NO312027B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider Download PDFInfo
- Publication number
- NO312027B1 NO312027B1 NO19994628A NO994628A NO312027B1 NO 312027 B1 NO312027 B1 NO 312027B1 NO 19994628 A NO19994628 A NO 19994628A NO 994628 A NO994628 A NO 994628A NO 312027 B1 NO312027 B1 NO 312027B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- substituted
- amino
- salt
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 17
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title claims description 9
- -1 3-amino-2-hydroxypropyl Chemical group 0.000 title claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims description 5
- 150000001989 diazonium salts Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 4
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims description 2
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical class C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 NMOVJBAGBXIKCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CS1 DAXOEPZCJSADTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000010961 commercial manufacture process Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000004005 formimidoyl group Chemical group [H]\N=C(/[H])* 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]pyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fremgangsmåte for fremstilling av 0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider av formel (I),
hvori
R<1> er fenyl, pyridyl eller tienyl eller substituert fenyl, hvor én eller flere substituenter
kan være halogen og/eller halogenalkyl og/eller nitro,
X er halogen,
R 2 og R 3 er uavhengig av hverandre rettkj•edet eller forgrenet laverealkyl, eller
R 2 og R 3 danner sammen med nitrogenet som forbinder dem, en mettet 5- til 7-leddet heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatom og som kan være substituert.
Oppfinnelsen vedrører også en fremgangsmåte for fremstilling av syreaddisjonssaltene
og optisk aktive former av forbindelsene ovenfor.
0-(3-amino-2-hydroksypropyI)-hydroksiminsyrehalogenider av den generelle formel (I)
er velkjente som aktive stoffer ved behandlingen av patologiske endringer i vaskulær-systemet forbundet med diabetes mellitus, spesielt diabetes angiopati. Disse forbindelsene er spesielt beskrevet for eksempel i WO-A-90/04584.
0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider av den generelle formelen (I) kan fremstilles på mange forskjellige måter, noen av disse er også beskrevet i WO-A-90/04584.
Selv om de kjente syntetiske fremstillingsrfemgangsmåtene er egnede for fremstilling av forbindelser med formel (I), er de ikke tilfredsstillende for fremstilling av de nevnte forbindelsene på industriell skala. Ulempene er at det er behov for reagenser som er vanskelige å håndtere eller fremstille, eller som omfatter uheldige reaksjoner med ikke-tilfredsstillende utbytter på grunn av muligheten for bireaksjoner. Det store behovet for forbindelsene av formel (I) medfører behov for en ny fremgangsmåte som er sikker, har et tilfredsstillende utbytte og kan utføres under industrielle betingelser.
Foreliggende oppfinnelse er rettet mot tilveiebringelse av en fremgangsmåte for fremstilling av 0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider i industriell målestokk.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en industrielt anvendelig fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene av formel (I) ved
i) omsetning av en amidoksim-forbindelse av formel (II)
med et 3-hydroksyazetidiniumsalt av formel (III)
hvori
R og R har betydningen angitt ovenfor, og
Y" er et saltdannende anion
i et basisk-alkoholisk medium,
ii) nøytralisering av blandingen og fjernelse av det organiske oppløsningsmidlet,
iii) omsetning av resten med natriumnitritt i vandig medium i nærvær av saltsyrer iv) dekomponering av det derved oppnådde diazoniumsaltet, og v) isolering av råproduktet av formel (I) fra blandingen.
