SU458980A3 - Способ получени производных тиазолхинолина - Google Patents

Description

Изобретение относитс  к способу получени  новых произвоаных тиазолхинопина, характеризующихс  высокой и продолжительной эффективностью антибактериального дрйстви . Основанный на известных реакци х ацнлировани , предлагаемый за вителем способ позвол ет получать новые прюизводные тиазолхинолина , .обладающие лучшими свойст вами, чем известные ранее структурные аналоги. Описываетс  способ получени  соединений обшей формулы I :05:ц-S О СОВ означает алкил, алкенилра.аи Rp - алкилра.цикал; R „ - группа формулы -О R , R, о или -HN R 2 I где Ц - алкиламиноалкил, пипернаиноIалкил , алкилпипериаиноалкил, морфолиио1алкил , оксоморфолиноалкил, алкилпипераои;ноалкил , аиилоксалкил, оксиалкнл, галовдалкил или алкенилра,аикал; R ( - алкилR - алкилпипера;пиперааинрадикал; ЗИН, алкиламиноалкилра.аикал. Согласно предлагаемому способу соеди HfeHHe общей формулы I получают взаимодействием соединений формулы Ц где Я и R,, имеют приведвшаае выше 1 значени ; у - оксигруппа или атом ;галогена, с соединени ми фррмулы III где RQ имеют вышеуказанные значени  X - водороц, галох ен или оксигруппа. При афом X и Y выбирают таким образом , чтобы они отличались друг от друга .-. Реакцию в большинстве случаев провод т в среде соответствующего растворител , причем ее следует проводить в присутствии акцептора кислоты. В качестве св зывающего кивлоту агента используют органическое или неорганическое основание , например Карбонат кали , гидрат окис натри , триэтиламин и тому подобные соединени , или их смеси между собой. В качестве растворител  можно использоват : различные безводные растворители, способ ные раствор ть соединени , отвечающие обшей формуле Ш и не вступающие в реак цию взаимодействи  исходными продуктами формулы II . Так.например, дл  этого можно использовать диметилформамиц , диметилсульфрксвд, дихлорэтан, спирты , в частности н-пропиловый, н-бутилоЪый спирт и т. дГ Как правило, реакци  завершаетс  полностью спуст  от ЗО мин до 2 О час, в интервале температур 2О.-2ОО°С, с хорошим , выходом целевого продукта. Некоторые из соединений общей формулы I ( R Q обозначает замещенный амино о алкилоксильный,; замещенный аминоалкиламиновый , алкилпиперазиновый или другой радикал) могут быиъ превращены в сол четвертичного аммониевого основани  с использованием различных алкилирующих агентов, в частности диметилсульфат или метилиодкц, или соль с органической или минеральной кислотой. Пример. Зг 6-этил-2,3,6,9-тетрагицро 3-метил-2 ,9-диоксотиазол- 5 ,4-/ -хинолин-8-карбоновой кислоты, 8,2 г порошкообразного- карбоната кали  перемешивают в 6О мл диметилформамиаа (ДМФ). Не прекраща  перемещивани , смесь нагревают 2 час при 100°С, добавл ют 5,2 г гкарохлориаа диэтиламиноэтилхло| цаа и продолжают нагревать при 1ОО еще 2 час. Затем ДМФ упаривают досуха в вакууме а остаток забирают в воду. Выпавшие кристаллы собирают на фильтре и перекристал лизовывают из смеси хлороформа с этанолом . Выхоц