SU458978A3 - Способ получени -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот - Google Patents

Description

лочноземельного металла, а другой реакционноспособную , этерифицироваиную в сложный эфир, например, сильной минеральной кислотой или сульфокислотой оксигруппу, с последующим выделением целевого продукта известным способом в свободном виде или в виде солей.

Низшим алкиловым остатком  вл етс , например, метиловый, этиловый, н-пропилоБый , изонропиловый, н-бутиловый, изобутиловый , вгор-бутиловый, грет-бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый,  -гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остаток.

Низшим алкениловым остатком  вл етс , например, винилова , аллилова , металлилова , 3-бутенилова  или 1-пентепилова  группа .

Циклоалкилова  или циклоалкенилова  группа содержит 3-7 атомов углерода в цикле н в соответствуюш,ем случае может быть замеш,ена до 4 алкиловых групп. Такими остатками  вл ютс , например, циклопропиловые , циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые, 2-циклопропениловые , 1-, 2- или 3-циклопентеииловые или 1-, 2- или 3 циклогексениловые группы , которые могут содержать до 4, преимущественно 1 илн 2, низших алкиловых, в особенности метиловых остатков.

Циклоалкилнизший алкиловый или циклоалкенилнизший алкиловый остаток представл ет собой одну из приведеппых, обладающих преимущественно до 4 атомов углерода , низших алкиловых грунп, котора  содержит в одпой из позиций, преимущественно у конечного атома углерода, одну из циклоалкиловых или циклоалкениловых групп. Такими остатками  вл ютс  циклопропилметиловые , 2-циклопентилэтиловые или 3-циклопентилметиловые группы.

Фениленовый остаток, содержащий группу AN в положении 2, 3 или 4, в других положени х может обладать одним или несколькими , преимущественно 1 или 2, одинаковыми или различными заместител ми. Заместител ми  вл ютс  низшие алкиловые группы, такие как приведенные выше свободные , этерифицироваиные в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппы, например низшие алкокси-, например метокси-,

ЭТОКСИ-, Н-ПрОПИЛОКСИ-, ИЗОПрОПИЛОКСИ-, tt-бутилокси- или изобутилоксигруппы, низшие алкилперкапто-, например метилмеркаптоили этилмеркаптогруппы, или атомы галоидов , например фтора, хлора, брома или йода, трифторметиловые группы, нитрогруппы, аминогруппы , преимущественно динизщие алкиламино- , например диметиламино-, этилметиламино- , диэтиламино-, ди-н-пропиламино-, диизопропиламино- , ди-н-бутиламино- или диизобутиламиногруппы , низшие алкиленаминоили низшие алкениленамино-, например нирролидиновые , пиперидиновые, пирролиновые,

пиперидиповые группы, моноаза-, моноокса1или монотиалкилена МИ1НО-, напрИМер пиперазиновые , 4-низшие алкилпиперазиновые, морфолиповые или тиоморфолиновые группы, или

низшие алканоиламино-, например ацетилаМИНО- , или пивалоиламиногруппы, затем в соответствующем случае функционально модифицированные карбоксильные группы, как карбо-низшие алкокси-, например карбометокси- илн карбоэтоксигруппы, в соответствующем случае N-замещенные, например, низшими алкиловыми остатками, карбамоиловые группы - диннзшие алкилкарбамоиловые, например диметилкарбамоиловые группы, или

циановые грунпы, низшие алкилсульфониловые , например метилсульфониловые или этилсульфониловые грунны, или функционально модифицированные сульфогрунны; N-замещенные сульфамоиловые группы, например

динизкоалкилсульфамоиловые, как диметилсульфамоиловые . Остаток Ph, в частности, означает 1,3-или 1, 4-фениленовую (низшую алкил )-1, 3- или 1, 4-фепиленовую, (низшую алкокси )-, 3-или -1, 4-фениленовую, (моно- или

дигалоген)-, 3- или 1,4-фениленовую, (трифторметил )-, 3- или 1, 4-фениленовую, (нитро )-1, 3- или 1, 4-фенилеповую, (амино)-, 3или 1, 4-фениленовую, (динизшую алкиламино )-1, 3- или 1, 4-фенилеповую, илн (низшую

алкиленамино)-, 3- или 1, 4-фениленовую группу.

