SK134899A3 - Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)hydroxymic acid halides - Google Patents
Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)hydroxymic acid halides Download PDFInfo
- Publication number
- SK134899A3 SK134899A3 SK1348-99A SK134899A SK134899A3 SK 134899 A3 SK134899 A3 SK 134899A3 SK 134899 A SK134899 A SK 134899A SK 134899 A3 SK134899 A3 SK 134899A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- amino
- reaction
- lines
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 carboxamide oxime Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N azetidin-3-ol Chemical class OC1CNC1 GMWFCJXSQQHBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical class CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 8
- SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N chembl321317 Chemical compound C1=CC(C(=N)NO)=CC=C1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)C(=N)NO)O1 SFZULDYEOVSIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 3
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims 2
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFOZXNZOYKGSQO-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-aminooxypropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CON UFOZXNZOYKGSQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical class C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 claims 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 claims 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)\C=C/C(O)=O FXNSRODXMVUCNJ-ODZAUARKSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 RPNGOMBXNOMBCG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 4-azoniaspiro[3.5]nonan-2-ol;chloride Chemical compound [Cl-].C1C(O)C[N+]21CCCCC2 WUHOOISVAOJLPM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxypyridine-3-carboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CN=C1 AQBMQGDKWIPBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001711 D-phenylalanine group Chemical group [H]N([H])[C@@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CCCCCC QKGYJVXSKCDGOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N n'-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)thiophene-2-carboximidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CONC(=N)C1=CC=CS1 YHOHJGPFIWVLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)-2-(trifluoromethyl)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JZHARKPIZHJQHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-3-piperidin-1-ylpropoxy)benzenecarboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCN1CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CC=C1 HPNBPCVAJIMXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N n-[3-(diethylamino)-2-hydroxypropoxy]pyridine-3-carboximidoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC(O)CON=C(Cl)C1=CC=CN=C1 UFAFWRGJORGNKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carboximidoyl chloride Chemical compound ClC(=N)C1=CC=CN=C1 BSPDRIFPGZTCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C249/00—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
- C07C249/12—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes by reactions not involving the formation of oxyimino groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/02—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by halogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Spôsob prípravy halógenidov kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl) hydroxímovej
Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nového spôsobu prípravy halogenidov kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej vzorca I,
X
N—0—CH2- CH-CH.-N I
OH
(I) kde
R1 je fenyl, pyridyl alebo tienyl alebo substituovaný fenyl, kde jeden alebo viac substituentov môže byť halogén a/alebo halogenoalkyl a/alebo nitroskupina,
X je halogén,
R2 a R? sú nezávisle jeden od druhého priame alebo rozvetvené nižšie alkyly alebo
R* a R? spolu s dusíkom, s ktorým sú spojené, tvoria nasýtenú 5 až 7 člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže navyše obsahovať heteroatóm a môže byť substituovaná.
Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy kyslých adičných solí a opticky aktívnych foriem vyššie uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Halogenidy kyseliny 0- (3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej všeobecného vzorca I sú velmi dobre známe ako aktívne látky pri liečení patologických zmien v cievnom systéme, ktoré sú spojené s diabetes mellitus, najmä s diabetickou angiopatiou. Tieto zlúčeniny sú podrobnejšie opísané napr. vo WO-A-90/04584.
Halogenidy kyseliny O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej všeobecného vzorca I sa môžu pripraviť mnohými rôznymi spôsobmi, niektoré z nich sú tiež opísané vo WO-A-90/04584.
Hoci známe postupy syntézy sú vhodné na prípravu zlúčenín vzorca I, nie sú dostatočné na prípravu týchto zlúčenín v priemyselnom rozsahu. Ich nevýhodou je, že potrebujú reagenty, ktoré sa dajú ťažko získať alebo pripraviť, alebo obsahujú reakcie s neuspokojujúcim výťažkom, vďaka možnosti vedlajších reakcií. Naliehavá potreba zlúčenín vzorca I vyžaduje nový spôsob, ktorý je bezpečný, má uspokojivý výťažok a môže sa uskutočniť v priemyselných podmienkach.
Podstata vynálezu
Tento vynález má za cieľ poskytnúť spôsob na prípravu halogenidov kyseliny O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej v priemyselnom rozsahu.
Tento vynález poskytuje priemyselne aplikovateľný spôsob na prípravu zlúčenín vzorca I
R'-C
OH
i) reagovaním amidoxímovej zlúčeniny vzorca II
ΝΗ-»
R'-C % v,
N-OH (II) s 3-hydroxy-azetidiniovou solou vzorca III,
(IU) kde
R~ a RJ majú význam aký je uvedený vyššie a
Y' je anión tvoriaci sol, v prostredí zásaditého alkoholu, ii) neutralizáciou zmesi a odstránením organického rozpúšťadla, iii) reagovaním zvyšku s dusitanom sodným vo vodnom prostredí v prítomnosti kyseliny chlorovodíkovej, iv) rozložením diazóniovej soli takto získanej a
v) izoláciou surového produktu vzorca I zo zmesi.
Reakcie amidoxímových zlúčenín vzorca II a vhodne substituovaných 3-amino-2-hydroxypropánových derivátov (zvyčajne 1-halogeno alebo 1,2-epoxy derivátov) sú opísané napr. v GB patente č. 1 582 029. Ale 3-hydroxyazetidiniové soli vzorca II sú vhodnejšie reagenty ako 1-halogeno alebo 1,2epoxyderiváty, ktoré sa použili v známych reakciách. Menovite zlúčeniny vzorca III sú tuhé materiály, ktoré sa môžu ľahko pripraviť, izolovať a uskladňovať, na rozdiel od pôvodne používaných reagentov, ktoré sa ťažko izolujú a s ktorými sa ťažko manipuluje, a sú vo všeobecnosti kvapalnými materiálmi. Ich použitie je známe z WO-A-90/08131.
Ale v spôsobe tu opísanom ani tieto ani iné dva reagenty priamo nereagujú so zlúčeninami všeobecného vzorca II, ale s amidoximovým komplexom, ktorý sa z nich pripraví, s alkalickým hydroxidom alebo alkalickým a dimetylformamidovým alkoholátom alebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónom v prostredí s obsahom dimetylformamidu. Potom sa O-substituované amidoxímové deriváty izolujú, pričom sa objavujú v reakčnej schéme podlá tohto vynálezu neizolované medziprodukty.
