JPH07206783A - α，α−ジメチルベンジルアミン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 医・農薬の中間体として有用なα，α−ジメ
チルベンジルアミン類を安全かつ経済的に製造する反応
を提供する。 【構成】 Ｎ−（α，α−ジメチルベンジル）アルカノ
イルアミドをアルキル化してアルキルイミデートとした
後、加水分解することにより、一般式３のα，α−ジメ
チルベンジルアミン類を製造する。 （Ｘはハロゲン原子、低級ハロアルキル基または低級ハ
ロアルコキシ基を示し；ｎは０、１、２または３であ
る。）

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬、農薬等の製造中
間体、特に本願出願人らが先に提案した１，３−オキサ
ジン−４−オン誘導体系除草剤（特願平４−４０１０８
号明細書参照）の製造中間体として有用なα，α−ジメ
チルベンジルアミン類の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】α，α−ジメチルベンジルアミン類は各
種医薬、農薬の製造中間体として有用であり、従来より
数多くの製造法が開示されており、その中の１つとし
て、Ｎ−（α，α−ジメチルベンジル）ホルムアミド類
を酸加水分解する方法が知られている。この場合、原料
となるホルムアミド類は、いわゆるリッタ−反応によ
り、対応するα，α−ジメチルベンジルアルコ−ル類ま
たはα−メチルスチレン類とシアン化水素またはシアン
化物の塩から酸の存在下において合成されている。

【０００３】例えば、特開平３−２０４８５５号公報に
は、３，５−ジクロロ−α，α−ジメチルベンジルアル
コールに酢酸と濃硫酸の存在下でシアン化ナトリウムを
作用させてＮ−（３，５−ジクロロ−α，α−ジメチル
ベンジル）ホルムアミドを合成し、これを希塩酸中で加
熱することにより、３，５−ジクロロ−α，α−ジメチ
ルベンジルアミンを得ることが記載されている。

【０００４】しかしながら、この方法は、ホルムアミド
類の合成に用いるシアン化水素またはシアン化物の塩の
毒性が極めて高いため、工業的規模での実施において危
険が伴い、また廃水処理においても問題が多い。またリ
ッタ−反応によるホルムアミド類の合成は一般に収率が
低く、これを改善するためにはシアン化水素またはシア
ン化物の使用量を増やす必要があり、これは前述の問題
を倍加させる。

【０００５】これらの問題を解決するために、先に本願
出願人は特願平５−１４８４２０号明細書において、原
料としてＮ−（α，α−ジメチルベンジル）ホルムアミ
ド類に代えてＮ−（α，α−ジメチルベンジル）アルカ
ノイルアミド類を用い、これを加水分解することにより
目的のα，α−ジメチルベンジルアミン類を得る方法を
提案した。該アルカノイルアミド類は対応するα，α−
ジメチルベンジルアルコ−ル類またはα−メチルスチレ
ン類とアルキルニトリル類から酸の存在下において合成
される。従って、上記提案の方法によれば、該アルカノ
イルアミド類を用いることにより毒性の強いシアン含有
化合物の使用を回避することができる。しかしながら、
この方法は、加水分解反応の完結に１０時間以上の長時
間および１００℃以上の高温を要するという問題点があ
り、より温和な条件で目的のα，α−ジメチルベンジル
アミン類を得る方法の開発が望まれている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、Ｎ−
（α，α−ジメチルベンジル）アルカノイルアミド類を
原料とし、より温和な条件でα，α−ジメチルベンジル
アミン類を製造する方法を提供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記式（１）

【０００８】

【化４】

【０００９】式中、Ｘはハロゲン原子、低級ハロアルキ
ル基または低級ハロアルコキシ基を示し；ｎは０、１、
２または３であり；Ｒ¹は低級アルキル基を示す、で表
されるアルカノイルアミド類をアルキル化して、下記式
（２）

【００１０】

【化５】

【００１１】式中、Ｘ、ｎおよびＲ¹は上記と同義であ
り；Ｒ²は低級アルキル基を示す、で表されるアルキル
イミデート類とした後これを加水分解することを特徴と
する下記式（３）

【００１２】

【化６】

【００１３】式中、Ｘおよびｎは上記と同義である、で
表わされるα，α−ジメチルベンジルアミン類の製造法
を提供するものである。

【００１４】本明細書において、「ハロゲン原子」に
は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が包含される。

