SU451236A3 - Способ получени -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей,или их -окисей - Google Patents

Description

1

I Изобретение относитс  к получению но- вых производнь1х Я -(аминофенил)-алифатических карбоновых кислот, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Известен способ получени  аминокислот общей формулы

Hi О /

-- I II №-pji(j-(5он ,1

HS

где Ц - водород, низший а кил;

1 - водород, алифатический или цик-

лоалифатический углеводород; Ph - фенил;

А - низщий алкилен, низший алкени- лен, азанизший алкенилен, оксинизший алкилен, или тианизший алкилен,

заключающийс  во взаимодействии соедиI нени  формулы

A l -Ph-JC,

где X - группировка формулы

r(aXRJ-y

где У - щелочной металл или галогенмагниева  группа, 1 и { имеют указанные значени ,

с реакционноспособным производным |угольной или муравьиной кислоты.

Однако в литературе отсутствуют сведени  о способах получени  0( -(аминофенил )-алифатических, производных карбоно- вых кислот общей формулы

А К (H-R, где I - карбоксильна  группа, функционально измененна  в некоторых случа х; Ц - атом водорода, низший алкильный радикал или циклопропиль- ный остаток; F - атом водорода, атом галогена или трифторметильна  группа; группировка А М 5-или 6-членный 3-ажениленаминный остаток. . 3-Алкениле нами ина  группировка представл ет собой З-пирролин-1-ильную группировку, а также может представл ть собой 1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридильную группировку. Под атомами галогенов подразумевают атомы фтора и, в особенности, хлора. Функционально измененные карбоксильные группы представл ют собой этерифиди- рованные карбоксильные группы, в особенн сти, замещенные в некоторых низшие карбоалкбксильные группы, а также фу ционалыго-измененные карбоксильные групп в которых атом углерода замещен по крайней мере одним атомом азота, а также замещенвые в некоторых случа х, например, замещенными по мере необходимости низщими алкильными группами, низшими алки- леновыми группами, содержащими в некото рых случа х среди членов цепи гетероатом или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильные или тиокарбами Чш1е группы, кроме того, циангруппы, а также карбоксильные группы, наход щиес  в виде соли, например в форме соли с металлом или аммониевой соли. Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимущественно до 4 атомов углерода. Среди подобных ашсильных радикалов могут оыть названы, например. метильный, этильный, н-пропильный, изопро пильный, н-бутильный, изобутильный, вторили трет-бутильный радикалы. Замещенные низщие алкильные остатки содержат в качестве заместителей, например , гидроксильные, низшие алкоксилып-ле или замещенные в некоторых сдуча х преимущественно третич№1е аминогруппы, причем подобные заместители пре)1муществен- ным образом отделены от св зывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода . Низщие алкоксильные группировки содержат в своем составе преимущественны образом до 4 атомов углерода и могут представл ть собой, например, метоК:С1апь- ные, этоксильные, н-гфопоксильные, иоопропоксильные или н-бутоксильные группировки . ЗамещенЕ ые в некоторых случа х амино группы содержат в своем составе, например , низшие алкипьные, низшие алкиленоБые низшйё оксаалкиленовые или низшие азалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой , -например , тарие низшие алкил-, аминные или низшие диалкиламинные группировки , как метиламинодиметиламино-, этиламино- диэтиламиногруппы, или такие алкиленаминные группировки с 3-7 членами в кольце, как пирролидиновые или пиперидиновые группы, морфолиновые или пиперазиновые группы,- замешенные в некоторых случа х в положении 4, например, низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут образовать также азотистый компонент амидной или тиоамидной группировки . Предлагаемый способ получени  соединений общей формулы JC заключаетс  в том, что соединени  формулы где X - ацетильна  группа;1 обрабатывают серой в присутствии аммиака или первичного или вторичного амина . Как вторичный амин употребл ют мор- фолин и преимушественн1 1М образом работают в присутствии таких кислот, как органические сульфоновые кислоты, например р-толуолсульфонова  кислота. Полученные амиды или тиоамиды могут быть гидролизованы в услови х кислой или щелочной среды, например, при обработке амидов и тиоамидов водными растворами минеральных и/или карбоновых кислот или . гидроокисей щелочных металлов, а также могут подвергатьс  алкоголизу или трансаминированию , а-,кроме того, в результате обработки окись.ю ртути-11 и низшими алкилгалоге нидами с последующим гидролизом могут быть десульфированы. Полученные соединени  с помощью известных способов могут быть переведены одно в другое. Так, полученные свободные кислоты могут быть этерифицированы спиртами в присутствии таких этерифицируюших средств, как сильные кислоты, например , хлористоводородна , серна  или р-толуолсульфонова  кислота, а также дицикло .