Na základe nášho výskumného úsilia sa eliminovala tvorba technologicky zložitého komplexu zo spôsobu a vyhlo sa použitiu dimetylformamidu ako rozpúšťadla. Dimetylformamid je nebezpečný pre zdravie, pretože zapríčiňuje rakovinu, ďalej sa ťažko regeneruje a čistí a extrémne ťažko sa získava ako bezvodý. Toto je najmä významné, pretože ako dimetyl-formamidové znečistenie musí byť minimalizované ako je opísané vo WO-A90/08131. Navyše sa uprednostňuje, aby rozpúšťadlo obsahovalo iba velmi malé množstvo vody, prakticky menej ako 1 % vzhladom na vlastný výťažok. Ďalšou nevýhodou použitia dimetylformamidu je, že sa rozkladá pri vystavení svetlu, potom sa stáva kontaminovaný vzniknutými toxickými zlúčeninami. Zistilo sa, že reakcia sa môže bezpečne a ľahko uskutočniť reagovaním zlúčenín vzorcov II a III priamo v zásaditom alkoholovom prostredí, ktoré môže tiež obsahovať vodu. Vzhladom na výsledok syntézy je veľmi užitočné, že O-substituovaný karboxamidoxímový medziprodukt sa neizoluje z reakčnej zmesi, ale priamo reaguje ďalej po neutralizácii zmesi odstránením organického rozpúšťadla. Tiež sa zistilo, že vedľajšie produkty, ktoré sa vytvorili počas skrátených krokov, sa môžu všetky odstrániť vhodným izolačným krokom, a potom je syntéza vhodná na výrobu produktu v želanej čistote.
Na základe týchto pozorovaní, vynález poskytuje spôsob prípravy zlúčenín vzorca I, kde
R1 je fenyl, pyridyl alebo tienyl alebo substituovaný fenyl, kde jeden alebo viac substituentov môže byť halogén a/alebo halogenoálkyl a/alebo nitroskupina,
X je halogén,
R2 a R3 sú nezávisle jeden od druhého priame alebo rozvetvené nižšie alkyly alebo
R2 a R'* spolu s dusíkom, s ktorým sú spojené, tvoria nasýtenú 5 až 7 člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže navyše obsahovať heteroatóm a môže byť substituovaná a kyslých adičných solí a ich optických foriem, reagovaním karboxamidoxímu vzorca II, kde R1 má význam uvedený vyššie, s reaktívnym 3-amino-2-hydroxypropánovým derivátom, diazotáciou výsledného O-substituovaného karboxamidoxímu s dusitanom sodným v prítomnosti halogenovodíka, rozkladom diazóniovej soli, izoláciou získaného produktu, a ak je to želateľné, rozdelením opticky aktívnych enatiomérov a/alebo reagovaním výslednej zásady s organickou alebo minerálnou kyselinou; ktorý zahŕňa reakciu karboxamidoxímu vzorca II s 3-hydroxyazetidiniovou soľou vzorca III, kde R2 a R3majú význam uvedený vyššie, a Y je soľ tvoriaci anión, v Cí-4 alkoholovom prednostne v etanolom prostredí, ktoré sa alkalizuje pomocou alkalického hydroxidu, toto prostredie prípadne obsahuje vodu, zatiaľ čo sa neutralizuje reakčná zmes a odstraňuje sa z nej organické rozpúšťadlo pred diazotáciou výsledného O-substituovaného karboxamidoxímového medziproduktu.
Výhodný variant uskutočňovania spôsobu podía vynálezu je nasleoujúci:
Karboxamidoxím vzorca II a 3-hydroxyazetidiniová sol vzorca III reagujú v stechiometrickom pomere, ale môže byť výhodné použiť zlúčeninu vzorca III v miernom nadbytku. Reakcia sa môže uskutočniť v rôznom poradí dodávania reagentov, výhodne sa zlúčenina vzorca II dodáva k zásaditému alkoholovému roztoku zlúčeniny vzorca III. Ako rozpúšťadlo sa výhodne použije Ci-4 alkanol, výhodne etanol a reakcia sa výhodne uskutočňuje zahrievaním, najvýhodnejšie pri bode varu rozpúšťadla. Po ukončení reakcie sa zmes ochladí a neutralizuje minerálnou kyselinou, výhodne kselinou chlorovodíkovou, a alkohol sa oddestiluje vhodne pri zníženom tlaku. Po odstránení rozpúšťadla sa reakčná zmes zriedi vodou, dodá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková, ktorá je potrebná na diazotáciu, ochladí sa na diazotačnú teplotu a diazotuje sa dodaním dusitanu sodného pri chladení pri teplote od 0 do +5 °C. Diazóniová sol sa rozloží in situ na zodpovedajúce hydroxymoylhalogénové deriváty. Na izoláciu surového produktu sa zmes alkalizuje s anorganickou zásaditou zlúčeninou, extrahuje s organickým rozpúšťadlom, ktoré sa nemieša s vodou, výhodne s etylacetátom, extrakt sa suší a koncentruje alebo sa priamo vytvára kyslá adičná sol z produktu dodanim vhodnej kyseliny do zmesi a adičná kyslá sol sa oddeluje filtráciou. Surový produkt sa môže čistiť rekryštalizáciou alebo iným spôsobom, ktorý je známy v stave techniky.
Použitím vyššie uvedeného spôsobu sa pripraví riadne čistý produkt s ekonomicky uspokojivým výťažkom.
Výhoda tohto spôsobu spočíva v skutočnosti, že je možné vyrobiť halogenidy kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej bezpečným a jednoduchým spôsobom tiež v premyselných podmienkach.
