновыми, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , мелеинова , гидроксималеинова , пировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-гидроксибензойна , салицилова , аминосалицилова , эмбонова  или никотинова , метансульфонова , этансульфонова , 2-гидооксиэтансульфонова , этиленсульфонова , бензолсульфонова , 4-хлорбензолсульфонова , 4-толуолсульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова . Соли, например пикраты, могут быть использованы также и дл  идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединени  могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь могут быть получены свободные соединени , но уже в более ЧИстом виде. Новые соединени  тесно св заны в свободной (Ьорме и в форме их солей. N-Окиси могут быть получены с помощью известных способов, например, в результате взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами (карбоновыми) как надуксусна , трифторнадуксусна  или надбензойна .

Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционироваиной перегонки или кристаллизации и (или) с помощью хроматографии . Рацемические продукты могут быть разделены на оптические антиподы, приготовлением и последующим разделением, в частности с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с d- ИЛ1И /-винной кислотой или с d-aфенилэтиламином , й(-сс-(1-нафтил)- этиламином или /-ЦИНХОНИДИНОМ, причем в желаемых случа х антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ние.

Реакции могут быть осуществлены с помощью известных способов без или в присутствии разбавл ющих средств, преимущественио инертных по отнощению к реакционным компонентам и способных раствор ть эти компоненты . В необходимых случа х реакции могут быть Проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и (или) при повышенном давлении.

П р и м е -р 1. Смесь из этилового сложного эфира а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -амеркаптопропионовой кислоты и 5 г никел  Рене  в 100 мл этанола кип т т в течение 22 час с обратным холодильником, отфильтровывают в гор чем виде и выпаривают. Остаток , содержащий этиловый сложный эфир а 3-хлор-4- (3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты раствор ют в 100 мл этанола и соедин ют раствор с 8%-«ым этанольным раствором гидроокиси кали . Смесь кип т т в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают, и остаток раствор ют в 100 мл воды. Раствор промывают диэтиловым эфиром , значение рН устанавливают при помощи сол ной кислоты на 5,5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, сушат и выпаривают, а остаток перекристаллизовывают из толуола. Таким образом получают этиловый сложный эфир а- 3-хлор-4 - (3-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты, который плавитс  после перекристаллизации из толуола при 96- 98°С.

Исходный материал получают следующим образом.

2,4 г магниевой стружки добавл ют в 100мл тетрагидрофурана. На смесь воздействуют 23,7 г 4-бром-2-хлорнитробензола и кип т т с обратным холодильником до исчезновени  магни . Затем добавл ют по капл м раствор 13,2 г этилового сложного эфира тиопировиноградной кислоты в 75 мл тетоагидрофуранй и кип т т в течение 18 час с обратным холодильником . Затем концентрируют под пониженным давлением, разбавл ют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Получают таким образом этиловый сложный эфир а-(3хлор-4-нитрофенил )-а - меркаптопропионовой кислоты.

Смесь из 28 г этилового сложного эфира а-(3-хлор-4-нитрофенил)-а - меркаптопропионовой кислоты и I г катализатора (палладий на угле) в 200 мл этанола гидрируют под давлением в приблизительно 3 атм. Смесь

фильтруют и фильтрат концентрируют под пониженным давлением. На остаток, содержащий этиловый сложный эфир а- (4-амино-Зхлорфенил ) -а-меркаитопропионовой кислоты воздействуют 21 г 1,4-дибром-2-бутена, 35 г

карбоната натри  и 200 мл этанола. Полученное соединение кип т т в течение 25 час с обратным холодильником, затем декантируют и раствор выпаривают при пониженном давлении . Таким образом получают этиловый сложный эфир а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -а-меркаптопропионовой кислоты, который перерабатывают без чистки.

Аналогично получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие

соединени :

а- 4 - (3-;пирролин-Ьил) -фенил -пропионова  кислота; т. пл. 197-199°С (после перекристаллизации в этаноле); «- З-хлор-4-(З-пирро.тин-Ьил) - фенил -масл на  кислота; т. пл. 103-105°С (после перекристаллизации из гексана);

а 3-хлор-4-(З-ПИрролин-1 - ил) - фенил -ациклопропилуксусна  кислота; т. пл. 152- 156°С (после кристаллизации из диэтилового

эфира);

4.: (1,2,5,6-тетрагидропиридил) - фенилуксусна  кислота (гидролизом из этилового сложного эфира фенилуксусной кислоты, вы вл ющий в инфракрасном абсорбционном спектре

характерные полосы при 5,86 и 6,08 мк);

4- (З-пирролин-1 -ил) -фенилуксусна  кислота; т. пл. 162-165°С (гидролизом из этилового сложного эфира 4-(З-пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты).