【００１５】「低級アルキル基」としては、例えば、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の炭素数１〜６の直
鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。また、
「低級ハロアルキル基」は、低級アルキル基の炭素原子
に結合する水素原子の少なくとも１つがハロゲン原子に
置き換った基を意味し、例えば、モノクロロメチル、ジ
クロロメチル、トリクロロメチル、モノフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメ
チル、２−ヨ−ドエチル、１−クロロエチル、３−クロ
ロプロピル、２−メチル−２−クロロプロピル、２，
２，２−トリフルオロエチル等の炭素数１〜６の直鎖状
または分岐鎖状のハロアルキル基が挙げられる。さら
に、「低級ハロアルコキシ基」は、低級ハロアルキル部
分が前記の意味を有する（低級ハロアルキル）オキシ基
を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロ
メトキシ、クロロジフルオロメトキシ、２−クロロエト
キシ、１，１，２，２，−テトラフルオロエトキシ、３
−クロロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロポキシ等の炭素数１〜６の直鎖状または分岐鎖
状のハロアルコキシ基が挙げることができる。

【００１６】しかして、式（１）の化合物として、具体
的にはＮ−（α，α−ジメチルベンジル）アセトアミ
ド、Ｎ−（α，α−ジメチルベンジル）プロピオアミ
ド、Ｎ−（２−フルオロ−α，α−ジメチルベンジル）
アセトアミド、Ｎ−（３，５−ジクロロ−α，α−ジメ
チルベンジル）アセトアミド、Ｎ−（３−トリフルオロ
メチル−α，α−ジメチルベンジル）アセトアミド、Ｎ
−（３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）−α，α−ジ
メチルベンジル）アセトアミド等を例示することができ
る。

【００１７】これら式（１）のアルカノイルアミド類
は、例えば、対応するα，α−ジメチルベンジルアルコ
−ル類またはα−メチルスチレン類とアルキルニトリル
類を酸の存在下に室温で反応させることにより製造する
ことができる。該反応に用いることができるアルキルニ
トリル類としては、特に制限はないが、コストおよび安
全性などの点からアセトニトリルが好適である。対応す
るα，α−ジメチルベンジルアルコ−ル類またはα−メ
チルスチレン類に対するアルキルニトリル類の使用割合
は特に制限はないが、一般にアルキルニトリル類を大過
剰用いると収率が向上する傾向がある。過剰のアルキル
ニトリルは反応後回収し、再使用することができる。ま
た、上記反応に用いる酸の種類にも、特に制限はなく、
種々のプロトン酸あるいはルイス酸を挙げることができ
るが、コストなどの点から硫酸が好適である。これらの
酸の使用量も厳密に制限されるものではないが、一般に
は、対応するα，α−ジメチルベンジルアルコ−ル類ま
たはα−メチルスチレン類１モル当たり０．０１〜１０
モル、特に１〜１．２モルの範囲内で用いるのが好まし
い。

【００１８】かくして得られる式（１）の化合物は、そ
れ自体既知の方法、例えば、抽出、再結晶、蒸留、カラ
ムクロマトグラフィ−等の手段により反応混合物から分
離または精製することができる。

【００１９】式（１）のアルカノイルアミド類をアルキ
ル化剤と反応させることにより、式（２）のアルキルイ
ミデ−ト類を得ることができる。式（２）のアルキルイ
ミデート類は、加水分解することにより式（３）のアミ
ン類に誘導し得る重要な中間体である。

【００２０】上記アルキル化反応に用いうるアルキル化
剤としては、例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化
メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチルのよう
なハロゲン化アルキル類；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル
のような硫酸ジアルキルエステル類；トリフルオロメタ
ンスルホン酸メチル、トリフルオロメタンスルホン酸エ
チルのようなトリフルオロメタンスルホン酸アルキルエ
ステル類；トリメチルオクソニウムテトラフルオロボレ
ート、トリエチルオクソニウムテトラフルオロボレート
のようなトリアルキルオクソニウム塩類、いわゆるMeer
wein（ミアバイン）試薬類；炭酸ジメチル、炭酸ジエチ
ル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチルのような炭酸
アルキルエステル類等を挙げることができる。

【００２１】上記アルキル化反応における上記の如きア
ルキル化剤の使用量は、厳密に制限されるものではなく
広い範囲にわたり変えることができるが、一般には、式
（１）の化合物１モル当たり１モル以上使用するのがよ
く、特に２〜１０モルの範囲内で用いるのが好ましい。