Vynález bude ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
N- [2-hydroxy-3- (1-piperidinyl) -propoxy] -3-pyridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioát
50,4 kg 2-hydroxy-4-azoniaspiro-[3,5]-nonán chloridu sa rozpustilo v 28 1 vody za miešania. Dodalo sa 11,4 kg roztoku hydroxidu sodného a výsledná mliečna zmes sa miešala ďalšiu hodinu. Za miešania sa dodalo 420 1 etanolu a 35 kg 3-pyridínkarboxamidoxímu a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 1,5 hod, potom nasledovalo ochladenie reakčnej zmesi. Oddestilovalo sa 270 až 290 1 alkoholu a dodalo sa 110 1 deionizovaj vody a 45,5 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodí-kovej, potom nasledovalo oddestilovanie zostávajúceho etanolu. K olejovítému zvyšku sa dodalo 160 1 koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej za chledenia tak, aby teplota zostala pod 30 °C. Roztok sa potom ochladil na 0 °C a na diazotáciu sa dodala zmes 17,7 kg dusitanu sodného a 60 1 deionizovanej vody pri neustálom miešaní a chladení, aby sa udržala teplota reakčnej zmesi medzi 0 až +5 °C. Po dodaní sa zmes miešala ďalšiu hodinu pri tejto teplote a na rozklad nadbytku dusitanu sa dodalo 1,5 kg močoviny. Po úplnom rozklade dusitanu (približne po 1,5 hod.) sa k reakčnej zmesi dodalo 350 1 etylacetátu, potom nasledovala alkalizácia dodaním 150 až 200 1 koncentrovaného hydroxidu sodného za miešania a intenzívneho chladenia. Vrstvy sa oddelili, organická fáza sa premyla 2 x 70 1 vody a sušila sa
Ί nad 15 kg bezvodého. Na2S0<. Sušiace činidlo sa odfiltrovalo, premylo sa 20 1 etylacetátu, organické vrstvy sa spojili a stanovilo sa množstvo N-[2-hydroxy-3-piperidin-l-yl)-propoxy]3-pyridinkarboximidoyl chloridovej bázy. Dodalo sa vypočítané množstvo kyseliny maleínovej (21 až 22 kg) a zmes sa miešala počas 4 hodín. Produkt sa oddelil v centrifúge, premyl 30 1 acetónu a výsledný surový produkt sa rozpustil v 70 1 horúceho acetónu a rekryštalizoval sa. Produkt sa oddelil v centrifúge a premyl sa 30 1 acetónu. Po rekryštalizácii sa získalo 50 až 55 kg N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-3-pyridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioátu (1:1) ako ružovo belasé kryštály (teplota tavenia: 123 až 124 °C, acetón, výťažok: 53 %.).
IČ (v, KBr/cm-1) : 3350, 2941, 1580, 1480, 1350, 1022, 982, 867, 702.
’H-NMR (250 MHZ, DMSO-dŔ; ref.: DMSO-d6=2,5 δ (ppm): 9,00 (lH,s); 8,74(1H, d); 8,18 (1H, d); 7,56 (1H, dd) ; 6,03 (2H, s); 5,85-6,00 (1H, s/br); 4,21-4,37 (3H, m); 3,2-3,33 (2H, m); 2,49-2, 55 (4H, m); 1,54-1,77 (6H, m).
13C-NMR (63 MHZ, rozpúšťadlo DMSO-d6; ref.: DMSO-d6=39,3 δ (ppm): 167,0 (COOH); 151,4, 127,9, 134,3, 147,2 (pyridín 2-3-45-6); 135,4 (CH=CH) ; 134,9 (C/C1/=NO) ; 77,2 (NOCH,) ; 63,5 (C.IOH); 58,3 (NCH,) 52,9, 22, 1, 21,2 (piperiín) .
Podľa príkladu 1 sa pripravili nasledujúce zlúčeniny: Príklad 2:
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-benzimidoyl chlorid hydrochlorid
t.t.: 140 až 144 °C, izopropanol, výťažok: 66 %)
IČ (KBr): 3234, 2951, 1504, 1448, 1389, 1289, 1119, 1059, 972, 768, 690.
Príklad 3
N-(2-hydroxy-3-[1-(4-metyl)-piperazinyl]-propoxy}-3-piridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioát (1:2) (t.t.: 174 až 175 °C, etanol, výťažok: 48 %)
IČ (KBr): 3207, 1693, 1578, 1456, 1358, 1304, 1020, 974, 864,
702.
Príklad 4
N-[2-hydroxy-3-(dietylamino)-propoxy]-3-pyridínkarboximidoyl chlorid hydrochlorid
t.t.: 118 až 119 ’C, acetón, výťažok: 67 %)
IČ (KBr): 3425, 3289, 2951, 2667, 1818, 1443, 1337, 1238, 1178, 1115, 1078, 1049, 997, 910, 804, 781, 696, 683 cm1.
Príklad 5
N-[2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propoxy]-3-pyridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioát (t.t.: 137 až 138 °C, izopropanol, výťažok: 52 %)
IČ (KBr): 3310, 1580, 1483, 1464, 1443, 1354, 1072, 1024, 982 Príklad 6
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-2-tiofénkarboximidoyl chlorid hydrochlorid (t.t.: 115 až 123 ’C, izopropanol-hexán, výťažok: 38 %) XH-NMR (250 MHZ, DMSO-dg; ref.: DMSO-dg=2,5 δ (ppm): 10,2 (IH, s/br) ; 7,81, 7, 63, 7,20 (IH, IH, IH, d, d, dd); 5,98 (IH, s/b); 4,42 (IH, s/b) 4,35 (2H, d); 3,60-2,90 (6H, m); 1,95-1,60 (4H, m); 1,45-1,20 (2H, m).
13C-NMR (63 MHZ, DMSO-dg; ref.: DMSO-dg=39,3 δ (ppm): 133,8 [C(C1)=N]; 132,1, 130,3, 130,1, 127,6 (tiofén 3-2-5-4); 76,8 (NOCH2); 63,2 (CHOH) ; 58,5 (CH2N); 53,3, 51,8 (piperidín 2 x
NCH2) ; 22,0, 21,9, 21,0 (piperdín 3 x CH2) .
Príklad 7
N-[2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-2-trifluórmetylbenzimidoyl chlorid hydrochlorid (t.t.: 119 až 123 °C, etylacetát, výťažok: 30 %)
IČ (KBr): 3366, 2937, 2854, 2737, 2673, 2538, 1616, 1570, 1439,
1404, 1337, 1290, 1236, 1199, 1165, 1129, 1101, 1074, 1030,
984, 972, 933, 901, 829, 804, 788, 717, 699, 685, 646 cm1.
Príklad 8
N-(2-hydroxy-3-(1-piperidinyl)-propoxy]-2'-nitrobenzimidoyl chlorid hydrochlorid (t.t.: 159 až 162 °C, izopropanol, výťažok: 43 %)
IČ (KBr): 3298, 2983, 2932, 2746, 1593, 1574, 1535, 1445, 1391, 1354, 1317, 1288, 1242, 1198, 1117, 1092, 1069, 1020, 968, 947, 914, 852, 793, 756, 708, 577 cm-1.