Omsetninger av amidoksim-forbindelser av formel (II) og egnet substituerte 3-amino-2-hydroksypropan-derivater (vanligvis 1-halogen- eller 1,2-epoksy-derivater) er beskrevet for eksempel i GB-patent nr. 1.582.029. Imidlertid er 3-hydroksy-azetidinium-saltene av formel (III) mer egnede reagenser enn 1-halogen- eller 1,2-epoksy-derivater anvendt i de kjente omsetningene. Nærmere bestemt er forbindelsene av formel (III) faste materialer som lett kan fremstilles, isoleres og lagres, i motsetning til de tidligere anvendte reagensene som er vanskelige å isolere og håndtere, og som generelt er flytende materialer. Anvendelsen derav er kjent fra WO-A-90/08131, men i fremgangsmåten som der er beskrevet blir hverken disse eller de to andre reagensene omsatt direkte med forbindelsene av formel (II), men med et amidoksim-kompleks fremstilt derfra, med alkalihydroksyd eller alkali- og dimetylformamid-alkoholat eller l,3-dimetyl-2-imidazolidinon i et medium inneholdende dimetylformamid. Følgelig ble det isolert O-substituerte amidoksim-derivater, som imidlertid bare fremtrer som ikke-isolerte mellomprodukter, i reaksjonssekvensen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Basert på søkerens observasjoner ble det gjort bestrebelser på å eliminere teknologisk vanskelig kompleksdannelse fra prosessen og å unngå anvendelsen av dimetylformamid som oppløsningsmiddel. Dimetylformamid er helseskadelig, idet det forårsaker kreft, videre er det vanskelig å regenerere og rense og ekstremt vanskelig å fremstille vannfritt. Dette er spesielt viktig idet dimetylformamid-forurensning må minimaliseres, som påpekt i WO-A-90/08131. Videre er det foretrukket at oppløsningsmidlet bare inneholder meget små mengder vann, i praksis mindre enn 1 %, for å oppnå et egnet utbytte. En ytterligere ulempe ved anvendelsen av dimetylformamid er at det dekomponerer når det eksponeres mot lys, og blir derved kontaminert ved de utviklede toksiske forbindelsene. Det er funnet at reaksjonen kan utføres sikkert og enkelt ved å omsette forbindelsene av formlene (II) og (III) direkte i et basisk alkoholisk medium som også kan inneholde vann. Med hensyn til utbyttet av syntesene er det meget nyttig at det O-substituerte karboksamidoksim-mellomproduktet ikke isoleres fra reaksjonsblandingen, men omsettes direkte videre etter nøytralisering av blandingen og fjernelse av det organiske oppløsningsmidlet. Det er også funnet at biproduktene dannet under kontakttrinnene alle kan fjernes ved hjelp av et egnet isoleringstrinn og følgelig er syntesen egnet for fremstilling av produktet i den ønskede renheten.
Basert på disse observasjonene tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I), hvori
R<1> er fenyl, pyridyl eller tienyl eller substituert fenyl, hvor én eller flere substituenter kan være halogen og/eller halogenalkyl og/eller nitro,
X er halogen,
R og R er uavhengig av hverandre rettkjedet eller forgrenet laverealkyl, eller
R og R danner sammen med nitrogenet som er forbundet dertil, en 5- til 7-leddet mettet, heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatom og som kan være substituert,
og syreaddisjonssaltene og eventuelt aktive former derav, ved omsetning av et karboksamidoksim av formelen (II),
hvor R<1> er som angitt ovenfor med reaktivt 3-amino-2-hydroksypropanderivat, diazotering av det O-substituerte karboksamidoksimet som derved er oppnådd med natriumnitritt i nærvær av hydrogenhalogenid, dekomponering av diazoniumsaltet og, om ønsket, separering av de optisk aktive enantiomerene og/eller omsetning av den resulterende basen med en organisk syre eller mineralsyre, som innbefatter at karboksamidoksimet av formelen (II) omsettes med et 3-hydroksyazetidiniumsalt av formelen (III), hvor R<2> og R<3> er som definert ovenfor og Y er et saltdannende anion, i et Cm alkoholisk medium, eventuelt inneholdende vann og gjort alkalisk med et alkalihydroksyd, og før diazotering av det oppnådde O-substituerte karboksamidoksim-
mellomproduktet nøytraliseres reaksjonsblandingen og det organiske oppløsningsmidlet fjernes.
