SU448644A3 - Способ получени изоиндолиновых производных - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОИНДОЛИНОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ

R

где X - карбоксильна , карбалкоксильна  или циангруппа.

JR имеет указанное значение, полученное при этом соединение общей формулы

СН-Х-НВг

Iв.

II

где R и X имеют указанные значени , подвергают омылению соответствующим основанием , например поташом, едким кали, или соответствующей кислотой, например серной кислотой, обычно при 75 180°С. Целевой продукт выдел ют известным способом. Если в целевом продукте Ri - водород, то это соединение подвергают этерификации известными методами.

Так, например, сложные эфиры целевого продукта могут быть получены путем обработки указанных соединений, где Ri - водород , SOClz при температуре 60-90 С в присутствии или отсутствии растворителей, и последующей реакции получаемого указанным способом хлорангидрида с 2-(диметиламино)этанолом при комнатной температуре в непол рных растворител х, например диоксане, бензоле и т. д.

Целевые продукты, где Ri - водород, можно также в случае необходимости превращать в их соли взаимодействием с воспринимаемыми физиологически неорганическими основани ми , например iNaOH, Са(ОН)2 и т. д., или органическими основани ми, например 2-(диметиламино )-этанол и т. д.

Цример 1. Смесь 24,15 г (0,125 моль) этил-п-амино-(а-метил)-фенилацетата и 24,5 г (0,125 моль) о-цианобензилбромида в 400 мл 99,9%-кого этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, добавл ют к ней уголь и фильтруют при одновременном нагревании. Фильтрат выпаривают до тех пор, пока не останетс  1/3 объема, а затем ввод т его в 1500 мл этилового эфира. Осадок фильтруют и промывают снова 100 мл этилового эфира.

Получают 44,82 (92%) гидробромида 1-имино-2 - {п-(а-метил) - карбоэтоксиметил - фенил}-изоиндолина с т. пл. 203-204°С.

Таким же образом в результате взаимодействи  о-дианобензилбромида с соответствующими аминовыми эфирами получают следующие соединени :

Гидробромид 1-имино-2- п- (карбэтоксиметил )-фенил -изоиндолина; т. пл. 204-206°С.

Гидробромид 1-имино-2-{п-(а-этил) -карбэтоксиметил -фенил}-изоиндола; т. пл. 157- 159°С.

ГйдробромиД 1-имино - 2-{/г-(а-пропил)карбэтоксиметил -фенил}-изоиндолина; т. пл. 158-160°С.

Гидробромид 1 - имино - 2-{п - (сс-бутил) карбэтоксиметил -фенил )-изоиндолина; т. пл. 140-142°С.

Пример 2. 9,73 г (0,025 моль) гидробромида 1-имино- 2-{/г-(а-метил)-карбэтоксиметил - фенил) - изоиндолина, растворенного в 75 мл 95%-ного этилового спирта, добавл ют к 13,82 г (0,1 моль) карбоната кали , растворенного в 100 мл воде. Смесь реагентов нагревают при перемешивании в течение 18 час до полного растворени . Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисл ют 8%-ной сол ной кислотой (-- 60 мл).

Получаемый таким образом осадок фильтруют , промывают 100 мл воды, 30 мл 8%-ной сол ной кислоты и снова 50 мл воды. После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 6 г (85%) 1-оксо-2-{п-(сс-метил)карбоксиметил - фенил) - изоиндолина т. пл. 213-214°С.

Таким же образом, использу  соединени , получаемые по примеру 1, получают следующие соединени :

1-Оксо-2 - д-(-карбоксиметил)-фенил -изоиндолин; т. пл. 208-209 С.

1 - Оксо-2-{«-(а-этил) - карбоксиметил -фенил )-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.

1-Оксо - 2-{/г-(а-пропил) - карбоксиметил фенил )-изоиндолина; т. пл. 160-162°С.

1-Оксо-2-{/г - (а-бутил)-карбоксиметил -фенил )-изоиндол; т. пл. 145-147°С.

Пример 3. Смесь 3,92 г (0,02 моль) о-цианобензилбромида и 3,3 г (0,02 моль) памино- (а-метил)-фенилуксусной кислоты в

80 мл 99,9%-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, выпаривают до 30 мл под вакуумом, а затем добавл ют к этиловому эфиру 400 мл. Отделенный твердый продукт кристаллизуют

из этилового эфира. Получают 5,77 г (80%) гидробромида 1-имино-2-Ы-(а-метил)-карбоксиметил -фенил )-изоипдолина; т. пл. 264- 266С (сразл.).

Полученный продукт раствор ют в 60 мл 95%-ного этилового спирта и добавл ют к 6,91 г (0,05 моль) карбоната натри , растворенного в 50 мл воды. Смесь реагентов нагревают с обратным холодильником в течение

12 час до полного растворени . Этиловый спирт выпаривают под вакуумом, нерастворенный осадок фильтруют и фильтрат подкисл ют - 30 мл 8%-ной сол ной кислоты. Полученный таким образом осадок фильтруют, промывают 80 мл воды 15 мл 8%-ной сол ной кислоты и снова 40 мл воды.

После кристаллизации из 95%-ного этилового спирта получают 4,7 г (84%) 1-оксо-2-{/г (а-метил) - карбоксиметил -фенил} - изоиндолипа т. пл. 213-214°С.

Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминокислотами получают следующие соединени :

1-Оксо - 2- п-{карбоксиметил) - фенил -иноиндолин; т. пл. 208-209°С.

1-Оксо-2-{п - (а-этил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.

1 - Оксо-2-{п-(а-пропил)-карбоксиметил фенил}-изоиндолин т. пл. 160-162°С.

1-Оксо - 2-{ -(а-бутил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолип; т. пл. 145-147°С.

