JPH0353298B2 - - Google Patents

Description

請求の範囲 １ (a) 式 Ｒ−Ｃ≡Ｎ のオルガノニトリルを 式 R₁−OH の有機アルコール、およびＸがCl、Brおよび
Ｉより成る群から選ばれるハロゲン化水素
（HX）と有機溶剤の存在下において無水条件
下で、ハロゲン化水素を溶解状態に保持して置
くべく十分に低い温度において反応させて式 のオルガノイミデート・ハロゲン化水素の固体
スラリーを形成し、そして (b) 上記オルガノイミデート・ハロゲン化水素を
ヒドロキシアミン塩およびアンモニアガスと有
機溶剤の存在下において無水条件下で反応させ
て対応する式 のオルガノＮ−ヒドロキシイミデートを生成
させることから成る方法：ただし、上記式にお
いてＲとR₁は個別に置換または非置換のアル
キル、シクロアルキル、アリールまたはアルア
ルキルであり、その際許容し得る置換基はヒド
ロキシルアミン塩反応剤に対して非反応性のも
のである。

２ 固体オルガノイミデート・ハロゲン化水素を
工程(b)によるヒドロキシルアミン塩およびアンモ
ニアガスとの反応の前に上記スラリー中の母液か
ら分離する、請求の範囲第１項記載の方法。

３ オルガノニトリル反応剤が工程(a)に記載の反
応のための溶剤として役立つよう化学量論的に十
分過剰に存在する、請求の範囲第１項記載の方
法。

４ 工程(a)からのオルガノイミデート・ハロゲン
化水素の反応混合物の固体スラリーを固体オルガ
ノイミデート・ハロゲン化水素をはじめに分離す
ることなく工程(b)に従つてヒドロキシルアミン塩
およびアンモニアガスと反応させる、請求の範囲
第３項記載の方法。

５ 工程(b)の反応による生成アンモニウム塩を、
オルガノＮ−ヒドロキシイミデートをそれが形成
された溶液から単離する前に別する、請求の範
囲第４項記載の方法。

６ ＸがClである、請求の範囲第１項記載の方
法。

７ ＲとR₁とが個別にメチルおよびエチルより
成る群から選ばれる、請求の範囲第１項記載の方
法。

８ Ｒがアリールである、請求の範囲第１項記載
の方法。

９ ＸがCl、BrおよびＩより成る群から選ばれ
る式 のオルガノイミデート・ハロゲン化水素をヒドロ
キシルアミン塩およびアンモニアガスと有機溶剤
の存在下において無水条件下で反応させて対応す
る式 のオルガノＮ−ヒドロキシイミデートを生成させ
ることから成る方法：ただし、上記式においてＲ
およびR₁は個別に置換または非置換のアルキル、
シクロアルキル、アリールまたはアルアルキルで
あり、この際許容できる置換基はヒドロキシルア
ミン塩反応剤に対して非反応性のものである。

１０ ＸがClである、請求の範囲第９項記載の方
法。

発明の背景 １ 発明の分野 本発明はオルガノＮ−ヒドロキシイミデートの
新規製造方法に関するものである。さらに特定的
にいえば、本発明は、オルカノニトリルを有機ア
ルコールと、そして、HCl、HBrおよびHIから
成る群から選ばれるハロゲン化水素と、有機溶剤
の存在下、無水条件下において反応させて相当す
るオルガノ−イミデートハイドロハライドを形成
させ、次いで生成オルガノイミデートハイドロハ
ライドをヒドロキシルアミン塩およびアンモニア
ガスと有機溶剤の存在下において無水条件下で反
応させて相当するオルガノＮ−ヒドロキシイミデ
ートを生成させることによつて、オルガノＮ−ヒ
ドロキシイミデートを製造する方法へ向けられて
いる。

２ 従来技術 オルガノＮ−ヒドロキシイミデートは既知の種
類の化合物であり、置換ヒドロキシルアミン合成
における価値ある中間体として永らく認識されて
きた。最近、オルガノＮ−ヒドロキシイミデート
は農業用および医薬用製品の製造における価値あ
る中間体となつてきている。