Príklad 9 ( + ) N- [2-hydroxy-3- (1-piperidin-l-yl) -propoxy] -3-pyridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioát (1:1)
2-Hydroxy-4-azoniaspiro[3,5]nonán chlorid a 3-pyridínkarboxaminoxím sa nechali reagovať podlá príkladu 1 po separáciu N- [2-hydroxy-3- (1-piperidin-l-yl) -propoxy] -3-pyridínkarboximidoyl chloridu s etylacetátom. 15 g (50 mmol) N-[2hydroxy-3- (1-piperidin-l-yl) -propoxy] -3-pyridínkarboximidoyl chloridu v etylacetáte sa dodalo po kvapkách k zmiešanému anhydridu, ktorý sa pripravil z 13,52 g (50 mmol) N-(terc.butoxykarbonyl)-L-fenylalaninu a 5,0 ml etylch.lórformiátu v dichlórmetáne známou metódou a zmes sa miešala jednu hodinu pri izbovej teplote. Na izoláciu takto získaného esteru sa roztok extrahoval 2 x 200 ml vodného roztoku kyseliny octovej (10 %) a 1 x 200 ml vody, organická vrstva sa sušila nad bezvodým Na2SO« a koncentrovala sa. Olejovitý zvyšok sa rozpustil v 140 ml acetónu a dodal sa k 3 g kyseliny maleínovej. Potom sa získalo 5,2 g (7,8 mmol, 16 %) (-)N[2-(N'-BOC-/L/-fenylalanyloxy)-3-(lpiperidinyl)-propoxy]-3-pyri-dínkarboximidoyl chlorid (Z)-2buténdioátovej (1:1) soli (t.t.: 146,5 až 148 ° C).
5,2 g soli získanej vyššie a nechalo variť v metanole počas 1 hod. Roztok sa destiloval až do sucha a zvyšok sa kryštalizoval z 50 ml etylacetátu za získania 3,18 g (98 %) (+) N-[2-hydroxy-3-(1-piperidin-l-yl)-propoxy]-3-pyridínkarboximidoyl chlorid (Z)-2-buténdioátovej (1:1) soli (t.t.: 136 až 137 °C). IČ a NMR spektrum zlúčenín zodpovedalo racemickej zlúčenine. Podlá chirálnej posunutej spektroskopie zlúčenina bola homogénny enantiomér. (-) Izomér by sa mohol pripraviť analogickým spôsobom,, ale s použitím N-(terc.-butoxykarbonyl)/D/-fenylalanínu ako reagenta.
Spôsob podía vynálezu sa porovnal so spôsobom opísaným v stave techniky, ktorý je uvedený vyššie. 3-pyridínkarboxamidoxíra reagoval s 3-piperidino-2-hydroxy-l-chlórpropánom, ktorý sa pripravil spôsobom opísaným v GB patente č. 1.582.029 v absolútne alkoholovom prostredí. Po ukončení reakcie sa roztok zalkalizoval, produkt sa extrahoval s benzénom a zásaditý dihydrochlorid sa vytvoril s plynnou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný O-(3-piperidino-2-hydroxy-l-propyl)-3pyridínkarboxamidoxím hydrochlorid sa potom diazotoval podľa spôsobu opísaného v maďarskom patente č. 207 988, diazóniová soľ sa potom rozložila a výsledný produkt reagoval s kyselinou maleínovou, pričom sa získal produkt podía príkladu 1. Výsledný výťažok spôsobu vztiahnutý na počiatočný produkt bol 38 %, zatiaľ čo v príklade 1 to bolo 53 ktorý vzrástol až na 60 % počas komerčnej výroby.
Zistilo sa, že spôsob podľa vynálezu poskytuje zlúčeniny vzorca I s vysokým výťažkom v porovnaní so spôsobmi v stave techniky. Ďalšou výhodou spôsobu podľa vynálezu je možnosť ušetrenia rozpúšťadla. Na prípravu 1 kg produktu podľa spôsobu opísaného v tomto vynáleze je potrebné iba 17 kg rozpúšťadla, zatiaľ čo podľa skôr známych spôsobov je to až 40 kg. Ďalšou výhodou spôsobu podľa vynálezu v priemyselnom rozsahu je, že potrebný technologický čas na prípravu zlúčenín vzorca I je kratší. Na výrobu 1 vsádzky produktu, vztiahnuté na 3 m3 objemu reaktora, podía vynálezu sú potrebné 4 následné posunutia, zatiaľ čo spôsoby podľa vynálezu potrebujú 8 posunutí.
Priemyselná využiteľnosť
Spôsob podľa vynálezu poskytuje spôsob prípavy halogenidov kyseliny O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej s vysokým výťažkom a podstatne zníženými technologickými nákladmi ako skôr známe spôsoby.
Claims (4)
1. Chemické vzorce musia byť vložené do nároku (a do príslušných častí opisu) namiesto toho, aby boli v prihláške prítomné ako obrázky.
1. Pri skladovaní sa zlúčeniny III a IV transformujú na zlúčeniny V alebo dimér vzorca VI, posledná reakcia býva nevratná a výsledkom sú velké materiálne straty pri syntéze, pozri str. 3, riadok 23 do str. 4, riadok 6.
1. WO-A-90/04584 (Dl; korešponduje s HU-B-207 988, citovanom v opise) opisuje halogenidy kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej ako aj spôsob ich prípravy. Jeden z týchto spôsobov (pozri Dl; str. 4, riadky 22 až 24 a príklady 3 až 9) zahŕňa diazotáciu 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamidu nasledovanou rozkladom diazóniovej soli v prítomnosti halogenovodíkovej kyseliny. Dl neuvádza zdroj počiatočných zlúčenín v tomto spôsobe. Problém riešený touto prihláškou sa môže teda považovať za spôsob na prípravu halogenidov kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej, ktorý sa začína z jednoduchších zlúčenín.
Riešenie poskytnuté nárokom 1 pozostáva hlavne z predbežného kroku, v ktorom amidoxím vzorca II reaguje s 3-hydroxyazetidiniovou soľou vzorca III, výsledná zlúčenina (0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxamid) sa potom podrobí ' tomu istému spôsobu ako v Dl.
Z obidvoch dokumentov WO-A-90/08131 (D2; pozri str. 2, riadky 23 až 30, príklad 10, nárok 1 [str. 20, riadky 14 až 25] a nárok 7 [str. 22, riadky 11 až 21 a str. 23, riadky 14 až 25]) a HU-B-207.305 (D3; citovaný v opise; pozri zlúčeniny vzorca (V)) je známe, že 3-hydroxyazetidiniové soli sú veľmi účinné reagenty na O-alkyláciu hydroxamidov prostredníctvom 3-amino-2hydroxypropylovej skupiny. Je teda bezprostredne zrejmé odborníkovi, že by tento predbežný krok mohol vyplývať z tvorby hľadanej zlúčeniny.