Пример 4. Смесь 3,92 г (0,02 моль) о-циапобензилбромида и 2,92 г (0,02 моль)  амино- (а-метил)-фенилацетонитрила в 80 мл 99,9%-ного этилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час и выпаривают под вакуумом 15 мл. Полученный таким образом осадок фильтруют.

Получают 5,47 г (80%) гидробромида 1-имино-2-{ - (ос-метил) - карбонитрил-метил фенил}-изоиндолина; т. пл. 253-255°С.

Таким же образом взаимодействием о-цианобензилбромида с соответствующими аминонитрилами получают следующие соединени :

Гидробромид 1-ИМИНО-2- п- (карбонитрилметил ) -с|)енил -изоиндолина.

Гидробромид 1-имино-2-{/г- (а-этил)-карбонитрил-метил -фенил}-изоиндолина .

Гидробромид 1 -имино-2-{п- (а-пропил)карбонитрил-метил -фенил}-изоиндолина .

Гидробромид 1-имино-2-{п-(а-бутил)-карбонитрилметил -фенил-} изоиндолина.

Пример 5. К 3,42 г (0,01 моль) гидробромида 1-имино-2-{«- (а-метил) -карбонитрилметил -фенил}-изоиндолина, растворенного в 80 мл 99,9%-ного этилового снирта, добавл ют 5,52 г карбоната кали , растворенного в 20 мл воды. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 час и фильтруют. Осадок промывают 50 мл воды.

После кристаллизации из 99,9%-ного этилового спирта получают 2,22 г (85%) 1-оксо-2{rt- (а - метил) - карбонитрилметил -фенил}изоиндолина т. пл. 192-194°С.

Таким же образом, использу  в качестве исходных продуктов производные, полученные по примеру 4, получают следующие соединени :

1 - Оксо - 2 - п-(карбонитрилметил)-фенил изоиндолин .

1-Оксо - 2-{ -(сс-этил)-карбонитрилметил фенил} -изоиндолин.

1-Оксо-2-{ - (а - пропил) -карбонитрилметил -фенил}-изоиндолин.

1 - Оксо-2-{ - (а-бутил-карбонитрилметил фенил} -изоиндолин.

Пример 6. Суспензию 2,62 г (0,01 моль) 1-оксо-2-{л- (ее - метил) - карбонитрилметил фенил}-изоиндолина в 2,42 мл концентрированной серной кислоте и 7,4 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 16 час, а затем добавл ют в 100 мл холодной воды. Отделенный твердый продукт фильтруют и обрабатывают 30 мл 8%-ного NaOH. Нерастворимый осадок фильтруют, фильтрат

подкисл ют 30 мл 8%-ной сол ной кислоты. Твердый продукт фильтруют и кристаллизуют из 95%-ного этилового спирта.

Получают 2,39 г (85%) 1-оксо-2-{ -(а-метил ) - карбоксиметил - фенил}-изоиндолина, т. пл. 213-214°С.

Таким же образом получают следующие соединени :

1-Оксо - (карбоксиметил)-фенил -изоиндолин; т. пл. 208-209°С.

1-Оксо-2 - { -(а-этил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолин; т. пл. 180-182°С.

1-Оксо-2-{ - (а - пропил) - карбокснметил фенил}-изоиндолин; т. пл. 160-162°С. 1 - Оксо-2-{ -(а-бутил) - карбоксиметил фенил}-изоиндолин; т. пл. 145-147°С.

Пример 7. Раствор 15,4 г (0,055 моль) 1-оксо-2-{  - (а-метил) - карбоксиметил -фенил}-изоиндолина и 6 мл концентрированной серной кислоты в 180 мл безводного метилового спирта нагревают с обратным холодильником в течение 6 час, охлаждают и фильтруют . Осадок промывают 100 мл 2%-ного NaHCOa и кристаллизуют из метилового спирта .

Получают 15,5 г (96%) 1-оксо-2-{ -(а-метил )-карбометоксиметил - фенил}-изоиндолнна; т. пл. 124-126°С.

Таким же образом взаимодействием спирта с соответствующими изоиндолинами получают следующие соединени :

1 - Оксо-2-  -(карбометоксиметил) - фенил изоиндолии .

1-Оксо-2 - { -(а-этил) - карбометоксиметил -фенил}-изоиндолин .

1-Оксо-2 - { - (сс-пропил) -карбометоксиметил -фенил} -изоиндолин.

1-Оксо-2 - { -(а-бутил) - карбометоксиметил -фенил} -изоиндолнн.

Пример 8. Раствор 20 г (0,0714 моль) 1 -оксо-2-{ - (а-метил)-карбоксиметил - фенил}-изоиндолина и 120 мл SOCb нагревают с обратным холодильником в течение 3 час, а затем отгон ют избыток SOC12. К раствору добавл ют 150 мл безводного бензола и после выпаривани  досуха и обработки петролейным зфиром отфильтровывают твердый продукт.

После кристаллизации из смеси бензола с петролейным эфиром получают 8,15 г (85%) хлоргидрата 1-оксо-2-{ -(а-метил)-карбоксиметил -фенил}-изоиндолина; т. пл. 132-134°С. 12 г полученного хлоргидрата раствор ют в 200 мл безводного диоксана. В этот раствор добавл ют по канл м при одновременном эффективном перемещивании к раствору 12 мл 1Ч,Ы-диметиламиноэтанола в 200 мл безводного диоксана, в результате чего происходит слаба  экзотермическа  реакци . Смесь перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре и оставл ют на ночь. Полученный в результате осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают под вакуумом. Получают масл нистый осадок, который раствор ют в 150 мл СНСЬ, раствор хлороформа нромывают 100 мл 2%-ного НаПСОз, высущивают над