диэтиламиноатил-6-этил-2,3, 0,0-твтрагиаро-3-метил-2,9 диоксотиаэол- 5 , -хинолин-8-карбоксилата 3,4 г (85% от теоретического); т. пл. 217-210 С,. Гмдрохлориа получают поел растворени  продукте в сол ной кислоте и упариваи  образующегос  раствора; т. пл. более ОО°С (метанол-ацетон). Вычислено, %: С 52,45, Н 6,16, N 9Д8. - 2 Найдено , %: С 52,51, Н 5,92, N 9,04. Примеры 2-7. Аналогично примеу 1-получают следующие соединени ;. А. Ди тиламиноэтил-2,3,6,9-фетрагвдро3 ,6-диметил-2,9-диоксотиазол- С5,4-. / j хинолин-8-карбоксилатгщ (рохл(фца. Выход 0% (от теоретического); т. пл. более Вычисл1вно, %: С 50,38;, Н 6,Olj N 9,28. -l.. НаЦцено, %: С 50,46; Н 5,65; К 9,30. Б. Диэтиламиноэтил-6-9ТИЛ-2,3,6,9тетрагидро-3 -метил-2,9-диок сотиазол 5 ,4- / 3 -хйнолин-8-карбоксилатгидролориц . ВьххрЦ 72% от..теоретического;, т. пл. олее ЗОО°С. , Вычислено, %f С 48,27; Н 5,85; N 9,38. 3V - , %: С 48,25; Н 5,45; N 9,5i . В.. Гидрохлорвд диметиламинопропил6-ЭТИЛ-2 ,3,6,9-тетрагиаро-3-метил-2, диоксотиазол- 5,4- -хинолин-8-карбосилата . Выход 75% от теоретического; т. пл. олее . Вычислено, %: С 49,39; Н 6,11} 0ДО., Найдено, %: С 49,78; Н 6,70; 9,28. Г. Гидрохлорвд пиперидиноэтил-6-этип2 ,3,6,9-тетрагндро-З-метил-2,9-д иоксо иааол- 5,4- f J -хинолин-8-карбоксилата. Выход 88% от теоретического; т. пл.; олее ЗОООС. Вычислено, %: С 53,66; Н 6,10; N8,77. Sl«25N3V- V Найдено, %: С 52,21; Н 5,87; N8,47. Д. Гиарохлорна 2-(метилопиперидиноэти г -втил-2,3,6,9-тетраги,аро-3-метил-2,9- иоксотиазол- 5,4- f 3 -хинолин-8-кар- ксилата. Выход 76% от теоретического; -пл. 2О5-2О70С. Вычислено, %: С 52,63j Н 6,42; Ы8;37 С HafUieHO , %: С 52,18; Н 5,93; N 8,20. Е. Гвдрохлориа мор4нэлиноэфил-6-зтил -2,3,6,9-тетрагчаро 3 мвтил-2,9-диокс j тиазол-15,4- f -хннолин 8 карбоксила та. Выход 74% от теоретического; т. пп. более ЗОООС. Вычислено, %: С 49,94i Н 5,66; N8,74. , - «l.. Най,аено, %: С 49,93 Н 5,3б N 8,34. П р и м S р 8, К 120 мл димвтил фqpмaмвдa добав  кл; 6,О8 г б-этил : 2,3,6,9- етрагкдро--3«адети , Э диоксо :Тиааол- 15,4- f -хинолин-В-карбоновой ;кислоты, 8,3 г карбаната кали  в виде .тонходисперсного порошка и 1О,2 г хлорметилбенэоата. После этого реакцион ную смесь нагревают Б течение 5 час при 100°С с одновременным перемешива . нием. Далее растворитель упаривают досуха в вакууме, а полученный остаток за , рают в воду. Выпавший при этом собирают на фильтре и перекристаллизовы вают из смеси диметилформамида с метилоЬым спиртом в соотношении 1:1, получ ют 4,38 г {50% от теоретического) бенз илоксиметил-6--этил-2,3 6, Э-тетрагнаро-3-метип- .2,9 диоксотиазол- 5,4- J -хинолин-8-карбоксилата в вице бесцвет ных иглоподобных кристаллов; т. пл. 236-2380С. Вычислено, %: С 59,05; Н 4,28; М 6,26. 