Navyše argument, rozvíjaný na str. 3, riadkoch 9 až 26, že tento vynález sa vyhýba použitiu DMF, ktoré je odporúčané dokumentom D3, neobstojí vo svetle skutočnosti, že D2 opisuje použitie alkoholového rozpúšťadla v zásaditých podmienkach. Je tiež potrebné poznamenať, že Gaertner, J. Org. Chem. 33(2) (1968), str. 523 - 530 (D4) opisuje, že vo všeobecnosti sa rôzne alkylačné reakcie s 3-substituovanými azetidiniovými sólami uskutočňujú v organických rozpúšťadlách, (pozri napr.
str. 528, pravý stĺpec, riadky 54 - 77 alebo str. 529, ľavý stĺpec, riadky 56 - 66 a pravý stĺpec, riadky 12 - 31). Nie je preto žiaden dôvod pre odborníka veriť, že DMF použitý v D3 bolo iba odpozorované rozpúšťadlo.
Tiež skutočnosť, že tento trojkrokový spôsob sa uskutočňuje bez nejakého čistenia medziproduktu sa považuje za normálny znak usporiadania priemyselného viac krokového spôsobu; je tiež potrebné poznamenať, že ciel D2 a D3 je príprava hydroxamidovej zlúčeniny a že v tom čase nemali autori týchto dokumentov žiadne pohnútky určiť či ich zlúčeniny by mohli reagovať ďalej (bez čistenia medziproduktu) na výrobu halogenidov v Dl, pretože Dl sa zverejnilo po účinnom dátume D2 a D3. Iba so zverejnením Dl sa stali halogenidy dostupnými verejnosti a potom sa objavili motívy, ktoré viedli k tejto prihláške.
Tento nárok sa teda nemôže považovať ako inventívny.
Časť VII
Kedykoľvek je to možné, odkazy na dokumenty zverejnené v
I jazyku, ktorý nie je oficiálnym jazykom PCT sa majú doplniť odkazom na dokument zverejnený v jednom z týchto jazykov; ak je tento dokument nedostupný v jednom z týchto jazykov a argumenty
príslušných častí opisu) namiesto toho, aby boli v prihláške prítomné ako obrázky.
1. Spôsob prípravy halogenidov kyseliny O-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej vzorca I, ^N-O-CH,-CH-CH2-N ; (I)
I k3
OH kde
R1 je fenyl, pyridyl alebo tienyl alebo substituovaný fenyl, kde jeden alebo viac substituentov môže byť halogén a/alebo halogenoalkyl a/alebo nitroskupina,
X je halogén,
I
R; a R3 sú nezávisle jeden od druhého priame alebo rozvetvené nižšie alkyly alebo ,
R2 a R spolu s dusíkom, s ktorým sú spojené, tvoria nasýtenú 5 až 7 člennú heterocyklickú skupinu, ktorá môže navyše obsahovať heteroatóm a môže byť substituovaná, a ich kyslých solí a ich opticky aktívnych foriem reakciou karboxamidoxímu vzorca II,
NH·»
R1— C %N-OH (U) kde R1 je definované vyššie s reaktívnym derivátom 3-amino-2hydroxypropánu, diazotáciou O-substituovaného karboxamidoxímu takto získaného s dusitanom sodným v prítomnosti halogenovodíka, rozkladom diazóniovej soli a ak je to želateľné, oddelením opticky aktívnych enantiomérov a/alebo reakciou výslednej zásady s organickou alebo minerálnou kyselinou, vyznačujúci sa tým, že karboxamidoxim vzorca II reaguje s 3-hydroxyazetidiniovou soľou vzorca III, kde R‘ a R3 sú definované vyššie a Y je anión tvoriaci soľ, v prostredí C1-4 alkoholu, ktorý prípadne obsahuje vodu, a alkalizuje sa s alkalickým hydroxidom a pred diazotáciou sa získa O-substituovaný karboxamidoxímový medziprodukt, reakčná zmes sa neutralizuje a odstráni sa organické rozpúšťadlo.
2. Výrazy nižší alkyl a nižší alkoholický, ktoré sa použili v nároku, sú nejasné a vedú čitateľa v pochybnosť významu technických znakov, ku ktorým sa vzťahujú, čím vytvárajú predmet tohoto nároku nejasným (Článok 6 PCT).
2. Tri reagenty, ako sú uvedené vyššie, sa transformujú na vedľajšie produkty vzorcov IX a XI reakciou s vodou, alkoholmi a kyselinami, ktoré sú ďalším faktorom, ktorý znižuje výťažok reakcie, pozri str. 4, riadok 7 do str. 5, riadok 4.
V nasledujúcom odseku toho istého dokumentu (str. 5, riadky 4 11) vynálezcovia tiež uviedli, že sa ešte očakáva viac vedľajších reakcií v protickom systéme a reagenty sú velmi nestabilné v skutočných podmienkach, zatiaľ čo neželané vedľajšie reakcie sú dokonca viac očakávané pri zásaditej alebo . kyslej katalýze.
Následne D2 neposkytuje znalosti odborníkovi a myšlienku reakcie amidoxímov s 3-amino-2-hydroxypropánovými derivátmi, ale naopak vedie mimo od skúšania reakcie amidoxímov vzorca II s reagentami III, IV, V v alkoholovom prostredí, medzi inými s 3-hydroxyazetidiniovými zlúčeninami použitými v spôsobe podlá tohto vynálezu.
Najpravdepodobnejšie autori dokumentu D2 vo svojich kontrolných testoch uvedených na str. 3, riadok 6, skúšali iba zlúčeniny III a možno IV, ale určite si nevšimli reagent V. Napriek tomuto faktu, ich stanoviská uvádzajú všetky tri reagenty v otázke. Hoci opakovaním ich pôvodného stanoviska, že zlúčeniny III sa transformujú na viac stabilné zlúčeniny vzorca V spontánne pri skladovaní, neskúšali či by vyššia stabilita zlúčenín V mohla poskytnúť vlastnosti, ktoré robia použitie týchto zlúčenín v reakcii s amidoxímami vzorca II viac výhodnými. Namiesto použitia inej reakčnej cesty transformovali amidoxím II do komplexu a tento amidoxímový komplex reagoval s reagentami III, IV a V, na vyhnutie sa nevýhodným vedľajším reakciám.