En foretrukket fremgangsmåte for utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er som følger: Karboksamidoksimet av formelen (II) og 3-hydroksy-azetidiniumsaltet av formel (III) omsettes i støkiometrisk forhold, imidlertid kan det være fordelaktig å tilføre forbindelsen av formel (III) i et svak overskudd. Reaksjonen kan utføres med en hvilken som helst rekkefølge for tilsetning av reagensene, fortrinnsvis tilsettes forbindelsen av formel (II) til den basis-alkoholiske oppløsningen av forbindelsen av formel (III). Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis en Cm alkanol, fortrinnsvis etanol, og reaksjonen utføres fortrinnsvis under oppvarming, mest foretrukket ved kokepunktet for oppløsningsmidlet. Etter terminering av reaksjonen avkjøles blandingen og nøytraliseres med en mineralsyre,, fortrinnsvis saltsyre, og alkoholen avdestilleres hensiktsmessig ved lavere trykk. Etter fjernelse av oppløsningsmidlet fortynnes reaksjonsblandingen med vann, den konsentrerte saltsyren nødvendig for diazotering tilsettes, avkjøles til diazoteringstemperaturen og diazoteres ved tilsetning av natriumnitritt under avkjøling ved en temperatur på 0 til +5°C. Diazoniumsaltet dekomponerer in situ til det tilsvarende hydroksimoyl-halogenidderivåtet. For å isolere råproduktet gjøres reaksjonsblandingen alkalisk med en uorganisk alkaliforbindelse, ekstraheres med et organisk oppløsningsmiddel som er ikke-blandbart med vann, fortrinnsvis etylacetat, ekstraktet tørkes og konsentreres, eller syreaddisjonssalt dannes direkte fra produktet ved tilsetning av en egnet syre til blandingen og separering av syreaddisjonssaltet ved filtrering. Råproduktet kan renses ved rekrystallisasjon eller ved en hvilken som helst annen fremgangsmåte kjent innen teknikken.
Ved å anvende fremgangsmåten ovenfor kan et egnet rent produkt fremstilles med et økonomisk tilfredsstillende utbytte.
Fordelen ved foreliggende oppfinnelse ligger i det faktum at den gjør det mulig å fremstille 0-(3-amino-2-hydroksypropyI)-hydroksiminsyrehalogenider ved en sikker og enkel fremgangsmåte også under industrielle betingelser.
Oppfinnelsen belyses nærmere i de etterfølgende eksemplene:
Eksempel 1
N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy] -3-pyridin-karboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat
50,4 kg 2-hydroksy-4-azoniaspiro-[3,5]-nonan-klorid ble oppløst i 28 1 vann under omrøring. Til oppløsningen ble det tilsatt 11,4 kg natriumhydroksyd og den resulterende melkelignende blandingen ble omrørt i ytterligere én time. Under omrøring ble det tilsatt 420 1 etanol og 35 kg 3-pyridinkarboksamid-oksim og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 1,5 timer etterfulgt av avkjøling av reaksjonsblandingen. 270-290 1 alkohol ble avdestillert og 1101 deionisert vann og 45,5 1 konsentrert saltsyre ble tilsatt etterfulgt av avdestillering av den gjenværende etanolen. Til den oljeformige resten ble det tilsatt 160 1 konsentrert saltsyre under avkjøling, slik at temperaturen forble under 30°C. Oppløsningen ble deretter avkjølt til 0°C og for diazotering ble en blanding av 17,7 kg natriumnitritt og 60 1 deionisert vann tilsatt under permanent omrøring og avkjøling, mens temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt mellom 0 og +5°C. Etter til-setningen ble blandingen omrørt ytterligere én time ved denne temperaturen og for dekomponering av nitrittoverskuddet ble 1,5 kg urea tilsatt. Etter fullstendig dekomponering av nitrittet (ca. 1,5 timer) ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 350 1 etylacetat etterfulgt av alkalisering ved tilsetning av 150-200 1 konsentrert natriumhydroksyd under omrøring og intens avkjøling. Lagene ble separert, den organiske fasen ble vasket med 2 x 701 vann og tørket over 15 kg vannfritt Na2S04. Tørkemidlet ble filtrert fra, vasket med 20 1 etylacetat, de organiske lagene ble kombinert og mengden av N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperidin-1 -yl)-propoksy] -3 -pyridin-karboksimidoylkloridbase ble bestemt. Maleinsyre i beregnet mengde (21-22 kg) ble tilsatt og blandingen ble omrørt i 4 timer. Produktet ble separert i sentrifuge, vasket med 30 1 aceton og det resulterende råproduktet ble oppløst i 70 1 varm aceton og rekrystallisert. Produktet ble separert i sentrifuge og vasket med 30 1 aceton. Etter rekrystallisasjon ble det oppnådd 50-55 kg N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propksy]-3-pyridin-karboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat (1:1) som rosa-beige krystaller (smeltepunkt 123-124°C, aceton, utbytte: 53 <%>)<.>
IR (v, KBr/cm"<1>): 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
' H- NMR (250 Mhz, DMSO-d6; ref: DMSO-d6=2,5 8(ppm): 9,00 (lH,s); 8,74 (1H, d); 8,18 (lH,d); 7,56 (1H, dd); 6,03 (2H,s); 5,85-6,00 (lH,s/br); 4,21-4,37 (3H,m); 3,2-3,33 (2H,m); 2,49-2,55 (4H,m); 1,54-1,77 (6H,m).
