CN104529789B - 3,5‑二氯‑α，α‑二甲基苄胺合成工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明属药物化学领域，涉及3,5‑二氯‑α，α‑二甲基苄胺合成工艺，具体步骤为：(1)以3,5‑二氯异丙基苯在光照的条件下卤代，生成3,5‑二氯‑α‑卤代异丙基苯；(2)3,5‑二氯‑α‑卤代异丙基苯在反应溶剂中与氨气反应生成3,5‑二氯‑α，α‑二甲基苄胺。本发明通过3,5‑二氯异丙基苯，在光照下溴化，然后再醇中胺解，即可得到3,5‑二氯‑α，α‑二甲基苄胺。其原料成本低，易操作，便于工业化生产。

Description

3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及三唑酮为母体、乙酰胺的化合物(治疗和预防心血管病新药)的中间体3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺。
背景技术：
3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺是三唑酮为母体、乙酰胺的化合物(用于治疗和预防心血管病新药)的关键中间体。
至今，合成此中间体的方法有很多。但原料成本较高，或步骤较为繁琐。通过3,5-二氯异丙基苯，在光照下溴化，然后再醇中胺解，即可得到3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺。其原料成本低，有利于降低1-[1-甲基-1-(取代的苯基)乙基]-4,5-二甲基-3-(取代的苯基)-3-吡咯啉-2-酮衍生物合成成本，易操作，便于工业化生产。
发明内容：
为了克服上述缺陷，本发明旨在提供一种简化工艺条件并降低原料成本、适于工业生产的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺。
为了实现发明目的，本发明采用的技术方案为：1.3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，合成工艺具体步骤为：
(1)以3,5-二氯异丙基苯在光照的条件下卤代，生成3,5-二氯-α-卤代异丙基苯；
(2)3,5-二氯-α-卤代异丙基苯在反应溶剂中与氨气反应生成3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺。
步骤(1)具体为：将化合物
在光照下，与卤素反应，合成
其中X是氯原子，氟原子或溴原子；
步骤(2)具体为：将步骤(1)中所获得的化合物
在反应溶剂中与氨气反应后，合成
其中X是氯原子，氟原子或溴原子。
进一步地，步骤(1)中，所述化合物
X2的摩尔比为1：(1～10)，反应温度0～40℃，反应时间3～30小时。
步骤(2)中，所述的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度0～50℃，反应时间5～24小时。
优选的，在步骤(1)中，所述化合物
X2的摩尔比为1：1，反应温度5℃，反应时间4小时。
步骤(2)中，反应溶剂甲醇；反应温度30℃，反应压力10torr。
优选的，所述的X为溴。由此制备的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺收率高。
本发明通过3,5-二氯异丙基苯，在光照下溴化，然后再醇中胺解，即可得到3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺。其原料成本低，易操作，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明。
本发明以溴代为例，具体反应过程表达如下
实施列一：化合物Ⅳ的制备
在距离反应瓶2.6厘米处放置500瓦的汞蒸气/白炽灯，向反应瓶中加入化合物Ⅱ189g，搅拌冷却到5℃，向反应瓶中通干燥的氯气，反应温度5℃，气流量0.5g/min。当反应液的质量增加了70g，加入甲苯，加入水分层，有机层用盐水洗，减压旋蒸去除甲苯，即得到化合物Ⅳ，收率77％。
实施例二：化合物Ⅳ的制备
在距离反应瓶2.6厘米处放置500瓦的汞蒸气/白炽灯，向反应瓶中加入间二氯苯90g，化合物Ⅱ189g，搅拌冷却到5℃，向反应瓶中通干燥的氯气，反应温度5℃，气流量0.5g/min。当反应液的质量增加了70g，加入甲苯，加入水分层，有机层用盐水洗，减压旋蒸去除间二氯苯，即得到化合物Ⅳ，收率90％。
实施例三：化合物Ⅲ的制备
在距离反应瓶2.6厘米处放置500瓦的汞蒸气/白炽灯，向反应瓶中加入间二氯苯90g，化合物Ⅱ189g，搅拌冷却到5℃，向反应瓶中滴加Br2240g,反应温度5℃。当分析不到化合物Ⅱ，加入水分层，有机层用盐水洗，减压旋蒸去除间二氯苯，即得到化合物Ⅲ，收率95％。
实施例四：化合物Ⅰ的制备
向反应瓶中加入化合物Ⅲ268g，甲醇3000ml，先用氨气置换掉反应瓶中的空气，在将反应器中的氨气压力增加到10toor，室温反应，反应结束后，旋蒸，加入水，用乙醚萃取，干燥，浓缩，过滤。得到化合物Ⅰ，收率80％。
1H-NMR(CDCl3,δ)1.44(s,6H)1.30-1.74(br,2H)7.10-7.50(m,3H)以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (6)

1.3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，合成工艺具体步骤为：
(1)以3,5-二氯异丙基苯在光照的条件下卤代，生成3,5-二氯-α-卤代异丙基苯；
(2)3,5-二氯-α-卤代异丙基苯在反应溶剂中与氨气反应生成3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺；所述的反应溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；反应温度0～50℃，反应时间5～24小时；反应压力10torr。
2.根据权利要求1所述的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，步骤(1)具体为：将化合物
在光照下，与卤素反应，合成
其中X是氯原子，氟原子或溴原子；
步骤(2)具体为：将步骤(1)中所获得的化合物
在反应溶剂中与氨气反应后，合成
其中X是氯原子，氟原子或溴原子。
3.根据权利要求2所述的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物
X2的摩尔比为1：(1～10)，反应温度0～40℃，反应时间3～30小时。
4.根据权利要求3所述的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物
X2的摩尔比为1：1，反应温度5℃，反应时间4小时。
5.根据权利要求1或2所述的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂甲醇；反应温度30℃，反应压力10torr。
6.根据权利要求2所述的3,5-二氯-α，α-二甲基苄胺合成工艺，其特征在于，所述的X为溴。
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