Zdá sa, že autori D2 nemuseli prísť na myšlienku, že riešený problém sa môže prekonať oveľa ľahšie, napr. použitím 3hydroxyazetidiniovej soli, ktorá je definovaná v našej prihláške ako reagent na transformáciu amidoxímov II. Náš vynález eliminuje krok transformácie počiatočnej zlúčeniny II na komplex a netreba žiadne špeciálne rozpúšťadlá. Túto skutočnosť 'zistili iba vynálezcovia tejto prihlášky.
Pri použití azetidiniových solí III podľa tohto vynálezu ako reagentu na transformáciu amidoxímov vzorca II sa zistilo, že reakcia v protickom rozpúšťadle, napr. v alkohole prebieha s konverzným pomerom, ktorý prekračuje 90 %. Preto znenie D2 na str. 3 riadkoch 15 a 16, t.j. že reakcia končí pri konverznom pomere okolo 60 až 70 %, je neudržateľná. Príloha nášho listu, kde je ukázaná chromatografická analýza reakčnej zmesi podľa príkladu 1 tohto vynálezu po refluxnom čase 1,5 hod., dokazuje konverzný pomer reakcie 91,2 %.
Vyššie uvedené stanovisko sa tiež vzťahuje k maďarskému patentu č. 207. 305 (dokument D3), ktorý sa vzťahuje k tomu istému vynálezu ako D2, ktorá je rozšírená verzia D3.
Ani vo svetle D4, Gaertnerov článok, nie je tento vynález obvyklý. Tento vynález nie je založený na substitúcii DMF, ktorá je uvedená v D2, novým pred tým nepoužitým rozpúšťadlom, ale na uznaní, že použitím 3-hydroxyazetidinovej soli ako reagentu, sa reakcia môže uskutočniť v ľahko dostupnom rozpúšťadle, vhodne v alkohole.
Vychádzajúc z týchto argumentov vyplýva, že vynálezcovia tohto vynálezu poskytli riešenie, ktoré prekonáva technický predsudok a preto sa vynález nemôže považovať za obvyklý.
Hoci článok Gaertnera uvádza, že 1,l-dialkyl-3-hydroxyazetidiniové soli môžu reagovať s aminozlúčeninami v alkoholovom médiu, ten istý článok považuje za obvyklé, že sa tieto reakcie nemôžu uskutočniť tak ľahko, aby sa mohli poskytnúť reakcie užitočné na priemyselnú ochranu. Podía str. 528, pravý stĺpec, riadky 33 až 37, sa použili nekleofilné zlúčeniny v 100 % nadbytku a reakčná zmes sa zahrievala v oceľovej tlakovej fľaši.
Až k pripomienkam, ktoré sa týkajú časti V (týka sa to posledného odseku) poznamenávame, že hoci následné kroky, ktoré patria do kategórie normálneho znaku usporiadania uskutočňujúce to isté potrebujú presné predpoklady. Napríklad medzipródukty majú byť úspešné vykonanie ďalšieho .kroku syntézy (v medziproduktu. krokov, ktoré diazotácie) bez skrátením dvoch vykonať podľa medziproduktu s technologické dosť čisté na tomto prípade
Skutočnosť, že sa môže úspešne výsledok získania tvorba neželaných 3 až 5 v D2, sa izolácie syntéznych tohto vynálezu, je vysokou čistotou, t.j.
vedľajších produktov, ako je uvedené na str môže úspešne eliminovať.
Na prekonanie pripomienok, ktoré sa týkajú časti VII, vymeníme určité dokumenty uvedené v opise, ale vzťahujúce sa k dokumentom s maďarským textom, nasledujúcimi anglickými dokumentárni:
HU 207988: nahradený stanovisku) , s WO-A-90/04584 (Dl v písomnom
HU 177578: nahradený s GB 1582029,
HU 207305: nahradený s WO-A-90/08131 (D3 v písomnom stanovisku).
Ďakujeme Vám za Vaše návrhy v časti VIII a upravíme text v súlade s pripomienkami 1 a 3. Výraz: nižší alkyl sa použil v definícii substituentov R2 a R3 zlúčenín (1), ktoré sa pripravili podľa vynálezu. Pri úvahe, že sa vynález netýka nových zlúčenín, ale novej prípravy známych zlúčenín a definícia tých istých substituentov ako nižší alkyl je tiež poskytnutá v HU 207988 alebo v Dl, ktorý je tomuto ekvivalentný; tento dokument je diskutovaný na strane 1 opisu, kde je nižší alkyl definovaný ako Ci-4. Výraz nižší alkoholový sa upraví na Ci_4 alkoholový.
Láskavo žiadame autoritu medzinárodného predbežného prieskumu, aby uvážila naše vyššie predložené argumenty a prijala existenciu vynálezcovského kroku v našej prihláške.
Správa z medzinárodného predbežného prieskumu
WO-A-90/04584 (Dl; korešponduje s HU-B-207 988, citovanom v opise) zverejňuje halogenidy kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej ako aj spôsob ich prípravy. Jeden z týchto spôsobov (pozri Dl; str. 4, riadky 22 až 24 a príklady 3 až 9) zahŕňa diazotáciu 0- (3-amino-2-hydroxypropyl)hy-droxamidu nasledovanou rozkladom diazóniovej soli v prítomnosti halogenovodíkovej kyseliny. Dl neuvádza zdroj počiatočných zlúčenín v tomto spôsobe. Problém riešený touto prihláškou sa môže teda považovať za spôsob na prípravu halogenidov kyseliny 0-(3-amino-2-hydroxypropyl)hydroxímovej, ktorý sa začína z jednoduchších zlúčenín.
Riešenie poskytnuté nárokom 1 kroku, v ktorom amidoxím hydroxyazetidíniovou soľou rozpúšťadle, výsledná pozostáva hlavne z predbežného vzorca II reaguje s 3v alkoholovom (O-(3-amino-2vzorca III zlúčenina hydroxypropyl)hydroxamid sa potom podrobí tomu istému spôsobu ako v Dl.
Z obidvoch dokumentov WO-A-90/0831 (D2; pozri str. 2, riadky 23 až 30, príklad 10, nárok 1 [str. 20, riadky 14 až 25] a nárok 7 [str. 22, riadky 11 až 21 a str. 23, riadky 14 až 25]) je zrejmé, že 3-hydroxyazetidiniové soli môžu byť účinnými reagentami na O-alkyláciu hydroxamidov 3-amino-2hydroxypropylovou skupinou. V tomto dokumente sa však hydroxamid musí transformovať na reaktívny komplex reakciou s hydroxidom alkalického kovu alebo alkoxidom a dimetylformamidom alebo 1,3-dimetyl-2-imidazolidinonom. Tento spôsob nevyžaduje tvorbu takého komplexu a predstavuje teda zjednodušenie spôsobu D2.