Ｎ−ヒドロキシイミデートを製造する古典的方
法はオルガノイミデートをヒドロキシルアミンと
反応させることを含み、オルガノイミデートはオ
ルガノニトリルとアルコールの反応から生成され
る。この方式はしかし、米国特許4339444におい
て報告されているとおり、低い収率をもたらす。
その上、この方法は湿度に敏感な中間体を扱う不
便で面倒な段階を必要とする（例えば、Organic
Synthesis，Collective1巻、５ページ）。その他
の報告されている方法は相当するイミノエステル
塩酸塩化合物とヒドロキシルアミン塩酸塩との反
応を含む。例えば、J.ハウベンとE.シユミツトの
Chem.Ber.46、3616（1913）、Y.タムラらのOrg.
Chem.38、６ 1239（1973）はアセトイミノエチ
ルエステル塩酸塩とヒドロキシルアミン塩酸塩を
反応させることによるエチルＮ−ヒドロキシアセ
トイミデートの製造を述べている。報告された収
率は66.3％であつた。

A.ウエルナーとH.ブスのChem.Ber.27、2193
（1894）はアルフア−クロロベンズアルデニドオ
キシムをナトリウムエトキサイドと反応させる試
みを報告していて、その中で、エチルＮ−ヒドロ
キシベンズイミデートがジフエニルウレアと共に
反応生成物と同定されている。

1984年４月12日出願のC.T.マシユーらの、同
時出願中の共通譲受人の出願No.599433は、オキシ
ム化合物を、反応条件下においてハロゲン化剤と
反応しない有機溶剤の中でハロゲン化し、得られ
る１−ハロ置換オキシム化合物をアルコールのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩と反応さ
せることにより、相当するオルガノＮ−ヒドロキ
シイミデートを製造する方法を開示している。

発明の要約 本発明はオルガノＮ−ヒドロキシイミデートを
製造する方法を提供するものであり、その方法
は、式 Ｒ−Ｃ≡Ｎ のオルガノニトリルを式 R₁−OH の有機アルコールと、そして、ＸがCl、Brおよ
びＩから成る群から選ばれるハロゲン化水素
（HX）と、有機溶剤の存在の下、無水条件下に
おいて、ハロゲン化水素を溶解状態に維持すべく
十分に低い温度において反応させて、式 のアルガノイミデート・ハロゲン化水素塩の固体
スラリーを形成し、そして、該オルガノイミデー
ト・ハロゲン化水素塩をヒドロキシルアミン塩お
よびアンモニアガスと、有機溶剤存在下において
無水条件下で反応させて、式 の相当するオルガノＮ−ヒドロキシイミデートを
生成させることから成り、式中、ＲとR₁は個別
に、置換または非置換のアルキル、シクロアルキ
ル、アリールあるいはアルアルキルであり、その
際、許される置換基はヒドロキシルアミン塩反応
剤に対して非反応性であるものである。

上述の、オルガノイミデート・ハロゲン化水素
をヒドロキシルアミン塩およびアンモニアガスと
反応させて相当するオルガノＮ−ヒドロキシイミ
デートを生成させる段階は、それ自体、当業にお
ける発明的進歩であると考えられる。

本発明および好ましい実施態様の詳細説明 本発明の方法は二つの本質的段階から成る。第
一段階においては、式 Ｒ−Ｃ≡Ｎ のオルガノニトリルを式 R₁−OH の有機アルコールおよびハロゲン化水素（HX）
と、有機溶剤の存在下において無水条件下で、ハ
ロゲン化水素を溶解状態に維持すべく十分に低い
温度において反応させる。式中、ＲとR₁は前記
定義のとおりであり、ＸはCl、BrおよびＩから
成る群から選ばれる。上記反応により式 の相当医するオルガノイミデート・ハロゲン化水
素の固体スラリーが形成される。

ＲまたはR₁がアルキルであるとき、炭素原子
の好ましい数は１−８であり、好ましくは１−２
である。最も好ましくは、ＲとR₁は各々１個の
炭素原子を含み、すなわち、各々がメチルであ
る。ＲまたはR₁がシクロアルキルである場合に
は、炭素原子の好ましい数は６−12である。Ｒま
たはR₁がアリールであるときには、炭素原子の
好ましい数は６−16である。ＲまたはR₁がアル
アルキルであるときには、炭素原子の好ましい数
は７−16である。ＲまたはR₁がアリール基また
はアルアルキル基であるときには、その種の芳香
族環はアルキル置換基をもつていてよい。Ｒと
R₁の中の炭素原子の数は所望溶解性特性が達成
されるかぎり重要ではない。