13C- NMR (63 Mhz, oppløsningsmiddel: DMSO-d6; ref.: DMSO-d6=39,3 8(ppm): 167,0 (COOH); 151,4,127,9,134,3,123,5, 147,2 (pyridin 2-3-4-5-6); 135,4 (CH=CH); 134,9 (C/Cl/=NO); 77,2 (NOCH2); 63,5 (CHOH, 58,3 (NCH2); 52,9, 22,1,21,2 (piperidin).
Ifølge eksempel 1 ble følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 2
N-[2-hydroksy-3-(l-piperidinyl)-propksy]-benzimidoylklorid-hydroklorid
(smeltepunkt: 140-144°C, isopropanol, utbytte: 66 %)
IR (KBr): 3234,2951,1504, 1448,1389, 1289,1119,1059, 972, 768, 690.
Eksempel 3
N-{2-hydroksy-3-[l-(4-metyl)-piperazinyl]-propoksy}-3-pyridinkarboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat (1:2)
(smeltepunkt: 174-175°C, etanol, utbytte: 48 %)
IR (KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864, 702.
Eksempel 4
N- [2-hydroksy-3 -(dietylamino)-propoksy] -3 -pyridinkarboksimidoylklorid-hydroklorid
(smeltepunkt: 118-119°C, aceton, utbytte: 67 %)
IR (KBr): 3425, 3289, 2951,2667, 1818, 1443, 1337,1238, 1178, 1115, 1078,1049, 997, 910, 804, 781, 696, 683 cm'<1>.
Eksempel 5
N-[2-hydroksy-3-(4-morfolinyl)-propoksy]-3-piperidinkarboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat
(smeltepunkt: 137-138°C, isopropanol, utbytte: 52 %)
IR (KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072,1024, 982.
Eksempel 6
N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy] -2-tiofenkarboksimidoylklorid-hydroklorid
(smeltepunkt: 115-123°C, isopropanolheksan, utbytte: 38 %)
' H- NMR (250 Mhz, DMSO-d6; ref: DMSO-d6=2,5 5(ppm): 10,2 (lH,s/br); 7,81, 7,63, 7,20 (1H, 1H, lH,d,d,dd); 5,98 (lH,s/b); 4,42 (lH,s/b); 4,35 (2H,d); 3,60-2,90 (6H,m); 1,95-1,60 (4H,m); 1,45-1,20 (2H,m).
13C- NMR (63 Mhz, DMSO-d6, ref.: DMSO-d6=39,3 8(ppm): 133,8 [C(C1)=N]; 132,1, 130,3,130,1,127,6 (tiofen 3-2-5-4); 76,8 (NOCH2); 63,2 (CHOH); 58,5 (CH2N); 53,3, 51,8 (piperidin 2 x NCH2); 22,0, 21,9,21,0 (piperidin 3 x CH2).
Eksempel 7
N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy] -2-trifluormetylbenzimidoylklorid-hydroklorid
(smeltepunkt: 119-123°C, etylacdtat, utbytte: 30 %)
IR (KBr): 3366,2937,2854, 2737, 2673,2538,1616, 1570,1439,1404,1337,1290, 1236,1199, 1165,1129,1101, 1074,1030, 984, 972, 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm"<1>.
Eksempel 8
N- [2-hydroksy-3 -(1 -piperidinyl)-propoksy] -2' -nitrobenzimidoylklorid-hydroklorid
(smeltepunkt: 159-162°C, isopropanol, utbytte: 43 %)
IR (KBr): 3298, 2983,2932, 2746, 1593, 1574, 1535, 1445, 1391,1354, 1317, 1288, 1242,1198,1117,1092,1069,1020, 968,947,914, 852, 793,756, 708, 577 cm1.