Бицнклическа алкепиленамипогрунна

нреимуществеппо представл ет собой замещенный , панример, приведенными ниже групнами остаток, содержащий по 5-6 члепов в цикле и в изоциклической части 1-3 двойные св зи. Така  группа  вл етс  бензоалкепиленаминовым остатком или соответствующим дигидро- или тетрагидробензоалкепиленаминовым остатком, в котором алкеиилепаминова  часть содержит 5-6 членов в цикле и который (например, фениленовый остаток Ph) молсет быть замещен в ароматической части низшими алкиловыми группами; свободными , этерифицироваппыми в простой или сложный эфир окси- или меркаптогруппами, например низшими алкокси- или низшими алканоилоксигруппами, а также атомами галоидов , а в алифатической части также и оксо- или тионогруппами.

Такими группами  вл ютс , например, 1-индолиниловые, 2-изоиндолиниловые, 1, 2, 3, 4-тетрагидро-1-хинолипиловые или 1, 2, 3, 4-тетрагидро-2-изохинолиниловые, а также 4,

5, 6, 7-тетрагидро-1-индолиииловые, 4, 5, 6, 7-тетрагидро-2-изоиндолиниловые, 4, 7-дигидро-1-индолиниловые , 4, 7-дигидро-2-изоиндолиниловые , I, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро-1хинолиниловые , 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8-октагидро2-изохинолиповые , 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро1-хинолиниловые или 1, 2, 3, 4, 5, 8-гексагидро-2-изохинолиниловые , которые могут быть замещены, как указано выше.

Функциональными производными  вл ютс  производные кислот приведенной структурной формулы, в частности фармацевтически применимые, иетоксичные производные таких кислот, преимущественно их сложные эфиры, например низшие алкиловые или низшие алкепиловые сложиые эфиры, циклоалкиловые , циклоалкепиловые, циклоалкилнизшие алкиловые или циклоалкенилнизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалифатический остаток содержит 3-7 членов в цикле, ариловые или арилпизшие алкиловые сложпые эфиры, где ароматический остаток преимуш ,ественно означает остаток Ph, замещенную фепиловую группу.

Свободные или этерифицированные в простой эфир оксинизшие алкиловые, например низшие алкоксипизшие алкиловые или циклоалкокспиизшие алкиловые сложные эфиры, где циклоалкил содержит 3-7 членов в цикле , или т/9е7-аминопизшие алкиловые сложные эфиры, где трет -аминогруппа стопт, папример , вместо диппзшей алкиламиновой, папример дпметиламиповой, или диэтиламиновой группы, низшей алкилеиаминовой, например пирролидиповой или пиперидиновой группы , или мопоаза-, мопоокса- или мопотианизшей алкилепаминовой грунны, например пинеразиповой , 4-пизшей алкилпиперазиновой, например 4-метилпинеразиновой или 4-этилнинеразиновой , морфолиновой или тиоморфолиновой групны.

В сложноэфирпых остатках такие атомы отделены друг от друга, а также от кислорода карбоксильной группы с помощью не менее 2, преимущественно 3, атомов углерода.

Функциопальпыми производными кислот  вл ютс  также замещенные амиды или тпоамиды-моно- или динизшие алкиламиды, ариламиды или арилнизшие алкиламиды, где ароматический остаток означает преимущественпо остаток Ph, замеш,епную фепиловую группу, или мопоциклические пизшие алкилековые , моноазанизшие алкиленовые, мопооксанизшие алкиленовые или монотианизшие алкиленовые амиды, затем соответствующие тиоамиды, гидроксамовые кислоты пли нитрилы .

Дальнейшими функциональными производными также  вл ютс  амипопроизводные-N-окиси или пизшие алкил- или арилнизшие алкилчетвертичные аммониевые соли, где арил преимущественно означает остаток Ph, замещенный фениловый остаток. В качестве солей используют аммониевые или соли металлов, а также кислотно-аддитивные.

Металлической группировкой служит атом щелочпого металла, например лити , или замещеппый атом щелочноземельного металла, атом цинка или а адми -галогенмагииева , а также низша  алкилцпнкова  или низша  алкилкадмиева , например хлор-, бром- или йодмагниева  группа, а также метил- или этилцинкова , затем метил- или этилкадмиева  группа. Реакциопноспособна  гидроксильна  группа, этерифицирована в сложный эфир сильной минеральной или сульфоповой кислотой - газогенводородпой, серной, низшей алкапсульфоповой или бензолсульфоновой , например сол ной, бромводородной, метансульфоповой, этансульфоновой, бензолсульфоновой или и-толуолсульфоновой кислотой .