ヒドロキシルアミン塩反応剤に対して非反応性
である、ＲまたはR₁基の中の許される置換基は、
トリフルオロメチルにおけるように鎖の外側でＲ
基およびR₁基中の炭素原子へ結合されてもよく、
あるいはＲまたはR₁の鎖を−Ｏ−または−Ｓ−
におけるように中断してもよい。ヒドロキシルア
ミン塩に対して反応性であるとして許容されない
置換基の例は、ニトリル、カルボニル、エステ
ル、酸およびハロゲンの基である。当業熟練者は
ヒドロキシルアミン基と非反応性であるとして許
容できる置換基とヒドロキシルアミン基と反応性
であるとして許容できないものを容易に決定でき
る。

ハロゲン化水素反応剤は好ましくはガス状形態
で用いられる。好ましいハロゲン化水素反応剤は
HClである。

この反応段階における有用な不活性有機溶剤は
メチレンクロライド、トルエン、クロロホルム、
アセトニトリル、ジメチルホルムアルデヒドおよ
びトルエンを含む。その他の適当である不活性有
機溶剤は当業熟練者にとつて容易にわかる。

好ましい実施態様においては、オルガノニトリ
ル、アルコール、ハロゲン化水素の反応において
有機溶剤を用いる代りに、反応のための反応剤お
よび溶剤の両方として役立つ過剰のニトリル反応
剤が用いられる。この方式において、イミデート
塩酸塩は事実上定量的収率でスラリーとして生成
され、そのスラリーから固体が過によつて容易
に分離される。この過剰のニトリルを含む母液は
次に再使用できる。「無水条件」とは反応を妨害
する量の水を実質上含まないことを意味する。上
述のオルガノニトリル、アルコールおよびハロゲ
ン化水素の反応においては、無水条件は重量で約
１％より多くの水を含むべきではなく、さらに好
ましくは重量で約0.1％以下の水であるべきであ
る。

オルガノニトリル、アルコールおよびハロゲン
化水素の上述の反応についての反応温度はハロゲ
ン化水素を溶解状態に維持するよう十分に低くあ
るべきである。塩化水素を用いるときには、好ま
しい温度範囲は約−10℃から約＋10℃であり、好
ましくは約−５℃から約＋５℃である。

オルガノニトリル、アルコール、ハロゲン化水
素の反応の化学量論は反応剤の１：１：１のモル
比を必要とする。オルガノニトリル反応剤を上述
のとおり溶剤として使用すべき場合には、アルコ
ールおよびハロゲン化水素の反応剤に対して化学
量論的に過剰のニトリルを使用すべきであり、そ
れは好ましくはオルガノニトリル／アルコール／
ハロゲン化水素が約２−５：１：１の範囲にある
べきである。オルガノニトリル反応剤の極度の大
過剰は反応にとつて有害ではないが、しかし、オ
ルガノニトリル／アルコール／ハロゲン化水素の
５：１：１をこえる量は必要ではない。

他のアルコールまたはハロゲン化水素の反応剤
はいずれもその過剰は有害ではないが、そのよう
な過剰は経済的理由から望ましくない。

別の有機溶剤をこの反応に用いる場合には、溶
剤は不活性有機溶剤であるべきで、用いるべき反
応剤の好ましい割合は等モルである。別の溶剤を
この段階において用いる場合には、その種の溶剤
がオルガノＮ−ヒドロキシイミデートを生成させ
る第二段階反応において非相溶性であるならば、
溶剤を過によるような方法で生成固体スラリー
から分離することが必要である。必要とされる溶
剤量は、別溶剤を用いる場合、相当するイミデー
ト塩化水素塩の易取扱性のスラリーをつくるのに
十分な量である。

ニトリルおよびアルコールの反応剤の添加順序
に関して臨界性は存在しないが、好ましくはハロ
ゲン化水素をニトリルとアルコールとの混合物
へ、反応発熱を制御するために撹拌しながらかつ
所望温度へ冷却しながら添加する。通常は、オル
ガノイミデート・ハロゲン化水素の固体スラリー
が約１−５時間以内に、そしてしばしば約２−３
時間の間に形成しはじめる。反応混合物は所望温
度へ撹拌および冷却し続けるべきであり、通常は
24時間以内で反応が完了する。