Eksempel 9
(+)N-[2-hydroksy-3-(l -piperidin-1 -yl)-propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat (1:1)
2-hydroksy-4-azoniaspirol[3,5]nonanklorid og 3-pyridinkarboksamidoksim ble omsatt ifølge eksempel 1 ved å følge reaksjonstrinnene opptil separasjon av N-[2-hydroksy-3-(1-piperidin-l-yl)-propoksy]-3-pyridin-karboksimidoylklorid med etylacetat. 15 g (50 mmol) N-[2-hydroksy-3-(1 -piperidin-1 -yl)-propoksy]-3-pyridin-karboksimidoylklorid i etylacetat ble tilsatt dråpevis til et blandet anhydrid fremstilt fra 13,52 g (50 mmol) N-(t-butoksykarbonyl)-L-fenylalanin og 5,0 ml etylkloroformiat i diklormetan ved en fremgangsmåte kjent per se og blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. For å isolere esteren ble den derved oppnådde oppløsningen ekstrahert med 2 x 200 ml vandig eddiksyreoppløsning (10 %) og 1 x 200 ml vann, det organiske laget ble tørket over vannfritt Na2S04 og konsentrert. Den oljeformige resten ble oppløst i 140 ml
aceton og til oppløsningen ble det tilsatt 3,0 g maleinsyre. Det ble derved oppnådd 5,2 g /7,8 mmol, 16 %) (-)N-[2-(N'-BOC-/L/-fenylalanyloksy)-3-(l-piperidinyl)-propoksy]-3-piperidinkarboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat (1:1) salt (smeltepunkt: 146,5-148°C). 5,2 g av saltet fremstilt ovenfor ble kokt i metanol i 1 time. Oppløsningen ble destillert til tørrhet og resten ble krystallisert fra 50 ml etylacetat idet det ble oppnådd 3,18 g (98
%) (+)N-[2-hydroksy-3-(l-piperidin-1 -yl)-propoksy]-3-pyridinkarboksimidoylklorid (Z)-2-butendionat (1:1) salt (smeltepunkt: 136-137°C). IR- og NMR-spektrum av forbindelsen tilsvarte de for den racemiske forbindelsen. I henhold til chiral forskyvningsspektroskopi var forbindelsen en homogen enantiomer. (-) isomeren kunne fremstilles på analog måte, men ved å anvende N-(t-butoksykarbonyl)-/D/-fenylalanin som reagens.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet med fremgangsmåten beskrevet i den kjente teknikken omtalt ovenfor. 3-pyridinkarboksamidoksim ble omsatt med 3-piperidino-2-hydroksy-2-klorpropan fremstilt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i GB-patent nr. 1.582.029 i absolutt alkoholisk medium. Etter terminering av reaksjonen ble oppløsningen gjort alkalisk, produktet ble ekstrahert med benzen og fra basen ble dihydrokloridet dannet med gassformig saltsyre. 0-(3-piperidino-2-hydroksy-l-propyl)-3-pyridinkarboksamidoksim-hydrokloridet som derved ble oppnådd ble diazotert i henhold til fremgangsmåten beskrevet i ungarsk patent nr. 207.988, diazoniumsaltet ble dekomponert og det resulterende produktet ble omsatt med maleinsyre for å gi produktet ifølge eksempel 1. Det endelig utbyttet av prosessen, basert på utgangsproduktet, var 38 %, mens det samme i eksempel Ivar 53 %, som steg opp til 60 % under kommersiell fremstilling.
Det kan fastslås at fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer forbindelsene av formel (I) med et høyere utbytte, sammenlignet med de tidligere kjente prosessene. En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er muligheten for å spare oppløsningsmiddel. For fremstilling av 1 kg produkt i henhold til fremgangsmåten beskrevet i foreliggende søknad var bare 17 kg oppløsningsmiddel påkrevet, mens det samme i henhold til de tidligere kjente prosessene utgjorde 40 kg. En ytterligere fordel ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i industriell målestokk er at teknologietiden påkrevet for fremstilling av forbindelsene av formel (I) er kortere. For å fremstille 1 porsjon av produktet, relatert til 3 m<3> reaktorvolum ifølge oppfinnelsen, trengs det 4 på hverandre følgende skift, mens de tidligere kjente prosessene trengte 8 skift.
Sammenfattet tilveiebringer fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å fremstille 0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider med et høyere utbytte og med vesentlig reduserte teknologiske kostnader enn frem-gangsmåtene som tidligere er kjente.