Реакцию можно осуществить по методу синтеза Гринь ра (образование новой С-С-св зи из разных составных компонентов

реакции).

Полученные сложные эфиры можно гидролизовать в свободные кислоты воздействием соответствующими основными средствами - водными гидроокис ми щелочных металлов , или с помощью спиртов в присутствии кислых или щелочных средств (таких как минеральные или комплексные кислоты т желых металлов), а также карбонатов или алкогол тов щелочных металлов переэтерифицировать в другие сложные эфпры. Взаимодейству  ам лкаком или соответствующими амппа:-.; сложные эфиры можио превращать в амины.

Полученные амиды или тпоамиды (продукты реакции по Вильгеродту-Киндлеру) могут быть гпдролизованы, а также алкоголизованы или трапсаминированы в кислых или щелочных услови х, например, водными минеральными и (пли) карбоновыми кислотами,

или гидроокис ми щелочь ых металлов, затем могут быть десульфурированы окнсью ртути II и иизшими алкилгалогенпдами с последующим гидролизом.

Полученпые нитрилы можно гидролизовать или алкоголизовать взаимодействием

концентрированными водными или алкоголическими кислотами, или щелочными средствами - гидроокис ми щелочных металлов, а так.ке перекисью водорода.

Полученные сложные эф|пры, соли или нитрилы, где по меньшей мере одна группа и Ra стоит вместо водорода, могут быть л еталлпзированы в положепин а к функционально модп;|)цмрованной карбоксил ьной

грунне, например, взаимодействием щелочпымп металлами или их производными, такими как органические соединени  щелочных металлов , например фениллитий или трифенилметйлпатрнй , плп гпдрндамн щелочные металлы - натрий, или соответствующне амиды нли алкогол ты. Затем их можно вводить в реакц ю с реакционноснособпглм сложным эфиром снирта структурной формулы п (или) Ra-OH.