【００２２】アルキル化反応は溶媒の存在下もしくは不
存在下に実施することができる。溶媒の存在下で実施す
る場合には、アルキル化剤と反応しない溶媒であれば特
に制限はなく、例えば、トルエン、ヘキサンのような炭
化水素溶媒；クロロホルム、二塩化エタンのような含ハ
ロゲン炭化水素溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランのような含酸素炭化水素溶媒等を例示することが
できる。溶媒の使用量は、式（１）の化合物およびアル
キル化剤の一部もしくは全部を溶解し得る量であれば特
に制限はなく、一般的には、体積比で式（１）の化合物
１に対して溶媒を１〜２０倍、特に２〜１０倍の範囲内
で用いるのが好ましい。ハロゲン化アルキル類やジアル
キル硫酸類のような液体のアルキル化剤を用いる場合に
は、溶媒の不存在下にアルキル化剤そのものを溶媒とし
て利用することができる。この場合、過剰のアルキル化
剤は反応終了後、蒸留回収することができる。

【００２３】アルキル化反応を実施する場合の温度とし
ては、一般に約−２０℃〜約１２０℃、好ましくは約０
℃〜約１００℃の範囲内が適当であり、使用するアルキ
ル化剤により最適な温度条件を選択すればよい。反応時
間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１〜２時間程度
とすることができる。

【００２４】かくして得られる式（２）のアルキルイミ
デート類は単離することも可能であるが、通常はその必
要がなく単離することなくそのまま次の加水分解反応に
供することもできる。その際、過剰のアルキル化剤を蒸
留その他の方法により回収してもよい。例えば、式
（２）のアルキルイミデート類を含む反応生成物に水を
反応させ、加水分解することにより、式（３）のアミン
類を製造することができる。

【００２５】該加水分解反応を実施する場合の水の使用
量は、厳密に制限されるものではなく広い範囲にわたり
変えることができるが、一般には、式（２）のアルキル
イミデート類１モル当たり１モル以上用いるのがよく、
特に１０〜１００モルの範囲内で使用するのが好まし
い。

【００２６】加水分解反応を実施する場合の温度として
は、一般に約２０〜約１００℃、好ましくは約５０〜約
９０℃の範囲内とすることができ、また、反応時間は通
常１０分〜１０時間、好ましくは１〜２時間程度とする
ことができる。

【００２７】加水分解反応を実施する場合の水のｐＨ
は、酸性、中性、アルカリ性のいずれでもよく、酸性な
いし中性のｐＨで加水分解を実施した場合には、得られ
るアミン類はアンモニウム塩として生成するので、単離
に当たっては必要に応じて中和操作を行う。

【００２８】加水分解後式（３）のアミン類は、通常の
単離操作、例えば抽出、蒸留、カラムクロマトグラフィ
ー等の方法により単離することができる。抽出を行う場
合は通常用いられる抽出溶媒、例えば、トルエン、ヘキ
サンのような炭化水素溶媒；クロロホルム、二塩化エタ
ンのような含ハロゲン炭化水素溶媒；ジエチルエーテ
ル、酢酸エチルのような含酸素炭化水素溶媒等で抽出す
ることにより単離することができる。従って、場合によ
り加水分解反応にはじめから抽出溶媒を共存させて実施
してもよい。

【００２９】本発明により得られる式（３）のアミン類
としては、具体的には例えば、α，α−ジメチルベンジ
ルアミン、２−フルオロ−α，α−ジメチルベンジルア
ミン、３，５−ジクロロ−α，α−ジメチルベンジルア
ミン、３−トリフルオロメチル−α，α−ジメチルベン
ジルアミン、３，５−ビス（ジフルオロメトキシ）−
α，α−ジメチルベンジルアミン等を挙げることができ
る。

【００３０】式（３）のアミン類は、例えば、下記反応
式Ａに示す工程により除草剤として有用な下記式（６）
の１，３−オキサジン−４−オン誘導体に導くことがで
きる［後記参考例２参照］。

【００３１】

【化７】

【００３２】式中、Ｘおよびｎは前記と同義であり；Ｙ
はハロゲン原子、低級ハロアルキル基または低級ハロア
ルコキシ基を示し；ｍは０、１、２または３である。

【００３３】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。

【００３４】実施例１ Ｎ−（３，５−ジクロロ−α，α−ジメチルベンジル）
アセトアミド１０．０ｇ（４２．７ｍＭ）にジメチル硫
酸２６．９ｇ（２１３ｍＭ）を加え、８０℃で１時間撹
拌した後、減圧下、過剰のジメチル硫酸を留去した。得
られた濃縮残査に水２０ｇ（１．１Ｍ）を加え、８０℃
で１時間撹拌した。反応後、さらに水を２０ｇ加え、反
応液を０℃まで冷却すると未反応のアセトアミドが晶出
するのでこれを濾別し、ろ液を水酸化ナトリウム水溶液
で中和した後、ヘキサンで抽出を行った。油層から溶媒
を除去したところ、３，５−ジクロロ−α，α−ジメチ
ルベンジルアミンが収率７０．４％、選択率９７．６％
で得られた。