0,5Н20. Найдено, %: С 59,01; Н 4,18; N 6,3 П р и м е р 9. К 25О. мл диметилфо|ь мамица добавл ют 7,6 г 6-этил-2,3,6,9-тетрагнцро-3-мeтил-2 ,9 диoкcoтиaзoл-l5 ,4-fЗ -хинолин-8 карбоновой кислоты 1О,3 г карбоната кали  в вдае тонкодисперсного порошка и 13,3 г хлорметилацетата . После этого реакционную смесь нагревают в течение 5 час при 1 ОО°С с одновременным перемешиванием. Далее смесь профильтровывают и выдел ют из нее нерастворимые компоненть. Полученный фильтрат концентрируют в Ьакууме а к остатку добавл ют раствор шелочи; выпавший при этом осадок собирают на фильтре и кристаллизуют из смеси диметилформамиаа с метиловым спиртом.. Полу чают 4,22 г (44,8% от теоретического) ацетоксиметил--6 этил-2,3,6,9-тетрагйдро -3-мвтил 2,9-диоксотиазол- 5,4- f 3 xi нолин-8 карбоксилата в виде бесцветных иглоподобных кристаллов; т. пл. (с разложением). Вычислено, %; С 54,24, Н а,29, N7,44. HafeieHO, %: С 53,24, Н 4,34, N 7,41. Пример О. К 25О мл днметил формамаца добавл ют 5,0 г 6-метил-2 J 3,6 J 9 тетрагвдро 3 -мети л-2,9- диоксо- тиазол- 5,4-/3 -хинолин-8-карбоновой кислоты, 7,0 г карбоната кали  в внда тонкодисперсного порошка , и 6,25 г хлорметилпивалата. После этого смесь нагревают в течение 2 час при 100 С с одновременным перемешиванием и профшвьТ ровывают ;. с целью удалени  HepacT jOp мых компонентов. Полученный при этом фильтрат концентрируют досуха в вакууме, а остаток экстрагируют 5ОО мл хлоро- . Экстракт промывают водой и сушат. Затем хлороформ из раствора удал ют дистипл ционной перегородкой, а получен- 5гый остаток перекристаллизовывают из смеск диметилформамвда с метиловым спиртом. Получают 5,22 г (76% от теоретического ) пивалоилоксггметил -6-этил-2 ,3,6,9 тетрагдаро-3- мбтил 2,9 диоксс тиазол- 5,4- f -хинолин-8-карбоксилата в внае бесцветных иглопоцобных кристал- лов т, пл. 27О-.271°С. Вычислено, С 57,4О; Н 5,ЗО; N. 6-,7О. Найцено, %: С 57,26; Н 5,2О; N 6,81. - П р П м е р 11. К 180 мл диметилормамиаа добавл ют 6,О8 г 6-этил2 ,3,6,9-тетраг1щро-3-метил-2,9-.диоксоиазол- 5,4- f -.кинол т-8-карбоновой ислоты, 8,3 г карбоната кали  в внае онкоцисперсного порошка и г нормаль-его бутилхлорнаа. После этого смесь агревают в течение 2 час при температуе (температура бани) с од оврееннъ м интенсивным, псремешиваниом. осле завершени  реакции pac вopитeль дал к/т из смеси вьшарнванием, а подуенный при эток5 остаток забирают в воцу. ерастворившийс  : атериал соби(эают на ильтре и псрекристалли;ювыва С/г на см&и хлороформе с cepHbiNt эфиром; пол Мйт 5,5 г {7(л от тйоротичоскот-о) -буТПЛ-С-ЭГ Н-1- ,-3,6 , -- еТрЛЕ- iUiyO- i- мегил-2,)КСОти(1.-.юл ),-i- f -.чниолцн-8--карбоксилата в виде бесцветного порошка; т. пл. . Вычислено, %: С 59,98; И 5,59; N7.77 Найдено, %: С 6ОДЗ| Н 5,55} М 7,88. Г римвр12.К 100 мл диметилформамцца добавл ют 3$3 г 3- аллил -2,3,6,9-твтра вдро-6«-этил-2,9.аиоксо тиазол- 5,4 -хинопин-З- арбоновой кислоты, 4,2 г карбоната кали  в ввде тонкодисперсного порошка и 0,4 г ал,шшбромцца . После этого реакционную смесь нагревают при 1ОО°С (температура течение 3 час с одноБремеша 1М перемешИ ваиием. После завершени  реакции раство ритель упаривают из реакционной смеси, а полученный остаток забирают в воду. Целевой продукт собирают на фильтре и перекристаллизовывают иа.. метилового спирта. (Получают 12,2 г (58,8% от теоретического ) аллил-3 аллил 6 метил-. -2,3,6,9-«етраги,,9-дисксотиазол , -хинолин 8-карбоксилата в ви,ае бесцветных иглопоаобиых кристаллов т. пл. 202-204°С. Вьгчислено,%: С 60,87; Н 4,97j 7,4 . . 