Gaertner, J. Org. Chem. 33(2) (1968), str. 523 - 530 (D4) opisuje, že vo všeobecnosti sa rôzne alkylačné reakcie s 3substituovanými azetidiniovými sólami uskutočňujú v organických rozpúšťadlách, (pozri napr. str. 528, pravý stĺpec, riadky 54 77 alebo str. 529, ľavý stĺpec, riadky 56 - 66 a pravý stĺpec, riadky 12 - 31). D4 ale hohovorí o možnosti hydroxamidov pôsobiť ako nukleofily v tejto reakcii; odborník by teda vo svetle D4 nemohol predpovedať, že by táto reakcia bola možná bez prvotného vytvorenia vyššie uvedeného komplexu.
Preto sa môže uznať vynálezcovský krok pre predmet tohoto nároku 1 (ČI. 33.3 PCT).
Časť VII
Kedykoľvek je to možné, odkazy na dokumenty zverejnené v jazyku, ktorý nie je oficiálnym jazykom PCT sa majú doplniť odkazom na dokument zverejnený v jednom z týchto jazykov.
Časť VIII
2. Výrazy nižší alkyl a nižší alkoholový, ktoré sa použili v nároku sú nejasné a vedú čitateľa v pochybnosť významu technických znakov, ku ktorým sa vzťahujú, čím vytvárajú predmet tohoto nároku nejasným (Článok 6 PCT).
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa použije etanol ako C1-4 alkohol.
Písomné stanovisko
Časť V
3. Výraz vyznačujúci sa tým sa má použiť namiesto slova kde (pozri riadok 17 nároku) (Pravidlo 6.3 (b)(ii) PCT).
3. Výraz vyznačujúci sa tým sa má použiť na miesto slova kde (pozri riadok 17 nároku) (Pravidlo 6.3 (b)(ii) PCT).
4. Pri použití termínu prednostne (pozri riadok 20 nároku), sa musí prihlasovateľova pozornosť obrátiť ku skutočnosti, že tento znak zavedený týmto výrazom sa musí považovať za čisto výberový; na druhej strane jeho prítomnosť je určená stručnosťou nároku.
Ak si prihlasovateľ praje ponechať tento znak ako limitujúci znak nároku, potom môže vytvoriť závislé nároky.
Vážení páni, toto je odpoveď na prvú písomnú správu vydanú Vaším Úradom, Autoritou medzinárodného predbežného prieskumu, s krátkou poznámkou. Podlá jeho stanoviska, referent odmietol akceptovať vynálezcovský krok tejto prihlášky.
Úctivo žiadame uznať patentovateľnosť nášho vynálezu vo všetkých hladiskách, podľa nášho hľadiska je vynález nielen » nový, ale tiež zahŕňa vynálezcovský krok, dokonca po poznaní dokumentov citovaných v tomto stanovisku.
Úctivo uvádzame, že uskutočnenie reakcie amidoxímov všeobecného vzorca II a 3-hydroxyazetidiniových solí podľa vynálezu by nemalo byť obvyklé. Najmä vo WO A 90/08131 (D2), ktorý uvádza, že reagenty vzorcov III, IV a V sa tu ľahko rozložili. Preto ich použitie je obmedzené nasledovnými nevýhodami:
4. Pri použití termínu prednostne (pozri riadok 20 nároku), sa musí prihlasovateľova pozornosť obrátiť ku skutočnosti, že tento znak zavedený týmto výrazom sa musí považovať za čisto výberový; na druhej strane jeho prítomnosť je určená stručnosťou nároku.
Ak si prihlasovateľ praje ponechať tento znak ako limitujúci znak nároku, potom môže vytvoriť závislé nároky.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9700699A HU220971B1 (hu) | 1997-04-03 | 1997-04-03 | Eljárás 0-(3-amino-2-hidroxi-propil)-hidroximsav-halogenidek előállítására |
| PCT/HU1997/000082 WO1998043948A1 (en) | 1997-04-03 | 1997-12-05 | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK134899A3 true SK134899A3 (en) | 2000-06-12 |
Family
ID=89994956
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1348-99A SK134899A3 (en) | 1997-04-03 | 1997-12-05 | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)hydroxymic acid halides |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6180787B1 (sk) |
| EP (1) | EP0975585A1 (sk) |
| JP (1) | JP2001521498A (sk) |
| KR (1) | KR20010005943A (sk) |
| CN (1) | CN1251574A (sk) |
| AP (1) | AP9901646A0 (sk) |
| AR (1) | AR012308A1 (sk) |
| AU (1) | AU737994B2 (sk) |
| BG (1) | BG63116B1 (sk) |
| BR (1) | BR9714717A (sk) |
| CA (1) | CA2285360A1 (sk) |
| CO (1) | CO4940491A1 (sk) |
| EA (1) | EA199900899A1 (sk) |
| EE (1) | EE03868B1 (sk) |
| EG (1) | EG22104A (sk) |
| HR (1) | HRP980175A2 (sk) |
| HU (1) | HU220971B1 (sk) |
| ID (1) | ID20016A (sk) |
| IL (1) | IL132048A0 (sk) |
| IS (1) | IS5174A (sk) |
| MA (1) | MA26143A1 (sk) |
| NO (1) | NO312027B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ500020A (sk) |
| PE (1) | PE83299A1 (sk) |
| PL (1) | PL336072A1 (sk) |
| SK (1) | SK134899A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN98046A1 (sk) |
| TR (1) | TR199902207T2 (sk) |
| TW (1) | TW455573B (sk) |
| UY (1) | UY24945A1 (sk) |
| WO (1) | WO1998043948A1 (sk) |
| YU (1) | YU49499A (sk) |
| ZA (1) | ZA982755B (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9900475D0 (en) | 1999-02-26 | 1999-04-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | O-(3-piperidino-2-hydroxy-1-propyl)-hiyroximic acid-halogenid derivative, it's use for treating insulin resistance, and pharmaceutical compositions containing them as active component |
| CN1615296A (zh) | 2002-01-11 | 2005-05-11 | 拜奥列克斯研究发展公司 | 甲脒衍生物及其在治疗血管疾病中的用途 |
| HUP0303584A3 (en) | 2003-10-30 | 2009-12-28 | Cytrx Corp | Use of a hydroximic acid halide derivative in the treatment of neurodegenerative diseases |
| KR20140111268A (ko) * | 2011-12-23 | 2014-09-18 | 아크조 노벨 케미칼즈 인터내셔널 비.브이. | 화학적 화합물 |
| NZ700848A (en) * | 2012-06-14 | 2016-08-26 | Novartis Ag | Azetidinium-containing copolymers and uses thereof |
| CN103804309B (zh) * | 2012-11-09 | 2019-08-02 | 广州喜鹊医药有限公司 | 一种氯肟类化合物及其制备方法和在制药中的应用 |