Пример 2. К раствору, приготовленному из 25,1 г й,/-а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил) фенил -пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл

эфира, пр,ибавл ют при перемешивании 17,1 г -а-(1-нафтил)-этиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривани  семь раз перекристаллизовывают из смеси этилового спирта и эфиpa . Раствор 5 г полученной указанным способом соли с т. пл. 133-135°С, в количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натри  промывают эфиром. С помощью сол ной кислоты довод т значение рН раствора до 5,5 и

затем экстрагируют эфиром. Органический экстракт сущат, отфильтровывают и упарива ют. В результате проведенных операций получают d-a- З-хлор-4- (3-пирролин-1 -ил) -фенилпропионовую кислоту; +34,8° (этиловый спирт).

Пример 3. Смесь, состо щую из 5 г а- 3хлор-4 - (3-пирролин-1-ил) - фенил -пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного динатрий фосфата, обрабатывают в течение 40 мин ири перемешивании и температурах от -5 до 0°С раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл 90%ной водной перекиси водорода из 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате проведенных операций получают N-окись а- 3-хлор-4-(3пирролин-1-ил )-фенил -цропионовой кислоты, соответствующую формуле

ОН

с т. пл. 140-142°€.

Пример 4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-1пирролин-1-ил)-фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавл ют порци ми при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 1 -1/2 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 20 мин прибавл ют по капл м раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир (3-.пирроли«-1-ил)-фенил -:пропионовой кислоты, раствор ют в 75 мл 10%-«ого водного раствора гидроокиси кали  и полученную смесь нагревают в течение 2 час на паровой бане. Непосредственно за этим смесь охлаждают, довод т рН до значени  5 прибавлением сол ной кислоты и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат .разбавл ют петролейным эфиром и отфильтровывают выделившийс  при этом осадок. В результате проведенных операций получают - (З-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, котора  после перекристаллизации из этилового спирта с т. пл. 197-199°С.

Пример 5. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор4- (Пирролин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворени  с 50%-ным водным раствором гидроокиси натри , добавл   его по капл м. После окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакционна  смесь имеет значение рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривани 

раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции и фильтрат упаривают. Осадок, выделившийс  при охлаждении и затравливани  раствора кристаллами получаемого соединени , отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90°С в вакууме 0,8 мм рт, ст. В результате проведенных операций получают натриевую соль а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил) - фенил - пропионовой кислоты; т. пл. 207-210°С.

Предмет изобретени 

Способ получени  а-(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы I

СН-Ц

20

где R представл ет собой функционально измененную, в некоторых случа х, карбоксильную группу;

RI обозначает атом водорода или низщий алкильный или циклонропильный остаток;

:R2 представл ет собой атом водорода, атом галогена или трифторметильный остаток

и группировка А N обозначает 5-ти или 6-ти

членный 3-алкениленаминоостаток, или их солей , или их N-окисей, отличающийс , тем, что соединени  общей формулы П

А )

В.

где Xi означает группировку формулы

-CH(Ri)(Yi)-R(Па)

или формулы

-C(Y2)-R(Пб)

где YI означает свободную или реакционноспособную этерифицированную в сложный или простой эфир гидрокси- или меркаптогруппу , или дизамещенную аминогруппу и

УЗ - низшую алкилиденовую или циклопропилиденовую группу, или в соответствующем случае кетализированную оксо- или тионогрупну;

подвергают восстановлению с последующим выделением целевого продукта известными приемами в свободном виде, или переведением его в соль, или N-окись, или разделением на отдельные изомеры полученной изомерной смеси.

Приоритет по признакам:

18.03.69 при

R - карбоксильна  группа, карбометок .си или карбоэтоксигруппа; RI - водород, низша  алкил или циклопропилгруппа; 11 Rs - водород, галоген или трифторметил группа; N - алниламиноостаток; Xi - аминогруппа; 12 12.09.69 при R - функционально модифицированна  карбоксильна  группа и р.ацематы и оптически активные изом,еры.