Полученную свободную кислоту можно превратить в соль обпюнзвостным способом, iFanpHAiep путе. введени  в реакцию приблизительно стехпометрического количества соотзетствующего солеобразующего средства, такого как а,, ампа или гидроокись, карболат пли бнкарбоИсП щелоч11ых или L;; л очи озе мольных мс-та,1ЛО15. Получаемые таким образом соли аммопи  или металлов нсрезод т в свободную кислоту ю слотой, нанрпМер сол ной, серной или уксусной, до достижени  требующегос  значени  рН. Полученное основное соединение перевод т в кислотно-аддитивную соль введением в реакцию с неорганической или органической кислотой или соответствующим анионообменником и изолированием образовавн1ейс  соли. Полученную кислотно-аддитивную соль можно нревратить в свободное соединение основанием , наиример гидроокисью щелочного металла, аммиаком или гидроксиионообменНиком . Такими сол ми, исиользуемыми в фармацевтике, нетоксичными, служат сол-и с неорганическими кислотами, такими как сол на , бромводородна , серна , фосфорна , азотна  или хлорна , или органическими кислотами , в особенности органическими карбоновыми или сульфоновыми, как муравьина , уксусна , нронионова ,  нтарна , глюколева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , маленнова , оксималеинова , пировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-амннобензойна , антранилова , 4-оксибензойна , салицилова , аминосалицнлова , эмбонова  или никотинова , а метансульфонова , этансульфонова , оксиэтансульфонова , этиленсульфонова , бензосульфонова , галогенбеизолсульфонова , толуол сульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислота. Эти и другие соли, нанример, можно иснользовать также дл  очистки и определени  свободных соединений. Свободные соединени  можно превращать в соли, отдел ть их из сырой смеси и затем выдел ть. Полученные изомерные смеси фракционированной дистилл цией, кристаллизацией или хроматографией раздел ют на отдельные изомеры . Рацемические нродукты раздел ют на онтические антиноды, например фракционной кристаллизацией, смесей диастереоизомерических солей с помощью d- или /-винной кислоты , или с номощью d- а-фенилэтиламина, d-а-(1-нафтил)-этиламина или /-цинхонидина , и по желанию освобождением свободных антиподов из солей. Реакции провод т но снособу в присутствии разбавителей, преимущественно инертных по отнощению к реагентам н растворимых, если необходимо, в присутствии катализаторов , конденсирующих нли нейтрализирующих средств, в атмосфере инертного газа, нанример азота, при охлаждении, нагреве или новышенном давлении. Процесс можно вестн н без растворител . В качестве исходного вещества можно иснользовать нолученное соединение на любом этапе в качестве межпродукта. Исходные вещества известны, или их можно получить общеизвестным способом. Так исходные вещества можно нолучить введением нли образованием групп AN. Если Xj означает реакцио1нгоснособную, этернфициро анную в сложный эфир гидроксильную груП у, то ее можно ввести галоидированием или итрированием, носледующим восстановленим , диазотнзнрованием и реакцией Зандмейеа . Исходный продукт затем неревод т в меаллическое соединение введение.м в реакцию щелочным нли щелочнозе.мельным металЛО .Д1-литием, магнием, или динизщнм алкиловым цинком, или днннзшим алкиловым калием . Пример . Раствор 27,3 г 2-(4-бромфенил ) -изоиндолина в 25 мл простого диэтилового эфира прибавл ют но канле при перемешивании в атмосфере азота к суспензии 1,4 г лити  в 100 мл простого диэтилового эфира. Затем смесь фильтруют через стекл нный войлок, и к фильтрату прибавл ют но канле при перемешивании в атмосфере азота раствор 18 г сложного этилового эфира а-бромнропионовой кислоты в 100 мл простого днэтилового эфира. После кинени  в течение 3 час обратны.м холодильником прибавл ют 100 мл насыщенного водного раствора хлорида аммони  и отдел ют органический слой, который высушивают н вынаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола н таким образом нолучают сложный этиловый эфир (2-изонндолинил)-феннл -нропионовой кнслоты; т. нл. Ill-113°С. Исходное вещество можно получить следуюн1нм образом. Смесь из 5 г 4-броманилииа, 8га, а-днбром-о-кснлола , 9 г карбоната натри  и 130 мл диметилформамида в течение 5 час нри перемешивании кип т т с обратным холодильником . После охлаждени  фильтруют, фильтрат концентрируют под уменьшенным давлением, разбавл ют водой и экстрагируют нростым диэтиловым эфиром. Органический экстракт промывают водой, высушивают и вынаривают . Остаток, содерл ащий 2-(4-бромфенил )-нзоиндолин, нродолжают обрабатывать без очистки. Аналогичным образом можно нолучить при выборе нодход щих исходных веществ н в соответствующем случае носле донолнительного взаимодействи  следующие соединени : сложный этиловый эфир (2-нзоиндолинил ) -фенил -уксусной кислоты, т. нл. il8-120°С (после пер&кристаллиаации из нростого эфира); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1, 3-диоксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты; т. нл. 107-110°С (носле нерекристаллизации из простого эфира); сложный этиловый эфир (, 3-диоксо-1 , 2, 3, 4- тетрагндро-2-изохинолинил)-феннл -уксусной кислоты; т. пл. 89-9ГС (после кристаллизации из этанола при применении активного угл ); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил )-фенил - нропионовой кислоты; т. кин 190-200°С (0,4 мм рт. ст.); сложный этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-окСО-2-ИЗОИНДОЛИ11ИЛ ) -фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 111 - 113°С; а- 3-хлор-4-(1-оксо - 2-изоиндолинил) - феиил -пропионовую кислоту; т. пл. 178-180°С; (I -оксо-2-изоиндолинил) -фенил -уксусиую кислоту; т. пл. 206-208°С; этиловый эфир а- 4-1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -уксусной кислоты; т. пл. 111 -114°С; метиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропиоиовой кислоты; т. пл. 129-132°С; этиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил -пропиоповой кислоты; т. пл. 104-106С; п-пропиловый эфир (1-оксо-2-изоиндолииил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 87-89°С; изопропиловый эфир а-.4-(1-оксо-2-изоиидолииил )-фенил -пропиоповой кислоты; т. пл. 118-12ГС; изобутиловый эфир (1-оксо-2-изоиидолииил )-фенил -пропионовой кислоты; т. пл. 110-113°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(2-изоиндоли1шл )-феиил -пропиоповой кислоты; т. пл. 67-7р°С и т. кип. 190-200°С (0,4 мм рт. ст.); а-| 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил масл ную кислоту; т. пл. 191 - 193°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил )-фе}1ил -масл ной кислоты; т. пл. 230-240°С (0,35 мм рт. ст.); а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -а-циклопропилуксусную кислоту; т. пл. 242-245°С; этиловый эфир а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолинил )-фенил - а - циклопропилуксусной кислоты; т. кип. 225-235°С (0,33 мм рт. ст.)-; этиловый эфир (1,3-диоксо-4, 5, 6, 7-тетрахлор-2-изоиндолинил)-фенил-уксусной кислоты; т. пл. 197-199Т; а-циклопропил-а-{4-(1-оксо-2 - изоиндолинил )-феиил -уксусную кислоту; т. пл. 186 - метиловый эфир а-циклопропил-а- 4(1-оксо-2-изоиндолинил ) -фенил -уксусной кислоты; т. пл. 98-101°С; этиловый эфир ос-циклонропил-а- 4-(1-оксо-2-изоиндолинил ) -фенил -уксусной кислоты;, т. пл. Ill -ПЗХ. Пример 2. Смесь из 1 г этилового эфира а-| 3-хлор-4- (2-изои1Ндол1Янил) -фенил -1 р:0пионовой кислоты, 50 мл этанола и 15 мл: 20%-ного водного карбоната кали  кип т т в: течение 1 час с обратным холодильником и; упаривают при пониженном давлении. Остаток раствор ют в воде и смесь довод т 6н.. сол ной кислотой до значени  рН 3 и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают, фильтруют и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты и получают а- 3-хлор-4- (2-изоиндолинил) -фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 148-150°С. Пример 3. Смесь из 4, 5 г этилового фира а-,4- (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил ропионовой кислоты и 1,6 г гидроокси кали  2 мл воды и 250 мл этанола кип т т с обатным холодильником в атмосфере азота в ечение 2 час и упаривают при пониженном авлении. Остаток раствор ют в воде, промыают хлороформом, подкисл ют сол ной кисотой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический экстракт высушивают и упаривают и остаток перекристаллизовывают из этилового эфира уксусной кислоты. Получают таким образом (1-оксо-2-изоиндолинил ) -фенил -пропионовую кислоту; т. пл. 208-210°С. Г1ример 4. Смесь из 2,1 г хлорангидрида (1 -оксо-2-изоиндолпнил) -фенил -пропиоповой кислоты, 0,9 г 4-хлоранилина и 1,5 г триэтиламина в 100 мл бензола кип т т в течение 1 час с обратным холодильником, фильтруют и фильтрат промывают водой, высушивают и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила и получают Ы-(4-хлорфенил ) -амид (1 -оксо-2-изоиндолинил) -фенил -пррпиоиовой кислоты; т. пл. 240-242С. Исходный материал можно получать следуюш ,им образом. Смесь 2,0 г (1-оксо-2-изоиндолинил)фенил -пропионовой кислоты и 25 мл тионилхлорида кип т т с обратным холодильником в течение 0,5 час в атмосфере азота и упаривают при пониженном давлении. Остаток упаривают два раза досуха, прибавл   бензол; получаемый таким образом ангидрид а-{4-(1-оксо-2-изоиндолинил)-фенил -пропионовой кислоты. Т. пл. 129-132 0. Пример 5. Смесь из 4,6 г этилового сложного эфира (2-изоиндолинил)-фенил -уксусной кислоты и 80 мл 25%-ного водного раствора гидроокиси натри  3 час кип т т с обратным холодильником, затем охлаждают и разбавл ют водой. Смесь подкисл ютсол ной кислотой, осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают (2-изоиндолинил )-фенил -уксусной кислоты с т. пл. 237-239°С. Полученна  вышеуказанна  способом из: сложного этилового эфира а- 3-хлор-4-(2-изоиндолинил ) - фенил -пропионовой кислоты: а-(3-хлор-4-(2-изоиндолинил)-фенил - пропионова  кислота плавитс  при 148-150°С, а полученна  из сложного этилового эфира а- 3-хлор-4-(1-окси-2 - изоиидолинил) - фенил пропионовой кислоты а- 3-хлор-4-(1-оксо-2-изоиндолипил ) -фенил -пропионова  кислота плавитс  при 178-180°С. Пример 6. Смесь из 1,8 г этилового сложного эфира а- 2-изоиндолинил)-фенил пропионовой кислоты, 5 мл 50%-ного водного раствора гидроокиси натри , 25 мл воды и 100 мл этанола IVs час кип т т с обратным холодильником и концентрируют иод пониженным давлением. Концентрат разбавл ют водой, полученную взвесь подкисл ют 6н. сол ной кислотой до значени  рН 3 и экстрагируют этиловым сложным эфиром уксусной