| NZ800483A (en) | 2020-11-19 | 2024-03-22 | Zevra Denmark As | Processes for preparing arimoclomol citrate and intermediates thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU207305B (en) * | 1988-03-23 | 1993-03-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoxime derivatives |
| HU207988B (en) * | 1988-10-20 | 1993-07-28 | Biorex Kutato Fejlesztoe Kft | Process for producing halogenides of o-/3-amino-2-hydroxy-propyl/hydroximic acid and pharmaceutical compositions containing them as active components |
| HUT54347A (en) * | 1989-01-10 | 1991-02-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Improved process for producing amidoximes |
-
1997
- 1997-04-03 HU HU9700699A patent/HU220971B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 JP JP54132298A patent/JP2001521498A/ja active Pending
- 1997-12-05 SK SK1348-99A patent/SK134899A3/sk unknown
- 1997-12-05 EA EA199900899A patent/EA199900899A1/ru unknown
- 1997-12-05 WO PCT/HU1997/000082 patent/WO1998043948A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 CN CN97182087A patent/CN1251574A/zh active Pending
- 1997-12-05 KR KR1019997009020A patent/KR20010005943A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 US US09/402,267 patent/US6180787B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-05 EP EP97947819A patent/EP0975585A1/en not_active Withdrawn
- 1997-12-05 TR TR1999/02207T patent/TR199902207T2/xx unknown
- 1997-12-05 BR BR9714717-6A patent/BR9714717A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-05 AU AU54055/98A patent/AU737994B2/en not_active Ceased
- 1997-12-05 PL PL97336072A patent/PL336072A1/xx unknown
- 1997-12-05 NZ NZ500020A patent/NZ500020A/en unknown
- 1997-12-05 AP APAP/P/1999/001646A patent/AP9901646A0/en unknown
- 1997-12-05 EE EEP199900438A patent/EE03868B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 CA CA002285360A patent/CA2285360A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-15 YU YU49499A patent/YU49499A/sh unknown
-
1998
- 1998-03-30 MA MA25016A patent/MA26143A1/fr unknown
- 1998-03-31 EG EG36098A patent/EG22104A/xx active
- 1998-04-01 ZA ZA982755A patent/ZA982755B/xx unknown
- 1998-04-02 PE PE1998000247A patent/PE83299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 AR ARP980101495A patent/AR012308A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-04-02 UY UY24945A patent/UY24945A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-04-02 TN TNTNSN98046A patent/TNSN98046A1/fr unknown
- 1998-04-03 HR HRP9700699A patent/HRP980175A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-04-03 CO CO98018891A patent/CO4940491A1/es unknown
- 1998-04-03 ID IDP980507A patent/ID20016A/id unknown
- 1998-04-07 TW TW087105087A patent/TW455573B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-10 IS IS5174A patent/IS5174A/is unknown
- 1999-09-23 NO NO19994628A patent/NO312027B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-23 IL IL13204899A patent/IL132048A0/xx unknown
- 1999-11-02 BG BG103847A patent/BG63116B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2885266B1 (en) | Process for the preparation of (2z,5z)-5-(3-chloro-4-((r)-2,3-dihydroxypropoxy)benzylidene)-2-(propylimino)-3-(o-tolyl)thiazolidin-4-one and intermediate used in said process | |
| LU84561A1 (fr) | 2-(4-((4,4,-dialcoyl-2,6-piperidinedione-1-yl)butyl)-1-piperazinyl)pyrimidines | |
| EA015801B1 (ru) | Оптически активные карбаматы, способ их получения и их применение в качестве фармацевтических промежуточных соединений | |
| US7868207B2 (en) | Process for producing 1-(3,4-dichlorobenzyl)-5-octylbiguanide or a salt thereof | |
| OA10694A (en) | Processes and intermediates for preparing 1-benzyl-4-((5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl)methylpiperidine. | |
| SK134899A3 (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)hydroxymic acid halides | |
| EP2847183B1 (de) | Verfahren zur herstellung von triazol-verbindungen | |
| UA56269C2 (uk) | Спосіб одержання похідних тіазолідиндіону | |
| US20060052613A1 (en) | 1-alkyl-3-aminoindazoles | |
| EP0380840B1 (en) | Method of preparing 2-phenylbenzotriazoles | |
| CZ205599A3 (cs) | Způsob výroby pyridin-2,3-dikarboxylátových sloučenin a jejich meziprodukty | |
| JP4161290B2 (ja) | ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体 | |
| EP0522914A1 (fr) | Dérivés de 2-pipéridinylpyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US2981735A (en) | New piperazine derivatives | |
| US3992398A (en) | Process for the production of 1,2,4-triazole derivatives | |
| EP0380839A1 (en) | Method of preparing 2-phenylbenzotriazoles | |
| CZ336399A3 (cs) | Způsob přípravy halogenidů 0-(3-amino-2- hydroxypropyl)hydroxamové kyseliny | |
| JPH07206783A (ja) | α，α−ジメチルベンジルアミン類の製造法 | |
| CS274423B2 (en) | Method of 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-aza-spiro (4,5)-decane-7,9-dione preparation | |
| MXPA99009046A (en) | Process for preparing o-(3-amino-2-hydroxy-propyl)-hydroxymic acid halides | |
| JPH03200747A (ja) | Ｎ−メチル−４−ｔ−ブチルベンジルアミンの製造法 | |
| JPH1045739A (ja) | 一置換ニトログアニジン類の製造法 | |
| JPH0710852B2 (ja) | イソオキサゾリジン誘導体 | |
| FR2693195A1 (fr) | Dérivés de 2-amino-N-[[[(4-aminocarbonyl)pyrimidin-2-yl]amino]alkyl] pyrimidine-4-carboxamide, leur préparation et leur application en thérapeutique. | |
| JP2001328983A (ja) | 二置換ニトログアニジンの製造方法 |