гексилкарбодиимид, или в присутствии ди-j . азосоединений, а после обработки такими галогенирующими средствами, как тионио- галогенидами, например хлористым тионидом , или галогенидами фосфора и оксигалогенидами фосфора, например хлоридами фосфора или оксихлоридом фосфора. Полу- ; чевные свободные кислоты могут быть переведены в галогенангидриды кислот. Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кислот, например , в результате обработки эфиров подход щими веществами основного характера , в частности водными растворами гидроокисей щелочных, металлов,, или могут |быть переэтерифицированы в результате об работки сложных эфиров спиртами и в присутствии таких кислотных или щелочных средств как кислоты т желых металлов, а также карбонаты или алкоголиты щелочных металлов. Благодар  обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры могут быть переведены в амиды. Полученные галогенангидриды кислот по . ; средством их обработки спиртами, а также аммиаком или аминами могут быть переведены в соответствующие сложные эфиры, соответственно, в амиды, а полученные со ли металлов кислот после обработки спиртами или соответствующими галогенидами, например, хлоридами, или бромидами, или такими подход щими органическими галогенсульфитами , как низщие алкилхлорсульфнты , равным образом могут быть переведены в сложные эфиры. Полученные соли металлов кислот при обработке, например, такими галогенирующими средствами, как галогениды фосфора, в частности п тихло ристый фосфор, или как оксигалогениды фосфора, в частности, оксихлорид фосфора, способны давать соответствующие галоген ангидриды кислот, в то врем  как при обработке полученных аммониевых солей такими дегидратирующими средствами, как п тиокись фосфора, тионилгалогениды, га .логениды фосфора или оксигалогениды фос фора, могут образовыватьс  амиды и нитрилы . Соединени , содержащие серу, в час ности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате их обработки пентасульфидом . фосфора. Полученные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например , посредством их обработки концент рированными водными или спиртовыми растворами кислот или такими средствами щелочного типа, как гидроокиси щелочных металлов, а также щелочна  перекись вод рода. Полученные сложные эфиры, соли или нитрилы, в котррых группировка R пред ставл ет собой атом водорода, могут металлизироватьс  в С( -положении относительно функционально измененной карбоксильной группы, а затем могут вступить в реакцию с рёакционноспособнымй сложными эфйрами, полученными из спиртов формулы f -ОН. Полученные соединени , в которых остаток R представл ет собой атом водорода, например, при их взаимодействии с галоге- нами, в частности хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа-Ш, алюмини , сурьмы-И| или олова-1 У, или галогекирующих средств, Например хлористоводородной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов, например хлората натри , такого нитрозилгалогенида, как нитро- зилхлорид, или N -галогенимида, например JM -хлоримида, в частности М -хлорсукцинимида или М -хлорфталимида, способны галогенироватьс  в положении 3, в частности хлорироватьс  в это положение. Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами , например в результате взаимодействи  свободных кислот с такими подход щими солеобразующими средствами, как ммиак, амины, гидроокиси щелочных металлов , гидроокиси щелочноземельных ме-- I таллов или углекислые и дв углекисльго соли щелочных 1Г щелочноземельных, металлов , причем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать приблизительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммониевые соли или соли, содержащие атом металла и соответствующие этому типу соединени , .могут быть переведены в свободные соединени  после обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной кислотой, например, до достижени  необходимого значени  рН. Полученные соединени  основного типа, например, благодар  их взаимодействию с неорганическими или органическими кисло-J тами или соответствующими анионообмен- никами и благодар  выделению образовавщейс  соли, могут быть переведены в кислотно-аддитивные соли. Последние могут быть превращены в свободные соединени  после их обработки основани ми, например гидроокис ми щелочных металлов, аммиаком или гидроксиионообменниками. Они представл ют собой соли полученных веществ с такими неорганическими кислотами, как хлор истоводородна  кислота, бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или перхлорна  кислота, или с такил(1и органи- .ческими кислотами, в частности, карбоно- 1выми или сульфоновыми кислотами, как