1/4 Н„О Най еноД: С 60,64} Б 4,48; 7,42 . Я р и м е р 13. К 15О -мл диметилфо мамнца добавл ют 3,04 г, 6-этш1-2,3,в, -тетрагидро-З-метил-2,9-дкоксотиазол- 5 ,4-f -хинолин-8-карбоновой кислоты 6,9 г карбоната кали  в ввде тонкодиспе ( ного порошка и 4,8 г хлорэтил-3-оксоморфолина . После этого реакционную смесь вьщерживают при 1ОО С в течение 1,5 час с одновременным перемешиванием Далее реакционную смесь профильтровьшак т , а фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Полученный при этом остаток . 9КС1рагируют хлороформом и сушат. После этого растворитель упаривают, а полученный осадок перекристаллизовьшают из ди™ метнлформамкаа. Получают 2,36 г {55% от теоретического З-оксоморфолицэтил-6-ати л-2,3,6,9-тетраг иаро-З-метил-2,9-диоксотиаэол- . 5,4-f3 - инолин-8-карб ксилата р ви.ае бесцветных иглоподобных кристаллов; т. пл. 243-245°С. Вычислено, С 55,67; Н 4,91; М 9, So 21 3%SИаАаоно , %: .С 56,19; Н 4,49; N10,17. Пример 4. К 15О мл диметилформамвда добавл ют 3,04 г 6-этил- -2 93г6,9« Тетраг вдро™3-мети№-2,9-диоксотиазол-о 5,4- / -хинолин- - арбоновой кисло-sb, 6,9 г карбоната кали  в ачце тонкацисперсного порошка и 4,47 Г N -хлорэтиЛ-2-оксазолдаина, затем ре- акционную смесь выдерживают при темпе-, ратуре в течение 2,5 час с одновременным перемешиванием и профильтровывают с целью удалени  из нее нераство-i римых материалов, а фильтрат концентрируют в вакууме. Пол5 1енный при этом остаток забирают в бензол. Полученньхе кристаллы- собирают на фильтре, промывают водой и перекристаллизовывают на этилового спирта. Получают 2,14 г (51,2% от теоретического ) 6 этил-2,3,6,9-тетраги.аро-3мбткл 289-циоксотиазрл 5 ,4-fJ -хинолин« 8-карбоксклата в ввде бесцветнб1х иглоподобных кристаллов; т. пл. 221-223 С 223°С. Зь5чнслено, i: с 54,67j И 4,59, N10,07. НаШено, %: С 54,67| Н 4,79; N ;LO,oi. Пример 5, К 15О мл дихлорзтана добавл ют 2,1 г хлорица 6-этил- -2,3,6,9 гетр8.гидро-3-.метил-2,9-диоксотиайол- 5 ,4-f -хиколин-8 карбоновой киспоты. После этого в приготовленную суспензию по капл м при кепрерывном перемешивании в лед ной бане добавл ют раствор 0,7 г Н -метилпиперазина в 20 мл дИАЛорзтана. Выдерживают при ком натной температуре в течение 1,5 час. Выделившийс  белый осадок собирают на . фильтре и перекристаллизовывают из изоб -тилового спирта. Получают 2,2 г (80,5% от теоретического) 6-этил-2,3,6, 9-тетрагидро-3-метил-8-(4-метилпиперазин )-карбонйл-2,9 -диоксотиазол- 5,4- J -хинолингидрохлорвда в внае бесцветных иглоподобкых кристаллов; т, пл. 253- 255°С. Вычислено, %: С 54.22; Н 5,ОЗ; N 13,31. N Найдено, %: С 54,18; Н 5,02; N 13,ЗО, П р и м е р 16. К 180 мл н-бутилово o спирта добавл ют 3,2 г хлорвда 6этил 2 ,3,6,9-тетрагидро-3-метил-2,9-дк .оксотиазол- 5,4- f -хинолин-в-кар.); оковой кислоты. После этого приготовленую смесь перемешивают при комнатной емпературе в течение ЗО мин с после