【００３５】実施例２ Ｎ−（３，５−ジクロロ−α，α−ジメチルベンジル）
アセトアミド２．０ｇ（９．８ｍＭ）をジクロロメタン
２０ｍｌに溶解し、ここにトリフルオロスルホン酸メチ
ル１．０ｍｌ（１１ｍＭ）を加え、室温で５時間撹拌し
た後、減圧下、ジクロロメタンを留去した。得られた濃
縮残査に水２０ｇ（１．１Ｍ）を加え、８０℃で１時間
撹拌した。反応後、反応液を水酸化ナトリウム水溶液で
中和した後、ヘキサンで抽出を行った。油層から溶媒を
除去したところ、３，５−ジクロロ−α，α−ジメチル
ベンジルアミンが収率９０％で得られた。

【００３６】［参考例１］ Ｎ−（３，５−ジクロロ−
α，α−ジメチルベンジル）アセトアミドの合成 アセトニトリル２５ｍｌに濃硫酸４．４２ｇを加え、こ
こにアセトニトリル９ｍｌに溶解させた３，５−ジクロ
ロ−α，α−ジメチルベンジルアルコ−ル９．０１ｇを
氷冷下滴下した。さらにアセトニトリルを１２ｍｌ加
え、室温にて３１時間撹拌した。反応終了後、水１００
ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで２回抽出した。有
機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで脱水した後、硫
酸マグネシウムを濾別し、濾液を濃縮し、１０．９６ｇ
の結晶を得た。ガスクロマトグラフィ−による分析の結
果、生成物には８８％の含有率で目的のＮ−（３，５−
ジクロロ−α，α−ジメチルベンジル）アセトアミドが
含まれていた（収率９１％）。

【００３７】［参考例２］ ６−メチル−３−［１−メ
チル−１−（３，５−ジクロロフエニル）エチル］−５
−フエニル−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサ
ジン−１−オンの合成 （Ａ） １−メチル−１−（３，５−ジクロロフエニ
ル）エチルアミン２．０４ｇ（１０ｍＭ）に３０％ホル
マリン１．２５ｇを加え、室温にて１時間撹拌した。反
応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍｌを加
え、酢酸エチル１０ｍｌによる抽出を２回行った。有機
層から減圧下において溶媒を除去することにより、黄色
オイル２．１８ｇを得た。ガスクロマトグラフイーによ
る分析の結果、オイル中にＮ−メチレン−１−メチル−
１−（３，５−ジクロロフエニル）エチルアミンが純度
８９％（収率９０％）で含まれていた。

【００３８】（Ｂ） Ｎ−メチレン−１−メチル−１−
（３，５−ジクロロフエニル）エチルアミン０．８９ｇ
（純度８９％、３．６ｍＭ）および２，２，６−トリメ
チル−５−フエニル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−
オン０．７３ｇ（３．６ｍＭ）をノナン１０ｍｌに加
え、反応器上部に窒素ガスを循環させ、還流下６時間反
応を行った。反応混合物を冷却し、得られた結晶を濾別
することにより、６−メチル−３−［１−メチル−１−
（３，５−ジクロロフエニル）エチル］−５−フエニル
−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１．３−オキサジン−４−
オン１．２４ｇ（９０％）を得た。

【００３９】 ＮＭＲ：１．７４ｐｐｍ（ｓ，ＣＨ₃，６Ｈ） １．９４ｐｐｍ（ｓ，ＣＨ₃，３Ｈ） ５．２８ｐｐｍ（ｓ，ＣＨ₂，２Ｈ） ７．２−７．４ｐｐｍ（ｍ，ＡｒＨ，８Ｈ） ＩＲ ：１６４５ｃｍ^-1 １５６０ｃｍ^-1 １３９５ｃｍ^-1 １３５５ｃｍ^-1 ｍｐ ：１４８．０〜１５０．５℃

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 式中、Ｘはハロゲン原子、低級ハロアルキル基または低
   級ハロアルコキシ基を示し；ｎは０、１、２または３で
   あり；Ｒ¹は低級アルキル基を示す、で表されるアルカ
   ノイルアミド類をアルキル化して、下記式（２） 【化２】 式中、Ｘ、ｎおよびＲ¹は上記と同義であり；Ｒ²は低級
   アルキル基を示す、で表されるアルキルイミデート類と
   した後、これを加水分解することを特徴とする下記式
   （３） 【化３】 式中、Ｘおよびｎは上記と同義である、で表わされる
   α，α−ジメチルベンジルアミン類の製造法。