7 муравьина , уксусна , пррпионова ,  нтарна , г иколева , молочна ,  блочна , винна  лимонна , аскорбинова , малеинова , .гидроксималеинова , пировиноградна , фенил уксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-гидроксибензойна , салицилова , аминосалицилова , эмбонова  или никотинова , а также мет.-.нсульфонова , этансульфонова , 2-гидроксиэтансульфонова , этиленсульфонова , бензолсульфонова , 4-толуолсульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислоты. Указанные или другие соли, например пикраты, могут быть использованы также дл  идентификации или очистки свободных соединений. Так, свободные соединени  могут быть превращены в их соли, которые затем могут быть выделены из неочищенной смеси,а из выделенных солей вновь мо гут быть получены свободные соединени , но уже в более чистом виде. N -окиси могут быть получены известными способами,, например в результате взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами и, в частности, карбон выми надкислотами, как надуксусна  трифто надуксусна  или надбензойна  кислота. Полученные в результате реакций смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например при осуществлении фракционированной перегонки или кристаллизации и/или с по мошью хроматографии. Рацемические продукты могут быть разделены на оптически антиподы, например, посредством приготов лени  и последующего разделени , в частности , с помощью фракционной кристаллиза ции смеси диастереоизомер«ых солей, например с d -М1ЛИ С -винной кислотой или d - 0( -фенилэтиланом, d - Of -(1-нафтил -этиламином или 1 -цинхонидином, причем в желаемых случа х антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ни Уксэзанные реакции могут быть осущест лены известными способами, например, в отсутствии или в прису1х;твии разбавл ющи средств, преимущественным образом в присутствии таких разбавителей, которые веду себ  инертно по отношению к реакционным компонентам и способны их раствор ть. В необходимых случа х реакции могут быть проведены в присутствии катализаторов, конденсирующих или нейтрализующих средст в среде инертного газа, например в атмосфере азота, а также при охлаждении или нагревании и/или при повыщенном давлении I Пример 1. Смесь из 40г4-(38 -пирролин-1-ил)-ацетофенона, 20О мл морфолина , 9 г серы и 2,5 г р-толуолсульфокислоты нагревают в течение 16 час с обратным холодильником и выпаривают под пониженным давлением. Остаток, содержаЕщй тиоамид 4-(3-Ш1рролин-1-ил)-фенилуксус ной кис лоты раствор ют в 100 мл этанола, смесь фильтруют, на фильтрат воздействуют 100 мл 8%-ного этанольного раствора гидроокиси кали  и нагревают в течение 4 час с обратным холодильником, затем выпаривают. Остаток раствор ют в 100 мл воды, раствор промывают диэтиловым эфиром и значение рН устанавлива-етс  при помощи сол ной кислоты на 5,5. : Экстрагируют диэтиловым эфиром; органический экстракт пpo tывaют водой, сущат и выпаривают. Остаток перекристаллизовы- . вают из толуола. Таким образом , полу чают 4-(3-пирролин-1-ил)-фенилуксусную кислоту с т. пл. 162-165°С. Путем воздействи  хлорводородным газом на этаноловый раствор 4-(3-пирролин-1-ил )-фенилуксусной кислоты получают этиловый сложный эфир 4-(3-пирролин-1-ил )-фенилуксусной кислоты в виде гидро- хлорида. Исходный материал получают следующим образом. I Смесь из 15,5 г 4-хлорацетофеноиа, I 13,8 г 3-пирролина и 60 мл диметилсульфоксида нагревают в течение 36 час на паровой ванне и затем выливают на лед. Твердый материал отфильтровывают. остаток на фильтре раствор ют в диэтиловом эфире, высушивают и выпаривают.