Claims (2)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av 0-(3-amino-2-hydroksypropyl)-hydroksiminsyre-halogenider av formel (I),
hvori
R<1> er fenyl eller pyridyl eller tienyl eller substituert fenyl, hvor én eller flere substituenter kan være halogen og/eller halogenalkyl og/eller nitro,
X er halogen,
R og R er uavhengig av hverandre rettkjedet eller forgrenet laverealkyl, eller
R og R danner sammen med nitrogenet som er forbundet med disse, en 5- til 7-leddet, mettet heterocyklisk gruppe som kan inneholde ytterligere heteroatom og som kan være substituert,
og syreaddisjonssaltene og eventuelt aktive former derav, ved omsetning av et karboksamidoksim av formelen (II),
hvor R<1> er som angitt ovenfor med reaktivt 3-amino-2-hydroksypropanderivat, diazotering av det O-substituerte karboksamidoksimet som derved er oppnådd med natriumnitritt i nærvær av hydrogenhalogenid, dekomponering av diazoniumsaltet og, om ønsket, separering av de optisk aktive enantiomerene og/eller omsetning av den resulterende basen med en organisk syre eller mineralsyre, karakterisert ved at karboksamidoksimet av formelen (II) omsettes med et 3-hydroksyazetidiniumsalt av formelen (III),
hvor R og R er som definert ovenfor og Y er et saltdannende anion, i et Cm alkoholisk medium, eventuelt inneholdende vann og gjort alkalisk med et alkalihydroksyd, og før diazotering av det oppnådde O-substituerte karboksamidoksim-mellomproduktet nøytraliseres reaksjonsblandingen og det organiske oppløsningsmidlet fjernes.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes etanol som Cm alkohol.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700699A HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 1997-04-03 | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| PCT/HU1997/000082 WO1998043948A1 (en) | 1997-04-03 | 1997-12-05 | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO994628D0 NO994628D0 (no) | 1999-09-23 |
| NO994628L NO994628L (no) | 1999-09-23 |
| NO312027B1 true NO312027B1 (no) | 2002-03-04 |
Family
ID=89994956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19994628A NO312027B1 (no) | 1997-04-03 | 1999-09-23 | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180787B1 (no) |
| EP (1) | EP0975585A1 (no) |
| JP (1) | JP2001521498A (no) |
| KR (1) | KR20010005943A (no) |
| CN (1) | CN1251574A (no) |
| AP (1) | AP9901646A0 (no) |
| AR (1) | AR012308A1 (no) |
| AU (1) | AU737994B2 (no) |
| BG (1) | BG63116B1 (no) |
| BR (1) | BR9714717A (no) |
| CA (1) | CA2285360A1 (no) |
| CO (1) | CO4940491A1 (no) |
| EA (1) | EA199900899A1 (no) |
| EE (1) | EE03868B1 (no) |
| EG (1) | EG22104A (no) |
| HR (1) | HRP980175A2 (no) |
| HU (1) | HU220971B1 (no) |
| ID (1) | ID20016A (no) |
| IL (1) | IL132048A0 (no) |
| IS (1) | IS5174A (no) |
| MA (1) | MA26143A1 (no) |
| NO (1) | NO312027B1 (no) |
| NZ (1) | NZ500020A (no) |
| PE (1) | PE83299A1 (no) |
| PL (1) | PL336072A1 (no) |
| SK (1) | SK134899A3 (no) |
| TN (1) | TNSN98046A1 (no) |
| TR (1) | TR199902207T2 (no) |
| TW (1) | TW455573B (no) |
| UY (1) | UY24945A1 (no) |
| WO (1) | WO1998043948A1 (no) |
| YU (1) | YU49499A (no) |
| ZA (1) | ZA982755B (no) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) * | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| NZ533795A (en) | 2002-01-11 | 2006-03-31 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Carboxamidine derivatives and their use in the treatment of vascular diseases |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| BR112014014822A2 (pt) * | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Akzo Nobel Chemicals Int Bv | composto; método para produção de um composto; uso de um composto; composição; processo para fabricação de papel ou papelão; e papel ou papelão |
| CA2870333C (en) * | 2012-06-14 | 2016-10-04 | Novartis Ag | Azetidinium-containing copolymers and uses thereof |
| CN103804309B (zh) * | 2012-11-09 | 2019-08-02 | 广州喜鹊医药有限公司 | 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| EP4247792A1 (en) | 2020-11-19 | 2023-09-27 | Zevra Denmark A/S | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207305B (en) * | 1988-03-23 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoxime derivatives |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1997