オルガノイミデート・ハロゲン化水素を形成す
る上述の反応の完了後、固形の塩酸塩生成物は
過によつてスラリーから容易に分離される。第二
段階反応において非相溶性である反応溶剤を用い
る場合には、溶剤は母液から分離されるべきであ
る。オルガノニトリル反応剤の過剰を溶剤として
用いる場合には、ニトリルを含む母液を上述のア
ルコールおよびハロゲン化水素との反応のために
反応剤および溶剤として再使用できる。

分離された固体のオルガノイミデート・ハロゲ
ン化水素を次にヒドロキシルアミン塩およびアン
モニアガスと第二段階において、有機溶剤の存在
下において無水条件下で反応させて、式 の相当する所望オルガノＮ−ヒドロキシイミデー
トを生成させる。式中、ＲとR₁は上記定義のと
おりである。

ヒドロキシルアミン塩はよく知られた種類の反
応剤である。塩酸塩および硫酸塩のヒドロキシル
アミン塩はより良く知られた商業的に入手できる
塩であるが、しかし、燐酸塩、砒酸塩および蓚酸
塩は既知の手順によつてつくることができ、本発
明に従つて使用するのに適している。これらの塩
についての例証的合成技術はInorganic
Synthesis，３巻、L.F.アンドリース、マグロー
ヒル、ブツク社、（1950）、81−85ページ、におい
て記載されている。

第二段階反応のための有機溶剤は第一段階から
の過剰のオルガノニトリル反応剤であることがで
き、あるいは、別の有機溶剤であることができる
がその際には、その種の溶剤は第二段階反応の環
境において不活性である非プロトン性溶剤である
べきである。非プロトン性溶剤はよく知られてい
る。第二段階反応のための例証的な適当な非プロ
トン性溶剤はジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、メチレンクロライド、クロロホルムおよび
トルエンである。他の適当な非プロトン性溶剤は
当業熟練者にとつては容易に考えられる。

前記のとおり、オルガノイミデート、ハロゲン
化水素とヒドロキシルアミン塩およびアンモニア
ガスとの第二段階反応は無水条件下で実施される
べきである。第一段階反応における場合のよう
に、「無水条件」とは反応を妨害する量の水を実
質上含まないことを意味するつもりである。しか
し、湿分の存在は第二段階においては前述第一段
階の場合ほどには有害ではなく、好ましくは重量
で５％以下、さらに好ましくは重量で１％以下の
水が第二段階中の反応混合物の中に存在するのが
許容される。

第二段階反応の化学量論は反応剤の等モル比を
必要とする。反応剤はいずれもその過剰は反応に
悪い影響を与えないが不必要である。

第二段階反応はおだやかな発熱反応であり、通
常は20−40℃の範囲にある温度を生成する。必要
ではないけれども、発熱は反応温度が約100℃を
こえないよう制御するのがよい。

反応副生成物は用いられるヒドロキシルアミン
塩に相当する無機アンモニウム塩である。そのよ
うな無機塩は過によつて反応混合物から容易に
分離することができる塩の分離後、溶液中のオル
ガノＮ−ヒドロキシイミデートは標準的蒸溜また
は結晶化の手法によつて単離することができ、あ
るいはそのままでその後の処理に使用することが
できる。

本発明の好ましい実施様態においては、過剰の
オルガノニトリル反応剤を第一段階における溶剤
として使用し、過剰ニトリル中のオルガノイミデ
ート塩酸塩の生成物スラリーを次に、上記第二段
階において述べたとおりにヒドロキシルアミン塩
およびアンモニアと反応させ、アンモニウム塩を
別し、その後、オルガノＮ−ヒドロキシイミデ
ートを溶液から単離する。この方式では、オルガ
ノニトリルは両段階において溶剤として機能し、
別の有機溶剤を第一段階または第二段階のいずれ
においても必要としない。

本発明の方法に従つてつくられるＮ−ヒドロキ
シオルガノイミデートは多くの各種の用途をも
つ。例えば、この種の化合物はＮ−メチカルバモ
イルクロライドのような各種のカルバモイルハラ
イド化合物と反応させて、殺虫活性をもつ相当す
るカルバモイルオキシム（カルバメート）化合物
を形成されることができる。このような方法は農
薬および有機合成の分野においてよく知られてい
て、ここでは述べない。

