SU470110A3 - Способ получени -(аминофенил)алифатических производных карбоновых кислот или их солей или их -окисей - Google Patents

Description

где R, Ri и R2 - как указано выше;

Y-карбоксил, декарбоксилируют при пиролизе в кислой среде и выдел ют целевой продукт в свободном виде или перевод т его в соль или N-окись известными приемами .

3-Алкениленамин может представл ть собой З-пирролин-1-ил или 1,2,5,6-тетрагидро-1-пириДИЛ .

в качестве функциональных производных карбоксила могут быть пазвапы эфиры, N-OKси , соли, нитрилы, амиды.

Низшие алкилы содержат до четырех атомов углерода, в качестве примера можно назвать метил, этил, н-нропил, изопропил, н-бутил , изобутил, егор-бутил или трет-бутнл, они могут быть замещены на гидроксил, низшую алкоксигруппу такую, как метокси-, этокси-,  -пропокси-, изопропокси- или н-бутоксигрупна , или на аминогруппу, такую, как метиламино- , диметиламино-, этиламино- или диэтиламиногруппа , или остаток пирролидина, пиперидина, морфолипа или пиперазина, который может быть замещен в положении 4 на низший алкил.

Дл  получени  зфиров свободные кислоты этерифнцируют спиртами в присутствии сильных кислот, например сол ной, серной или /г-толуолсульфоновой, дициклогексилкарбодиимида или диазосоединений.

После обработки свободных кислот галоидирующими средствами, та1кими, как хлористый тионил, галогениды или оксигалогениды фосфора, например хлориды фосфора или хлорокись фосфора, получают галоидангидриды кислот.

Полученные сложные эфиры могут быть гидролизованы до свободных кис.тот при обработке эфиров реагентами основного характера , например водными растворами гидроокисей щелочных металлов, или могут быть переэтерифицированы при обработке сложных эфиров спиртами в присутствии кислотных или щелочных агентов, таких, как кислоты, карбонаты или алкогол ты щелочных металлов. При обработке аммиаком или соответствующими аминами сложные эфнры могут быть переведены в амиды.

Синтезированные галоидангидриды кислот при обработке спиртами, аммиаком и аминами могут быть переведены в соответствующие эфиры, амиды и соли. При обработке солей спиртами или соответствующими галогенидами , например хлоридами или бромидами, или органическими галогенсульфитами, например низшими алкилхлорсульфитами, образуютс  сложные эфиры.

Ил металлических солей при обработке га .поИ;Чирующими агентами, такими, как галогениды фосфора, в частности п тихлористый фосфор, или оксигалогениды фосфора, в частiiocTH оксихлорид фосфора, можно получить галот-;дангидриды кислот, в то врем  как при обработке полученных аммонийных солей дегидратирующими средствами, такими, как п тиокись фосфора, тионилгалогенйды, галогениды фосфора или оксигалогениды фосфора, образуютс  амиды и нитрилы. Соединени , содержащие серу, в частности тиоамиды, могут быть получены из соответствующих кислородных аналогов, например, в результате обработки их пентасульфидом фосфора.

Синтезированные нитрилы могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу в присутствии концентрированных водных или спиртовых растворов кислот и.ти гидроокисей щелочных металлов.

H.i полученных эфиров, солей и нитрилов, в которых RI - водород, можно получать производные , в которых RI - органический радикал .

Полученные соединени , в которых Ra - водород , при обработке галогенами, в частности хлором, в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов трехвалентного железа, алюмини , трехвалентной сурьмы, четырехвалентного олова, или галоидирующих средств, например сол ной кислоты в присутствии перекиси водорода, или хлоратов щелочных металлов , например натри , нитрознлгалогенида, например нитрозилхлорида, или N-галоидамида , например N-хлорамида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфталимида, галоидируютс  в  дро (положение 3).

Свободные кислоты могут быть превращены в соли при взаимодействии со стехиометрическим количеством аммиака, амина, гидроокиси щелочных и щелочноземельных металлов , карбоната и бикарбоната щелочных и птелочноземельных металлов.