- 1997-04-03 HU HU9700699A patent/HU220971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CA CA002285360A patent/CA2285360A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-05 BR BR9714717-6A patent/BR9714717A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 NZ NZ500020A patent/NZ500020A/en unknown
- 1997-12-05 TR TR1999/02207T patent/TR199902207T2/xx unknown
- 1997-12-05 EA EA199900899A patent/EA199900899A1/ru unknown
- 1997-12-05 JP JP54132298A patent/JP2001521498A/ja active Pending
- 1997-12-05 WO PCT/HU1997/000082 patent/WO1998043948A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 KR KR1019997009020A patent/KR20010005943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 US US09/402,267 patent/US6180787B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 EE EEP199900438A patent/EE03868B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 AP APAP/P/1999/001646A patent/AP9901646A0/en unknown
- 1997-12-05 SK SK1348-99A patent/SK134899A3/sk unknown
- 1997-12-05 EP EP97947819A patent/EP0975585A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-05 AU AU54055/98A patent/AU737994B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 CN CN97182087A patent/CN1251574A/zh active Pending
- 1997-12-05 PL PL97336072A patent/PL336072A1/xx unknown
- 1997-12-15 YU YU49499A patent/YU49499A/sh unknown
-
1998
- 1998-03-30 MA MA25016A patent/MA26143A1/fr unknown
- 1998-03-31 EG EG36098A patent/EG22104A/xx active
- 1998-04-01 ZA ZA982755A patent/ZA982755B/xx unknown
- 1998-04-02 UY UY24945A patent/UY24945A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TN TNTNSN98046A patent/TNSN98046A1/fr unknown
- 1998-04-02 AR ARP980101495A patent/AR012308A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 PE PE1998000247A patent/PE83299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-03 HR HRP9700699A patent/HRP980175A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-03 CO CO98018891A patent/CO4940491A1/es unknown
- 1998-04-03 ID IDP980507A patent/ID20016A/id unknown
- 1998-04-07 TW TW087105087A patent/TW455573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-10 IS IS5174A patent/IS5174A/is unknown
- 1999-09-23 NO NO19994628A patent/NO312027B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 IL IL13204899A patent/IL132048A0/xx unknown
- 1999-11-02 BG BG103847A patent/BG63116B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20040091714A (ko) | 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| NO312027B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av O-(3-amino-2- hydroksypropyl)-hydroksiminsyrehalogenider | |
| US5239077A (en) | Highly pure amidoximes | |
| KR100656636B1 (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| US4575557A (en) | Preparation of substituted benzamides | |
| NO143902B (no) | Fenyl-lavere alkanoylaminer for bruk til fremstilling av terapeutisk virksomme fenyl-lavere-alkylaminer | |
| US4292431A (en) | Process for the production of hydroxymethylimidazoles | |
| US4275216A (en) | Process for preparing 4(5)-hydroxymethyl 5(4)-lower alkyl imidazoles | |
| CA1052383A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
| JPH0262854A (ja) | 置換フェノキシアセトアルデヒドオキシム類の製造方法 | |
| US4540794A (en) | Method for preparing 5-mercapto-1,2,3-thiadiazole salts | |
| US4118501A (en) | Thiazolidine derivatives | |
| EP0082523B1 (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| US4904816A (en) | Process for the manufacture of anilinofumarate via chloromaleate or chlorofumarate or mixtures thereof | |
| MXPA02007060A (es) | Procedimiento para la obtencion de compuestos heterociclicos. | |
| IL157724A (en) | Process for the preparation of position-converted oxazole compounds and position-converted imidazole compounds | |
| JPS59101437A (ja) | フルオレン−９−カルボン酸の製法 | |
| KR880001850B1 (ko) | 5-플루오로 피리돈 유도체의 제조방법 | |
| KR880002290B1 (ko) | N-[2-(2-아미노-2-페닐에틸)페닐]-2.2-디메틸프로판아미드의 제조방법 | |
| SU523634A3 (ru) | Способ получени производных бензиламина или их солей | |
| JPH023672A (ja) | ２，６‐ジエチルアニリン誘導体およびその製法 | |
| JPH07206783A (ja) | α，α−ジメチルベンジルアミン類の製造法 | |
| KR19990027763A (ko) | ο-(클로로메틸)벤조산 에스테르 유도체의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN JUNE 2003 |