以下の実施例は本発明の実施を例証するもので
ある。

実施例 １ メチルＮ−ヒドロキシアセトイミデートの製造 ２のジヤケツト付き重合釜に頭頂撹拌器、温
度計、ガス吹込器および乾燥管をとりつけた。無
水メタノール（82ｇ）と混合した無水のアセトニ
トリル（1000ml）を釜の中に入れた。内容物を撹
拌し、循環浴を使つて冷却し、約０℃で保つた。
無水塩化水素ガス（95ｇ）を次に秤量シリンダー
からガス吹込器を通して約２時間にわたつて添加
した。０℃への冷却を一晩撹拌しながら継続し、
その間に白色スラリーが得られた。

固体のヒドロキシルアミン硫酸塩（215ｇ）を
撹拌しながら、ただし、冷却なしで白色スラリー
へ添加した。シリンダーからの無水アンモニアガ
スを次にスラリー中へ約５時間にわたつて吹こん
だ。この間中、おだやかな発熱反応が観察され、
温度は最高38℃に達した。温度が低下しはじめる
とき（30℃）、アンモニアガス添加をとめ、スラ
リーをさらに２時間撹拌し、その間、温度は室温
に達した。

生成白色スラリーを過し、澄明無色の液
（916ｇ）を集め、外部標準を使つてガスクロマト
グラフイによつて分析した。溶液としてのメチル
Ｎ−ヒドロキシアセトイミデートの収量は211.5
ｇ（メタノール基準で収率92.8％）であることが
計算された。

溶液を次にガラス製式膜式エバポレーターを使
つて減圧（20mmHg）下95℃において蒸溜し、集
めた澄明無色溜出物（878ｇ）をガスクロマトグ
ラフイによつて分析し、203.6ｇ（89.4％）のア
セトイミデートを含むことが見出された。小量の
生成物を含む粘性黄色残留物（36ｇ）を廃棄し
た。

実施例 ２ エチルＮ−ヒドロキシアセトイミデートの製造 １のジヤケツト付き重合釜に頭頂撹拌器、温
度計およびガス吹込器をとりつけた。無水メタノ
ール（113ｇ）をアセトニトリル（100ｇ）および
トルエン（400ml）と一緒に重合釜の中で混合し
た。冷却（０℃へ）および激しい撹拌を行ないな
がら、無水HClガス（95ｇ）を重合釜の内容物の
中へ約２時間にわたつて吹込んだ。撹拌を冷却し
ながら一晩継続し、生成濃厚スラリーを過し、
エチルアセトイミデート・塩酸塩の白色固体を集
めた（283.5ｇ）。粗収率は94.1％であつた。

この固体の一部（24.7ｇ；0.20ml）を、頤頂撹
拌器と温度計とをとりつけた500mlの三つ口ガラ
ス中に入れ、ジメチルホルムアミド（200ml）お
よび固体ヒドロキシルアミン硫酸塩（17.5ｇ）と
混合した。激しく撹拌しながら、無水アンモニア
ガスをゆつくりと室温（23℃）で導入し、温度は
45℃ほどに上り、その後、ゆつくりと冷却した。
１時間後、アンモニアガス添加をとめ、混合物を
もう１時間撹拌し、次にゆつくりと過した。生
成白色固体ケーキを廃棄し、ジメチルホルムアミ
ド中のエチルＮ−ヒドロキシアセトイミデートの
澄明無色溶液を回収した。生成物を３％FFAPカ
ラムによるガスクロマトグラフイによつて分析し
た。外部標準を使い、収率は19.3ｇすなわち93.7
％であることが決定された。

実施例 ３ エチルＮ−ヒドロキシプロパンイミデートの製
造 500mlのジヤケツト付き重合釜に頭頂撹拌器、
温度計、乾燥管およびガスバブラーをとりつけ
た。プロピオニトリル（60ｇ；1.09モル）、無水
エタノール（46ｇ；1.0モル）およびトルエン
（300ml）の装填物を反応器に入れた。ジヤケツト
中に温度制御された冷却剤を循環させることによ
つて冷却を開始させ、温度を−５℃と０℃との間
に保ち、その間、内容物をはげしく撹拌した。無
水HClガスのシリンダーをある一定規模にセツト
し、ガスバブラーへ連結した。冷却と撹拌を行な
いながら、HClガス（40ｇ；1.1モル）を約90分
にわたつて導入した。冷却しながら撹拌を一晩継
続し（24時間）、白色スラリーが生成した。エチ
ルプロパンイミデート・塩酸塩の結晶（118ｇ）
が過によつて捕集された（収率85.8％）。