Из по.тученных соединений основного типа при взаимодействии с неорганическими кислотами , такими, как сол на , бромистоводородна , серна , фосфорна , азотна  или перхлорна , или с органическими кислотами, таки.ми, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , оксималеинова , пировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антранилова , 4-оксибензойна , салицилова , аминосалицилова , эмбонова , никотинова , метансульфонова , этансульфонова , 2-оксиэтансульфонова , этиленсульфонова , бензолсульфонова , 4-хлорбензолсульфонова , 4-толуолсульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислота , образуютс  кислотно-аддитивные соли, некоторые из которых, например никраты, могут йыть использованы дл  идентификации или очистки свободных соединений.

N-Окиси могут быть получены при взаимодействии с перекисью водорода или надкислотами , в частности с надуксусной, трифторнадуксусмой или надбензойной кислотой.

Полученные смеси изомеров могут быть разделены на отдельные изомеры известными способами, например фракционированной перегонкой , кристаллизацией и/или хроматографией .

Рацематы могут быть разделены на оптические антиподы с помощью фракцио}пшй кристаллизации смеси диастереоизомерных солей с d- или /-винной кислотой или с d-a-феннлэтиламином , (1-нафтил)-этиламином или /-ЦИНХОНИДИНОМ, причем .антиподы могут быть переведены из солей в свободное состо ние.

Все реакции можно проводить в инертном растворителе или разбавителе в присутствии катализаторов, агентов конденсации или нейтрализации , в среде инертного газа, например азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. 5г этилового эфира а- 3хлор-4- (3-пирролин-1-ил)-фенил -а - метилмалоновой кислоты, 50 мл этанола и 40 мл 25%-ного едкого кали кип т т 4 час с обратным холодильником, выпаривают в вакууме, раствор ют остаток в 50%-ной серной кислоте , нагревают 10 мин на паровой бане, охлаждают , добавл ют едкий натр до рН 5,5 и экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой , высушивают, выпаривают, перекристаллизовывают остаток из толуола и получают а- 3-хлор-4-(3 - пирролин-1-ил) -фенил -прошюповую кислоту, т. пл. 96-98°С.

При обработке этанольного раствора (3-пирролин-1 -ил) -фенил -пропионовой кислоты хлористым водородом получают этиловый эфир (З-ппрролин-1-ил)-фенил -пропионовой кислоты в виде гидрохлорида.

Дл  синтеза исходного соединени  30 г 2,4-дихлорннтробензола, 12,6 г гидрида натри  (50%-на  суснензи  в минеральном масле), 50 г диэтилового эфира а-метилмалоновой кислоты и 150 мл гексаметилфосфортриамида нагревают 2,5 дн  при 100°С, охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, сушат экстракт, упаривают и нолучают диэтиловый эфир а-метил-а- (З-хлор-4-нитрофенпл) -Л1алоновой кислоты. Раствор 33 г диэтилового эфира а-метил-а- (З-хлор-4-ннтрофенил) -малоновой кислоты в 150 мл этанола, насыщенного хлористым водородом, гидрируют в присутствии 1,5 г катализатора (10%-ный палладий на угле) при начальном давлении 3 атм. После прекращени  поглощени  водорода катализатор отфильтровывают, упаривают фильтрат в вакууме, раствор ют остаток в воде, подщелачивают елТ,ким натром, экстрагируют эфиром , высушивают экстракт и выпаривают. К остатку добавл ют 150 г карбоната натри  и 450 мл этанола, затем 90 мл 1,4-дибром-2-бутена , кип т т 25 час с обратным холоднльп; ком , декантируЕОТ и выпаривают в вакууме, получа  этиловый эфир а- 3-хлор-4-(3-ппрролнн-1-ил ) -фенил -а-метилмалоновой кислоты.

.Аналогично получают:

(3 - пирролин-1-ил)-фепил - нропноповую кислоту, т. пл. 197-199°С (этанол);

а- 3-хлор-4-(З-пирролин-1-ил) - фенил -масл ную кислоту, т. нл. 103-105°С (гексан);

а- 3-хлор-4-{3 - пирролин - 1-ил) - фекнл -о;циклопропилуксусную кислоту, т. пл. 152- (эфир);

4- (З-нирролпп-1-нл) -фенплуксусную кисло-165°С;

Т. .

4-(1,2,5,6-тетрагидропирндил) - фенилуксусную кпслоту и ее этиловый эфир, в ИК-спектре которого обнаружены полосы поглощени  при 5,86 и 6,08 мк.