-J Таким образом получают 4-(3-пирро- лин-1-ил)-ацетофенон, который подвергают дальнейшей обработке без чистки. Аналогичным способом получают при выборе соответствующих исходных материалов следующие соединени : 0( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил1j-пропионова  кислота с т. пл. 94-96 С после перекристаллизации из смеси бензола и гексана: 0( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-)енил -масл на  кислота с т. пл. 1ОЗ-10б С / после перекристаллизации из гексана; Ц. - 3-хл6р-4-(3-пирролин-1-ил)-фешл - С -циклопропил-уксусна  кислота с т. пл. 152-156 после кристаллизации из диэтилового эфира; 4-( 1,2,5,6-тетрагидро-пиридил)-фенилуксусна  кислота,соответствующий этиловый сложный эфир 4-( 1,2,5,6-тетрагидро-пиридил )-41енилуксусной кислоты об|наруживают в инфракрасном абсорбционном I |спектре при 5,86 и 6,08 мкм характерные полосы; 0( (3-пирролин-4-ил)-фeнилJ-пропи нова  кислота с т. дл. 187-199° после п рекристаллизациии из этанола. Пример 2. К раствору, приготовленному из25,1г d.i -(X - з-хлор-4- (3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, котора  получена способом, описанным в примере i, и 450 мл эфира, хфи бавл ют 1фк перемешивании 17,1 rj-flf- (1-нафтил)-этиламина. Реакционную смес упаривали при пониженном давлении, а ос- таток после упаривани  семь раз перекри- сталлизовывают из смеси этилового спирта и эфира. Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133-135 , в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидр окиси натри  промывают эфиром. С по;ющь сол ной кислоты рН раствора довод т до 5,5 и затем производ т экстрагирование эфиром. Органический экстракт высушивают , отфильтровывают и упаривают. В результате получают d-С(- 3-xлop-4-(3-пиppo ин-l-ил )-феш1л -пропионовую кисло ту; frfl 32,8° (этиловый спирт). Пример 3. Смесь, состо щую из 5 г ( - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенилТ-пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтаиа и 42,6 г безводного динатрийфосфата ,обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и температуре от -5 до 0° раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным из 2,1 мл. 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2-дихлорэтана. Через 2 часа к реакцион ной смеси добавл ют 300 г льда, органическую фазу отдел ют, а водный слой экст рагируют хлористым метиленом. Объединен ные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. В результате получают AJ -окись Of - з-хлор -4-(Зпирролин-1-ил)-фенил1-прош10новой кислоты, соответствующую формуле V т. пл. кислоты 140-142°С. Пример 4. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4-(3-пирролин-1-ил )-фенилуксусной кислоты,100 мл диметилэтилформамида и 1ОО мл толуола, прибавл ют порци ми при перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. После этого рекционную смесь дополнительно перемеши- ают в течение 2-2,15 час при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси в течение 2О мин прикапывают раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток после упаривани , содержащий этиловый. эфир 0( (3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты, раствор ют в 75 мл 1О%-ного водного раствора гидро- окиси кали . Полученную смесь нагревают I в течение 2 час на паровой бане. Затем охлаждают, довод т рН до 5 посредством прибавлени  сол ной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и упаривают. Полученный концентрат разбавл ют петролейным эфиром и выделившийс  при этом осадок отфильтровывают. В результате получают Q (3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовую кислоту, котора  после перекристаллизации из этилового спирта имеет т. пл. 197-199°С. Пример 5. Суспензию 4,37 г О - 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты в 30 мл ьоцы I смешивают до полного растворени  с 5О%-ным водным раствором гидроокиси натри , который прикапывают. По окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакционна  смесь имеет рН 12,5. Полученный раствор упаривают при давлении 0,8 мм рт. ст., а остаток после упаривани  раствор ют в изопропиловом спирте. Раствор отфильтровывают от нерастворимой фракции, а фильтрат упаривают. Осадок , выделившийс  при охлаждении и затравливании раствора кристаллами получаемого соединени , отфильтровывают и сушат в течение 16 час при 90° в вакууме 0,8 мм рт. ст. В результате получают натриевую соль 0( - 3-хлор-4-(3-пирро;шн 1 )-фенил -пропионовой кислоты с т. пл. 207-2100с. Предмет изобретени  : 1. Способ получени  G( -(аминофенил) - -алифатических производных карбоновь.х кислот общей формулы R, /