固体の一部（45ｇ；0.327モル）を温度計、ガ
スバブラーおよび乾燥管付き凝縮器をとりつけた
500mlの三口フラスコの中に入れた。磁気撹拌子
をフラスコに入れ、内容物を含むそのフラスコを
撹拌板上に置いた。ジメチルホルムアルデヒド
（165ml）を添加し、続いて固体ヒドロキシアミン
硫酸塩（29.5ｇ；0.18モル）を添加し、撹拌し始
めた。無水アンモニアガス（6.5ｇ；0.38モル）
を秤量シリンダーからゆつくりと約４時間にわた
つて気泡で通し、その間、温度は最高42℃へ上が
り、次いで31℃へ下がつた。白色スラリーを次に
氷浴中で冷却し、過し、澄明液（166ｇ）を
捕集した。

溶液についての、FFAPカラムによるガスクロ
マトグラフ分析およびGC−マススペクトログラ
フ分析は、溶液がエチルＮ−ヒドロキシプロパン
イミデート（34.3ｇ；収率89.6％あを含むことを
示した。

実施例 ４ エチルＮ−ヒドロキシベンズイミデートの製造 実施例３において述べたとおりの重合釜をセツ
トし、ベンゾニトリル（51.5ｇ；0.5モル）、無水
エタノール（24.0ｇ；0.52モル）およびトルエン
（250ml）をその中に入れた。冷却（−５℃から０
℃）および撹拌を行ないながら、HClガス（22
ｇ；0.60モル）を導入し、生成澄明混合物を２日
間（44時間）にわたつて撹拌した。得られた白色
スラリーを過し、エチルベンズイミデート塩酸
塩を白色結晶（85.9ｇ；収率92.6％）として捕集
した。

固体の一部（21.8ｇ；0.12モル）をジメチルホ
ルムアミド（125ml）と固体ヒドロキシルアミン
硫酸塩（10.5ｇ；0.064モル）と500mlフラスコ中
で混合し、実施例３において述べたとおりにアン
モニアガスで以て処理した。生成スラリーを次に
冷却および過し、無色の液（113ｇ）を捕集
した。GCおよびGC−マススペクトロスコピーに
よる分析では、液はジメチルホルムアミド溶剤
中に事実上純粋のエチルＮ−ヒドロキシベンズイ
ミデート（18.9ｇ；収率95.5％）を含むことが見
出された。

実施例 ５ メチルＮ−ヒドロキシフエニルアセトイミデー
トの製造 実施例３で述べたのと同じ装置を使つた。ベン
ジルシアナイド（38.0ｇ；0.325モル）を無水メ
タノール（10.3ｇ；0.322モル）およびトルエン
（195ml）と混合した。冷却と撹拌を行ないなが
ら、HClガス（16ｇ；0.44モル）を秤量シリンダ
ーから導入し、混合物を同じ条件下で一晩（26時
間）保つた。得られた白色スラリーを冷時に過
し、固体のメチルフエニルアセトイミデート塩酸
塩（52.8ｇ；収率88.4％）を捕集し、その一部を
直接次の段階で使用した。

メチルフエニルアセトイミデート塩酸塩（30.9
ｇ；0.167モル）を固体ヒドロキシルアミン塩酸
塩（12.8ｇ；0.184モル）と一緒にジメチルホル
ムアミド（120ml）中で撹拌し、その間、アンモ
ニアガスをゆつくりと冷却なしで添加した。混合
物の温度が40℃のピークに達し29℃へ下がつたと
きにアンモニア添加（約５ｇ）をとめた。スラリ
ーを氷浴中で冷却し、過した。液（131ｇ）
をGCおよびGC−マススペクトロスコピーによつ
て分析し、メチルＮ−ヒドロキシフエニルアセト
イミデート（23.4ｇ；収率84.8％）を含むことが
確認された。