Пример 2. К раствору 25,1 г rf,/-a- 3хлор-4- (З-ннрролин-1-нл) -фенил - пропионоБой кислоты в 450 мл эфпра прибавл ют при

персмещнваппи 17,1 г (1-нафтил)-этиламина , унарнвают в вакууме, нерекрпсталлпзозывают остаток семь раз из смеси этанол- эфир и выдел ют соль, т. нл. 133-135°С. 5 г полученной соли раствор ют в минимальном

количестве 5%-ного едкого натра, нромывают раствор эфиром, подкисл ют сол ной кислотой до рН 5,5, экстрагируют эфиром, высушивают экстракт, фильтруют, упаривают и получают й-а- 3-хлор - 4-(З-пирролин-1-ил)-фепнл -пропиоповую кислоту, -Ь 34,8° (этанол).

П р и м е р 3. Смесь 5 г а- 3-хлор-4-(3-пирролнн-1 - ил)-фенил - пропноновой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 г безводного

Д1 1атрнйфосфата обрабатывают в течение 40 мин при перемешивании и (-5) - 0°С раствором трифторнадуксусной кнслоты, полученным нз 2,1 мл 90%-ной перекиси водорода н 12,6 мл ангидрида трнфторуксусной киелоты , в 50 мл 1,2-днхлорэтана. Через 2 час к реакционной смеси добавл ют 300 г льда, отдел ют органическую фазу, экстрагируют водную фазу хлористым метиленом, объеднненные органические фазы высушивают, фпльтруют , концентрируют н получают N-окнсь а- 3хлор-4- (3-пирролнн - 1-ил)-фенил - пропноновой кислоты, т. нл. 140-142°С.

Пример 4. К смеси 5,5 г этилового эфира 4-(3-нирролин-1-ил)-фенилуксусной кнслоты , 100 мл дпметплэтилформамнда п 100 мл толуола нрибавл ют нри перемещнван1 И 1,25 г 54%-ной сзснензнн гндрнда натрн  в минеральном масле, перемешнвают 1.5 час прн комнатной темнературе, в теченне 20 мин

прибавл ют по капл м раствор 6,8 г подпетого метила в 25 мл толуола, перемешнвают 16 час при комнатной темнературе, уппрпвают в вакууме, раствор ют остаток, содержащий этиловый эфир (3-ннppoлнн-l-пл)фенил -пропионовой кислоты, в 75 мл 10%ного едкого кали, нагревают 2 час на паровой бапе, прибавл ют сол ную кислоту н экстрагнруют эфнром. Экстракт высушивают, унарнвают, разбавл ют остаток нетролсйным

эфнром, отфнльтровывают осадок и получают (3-ннрролин-1-пл)-феннл - пронноновую кислоту, т. пл. 197-199°С (этанол).

П р н м е р 5. Суснензню 4,37 г с;- 3-хлор--1 (3-ппрролпн- -пл)-феннл - пронионозои кнслоты Б 30 мл воды смешивают до нолного растворени  с 50%-ным едким натром, добавленным по капл м, полученный раствор с рП 12,5 упарнвают в вакууме (0,8 мм рт. ст.), раствор ют остаток в нзопропаноле, фпльтруют , упарнвают фильтрат, охлаждают, впос т затравку, отдел ют кристаллы, сушат 16 час при 90°С/0,8 мм рт. ст. и получают натриевую соль а- 3-хлор-4-(3-пирролин-1-ил)-с})енил пропионовой кислоты. Предмет изобретени  Сиособ получени  а-(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот общей формулы R - карбоксил или его функциональное производное; RI - водород или низший алкил или циклопропил; R2 - водород, галоид или трифторметил; р - остаток 5- или 6-членного 3-алкеч ,.,. ниленамина, или их солей, или их N-окисей, о т л и ч а ю ш, и и с   тем, что соединение общей формулы где R, RI и R2 имеют вышеуказанное значее; Y - карбоксил, карбоксилируют при ииролизе в кислой срес последующим выделением целевого прокта в свободном виде или переведением его соль или N-окись известными приемами. Приоритет по признакам: 18.03.69 при R - карбоксил, карбометокси- или карбоэтоксигрунпа; R - водород, низший алкил или циклопропил; R2 - водород, галоид или трифторметил; остаток алкениленамина; 12.09.69 при R - функциональное производное карбоксила .