SU492074A3 - Способ получени -(аминофенил)-алифатических производных карбоновых кислот или их солей, или их функциональных аминопроизводных - Google Patents

Description

Под атомами галогенов в первую очередь подразумеваютс  атомы фтора и в особенности хлора.

Функционально измененные карбоксильные группы R в первую очередь представл ют собой этерифицированные карбоксильные группы в особенности замещенные в некоторых случа х низшие карбоалкоксильные группы, а также функционально измененные карбоксильные группы, в которых атом углерода замещен одним атомом азота или в некоторых случа х, например низшими алкильньши группами, низшими алкиленовыми группами, содержащими в .некоторых случа х среди звеньев цепи гетероатом, или моно- и дизамещенными гидроксильными группами карбамильной или тиокарбамильной грунпами, кроме того, цианогруппами, а также карбоксильную группу, наход щуюс  в форме соли , например в форме соли с металлом или аммонийной соли. Ф}1нкциональными аминонроизводными  вл ютс , например кислотноаддитивные соли или N-окиси.

Низшие алкильные радикалы содержат в своем составе преимуществепно до 4 атомов углерода. Среди подобных алкильных радикалов могут быть названы, например метильный , этильный, н-пропильпый, изопропильный н-бутильный, изобутильный, втор.- или трет.бутильные радикалы.

Низшие алкильные остатки, которые содержат в качестве заместителей, например гидроксильные или низшие алкоксильные группы , преимущественно отделены от св зывающего атома углерода низшего алкильного остатка по меньшей мере одним атомом углерода .

Низшие алкоксильные группировки, содержащие преимущественно до 4 атомов углерода , нредставл ют собой, например метокск.льные , этоксильные, /г-пролоксильные, изопропоксильные или  -бутоксильиые групнировки.

Замещенные в некоторых случа х аминогруппы содержат, например низшие алкильные , лизшие алкиленовые, низшие оксиалкиленовые или низшие азаалкиленовые остатки в качестве заместителей и могут представл ть собой, например такие низшие алкиламинкые или низшие диалкиламинные группировки, как метиламино-, диметиламино-, этиламиноили днэтиламиногрупны, или такие алкиленаминные грунпировки с 3-7 членами в кольце , как нирролидииовые или пиперидиновые группы, морфолиновыс группы, или ниперазиновые группы, замещенные в некоторых случа х в положен 1И 4, например низшим алкильным остатком. Указанные и замещенные в некоторых случа х аминогруппы могут быть образованы также с помощью азотного атома амидной или тиоамидной грунпировки.

Предлагаемый способ получени  соединений формулы I заключаетс  в том, что соль или сложный эфир, или нитрил соединени  формулы

А J -C1I-C-OH II R.

где R2 и д JSJ - имеют указанные значени , металлизирзют в к-ноложение и подвергают реакции обмена с реакцнонноснособным сложным эфиром спирта формулы Ri-ОН.

Исходное соединение формулы II можно металлизировать, нанример обработкой такими органическими соединени ми щелочных металлов, как фениллитий, фенилметилнатрий или амид натри  или алкогол тами натри . Реакциопноспособным сложным эфиром спирта формулы  вл етс , например сложный эфир галогенводородной кислоты, например хлорводородной кислоты, или сильной органической сульфокислоты.

Полученные известными способами соединени  можно переводить одно в другое. Полученные сложные эфирь можно подвергать гидролизу, получа  свободные кислоты, или их можно переэтерифнцировать в результате обработки сложных эфнров спиртами в присутствии таких кислотных или щелочных средств, как неорганические кислоты или ко.мнлексные кислоты т желых металлов, а также карбонаты щелочных металлов или алкогол ты щелочных металлов; обработкой аммиаком или соответствующими аминами сложные эфиры можно переводить в амиды. Свободные кислоты можно перевести, нанриiv:ep , обработ}.;ой тионилгалогеиида.ми, например , т :онилхлоридом, фосфоргалогенидами, например трибромидом фосфора, или фосфороксигалогенидами , например хлорокисью фосфора, в их галоген ангидриды кислот и эти последние обработкой спиртами, а также аммиаком или аминами в сложные эфиры или а.МИДЫ.

Полученные нитрилы Могут быть подвергнуты гидролизу или алкоголизу, например обработкой их концентрированными водными или спиртовыми растворамл кислот или гидроокис ми щелочных металлов, а также щелочной перекисью водорода.

Полученные соединени , в которых остаток R2 означает атом водорода при взаимодействии с галогенами, в частности с хлором, преимущественно в присутствии кислот Льюиса, например галогенидов железа (III), алюмини , сурьмы (III) или олова (IV) или галогенирующих средств, например хлористоводородной кислоты в -присзтствии перекиси водорода , или хлоратов щелочных металлов, нанример хлората натри , такого нитрозилгалогеннда , как нитрозилхлорид, или N-галогенимида , нанример N-хлоримида, в частности N-хлорсукцинимида или N-хлорфтальимида , способны галогенироватьс  в положение

3, в частности хлорироватьс  в это положение .

Полученные свободные кислоты могут быть превращены в соли известными способами, например в результате взаимодействи  свободных кислот с такими подход щими солеобразующими средствами, как аммиак, амины , гидроокиси щелочных металлов, гидроокиси щелочноземельных металлов или углекислые и кислые углекислые соли щелочных и щелочноземельных металлов, причем дл  этих реакций солеобразующий компонент необходимо брать ирибл ;зительно в стехиометрическом количестве. Полученные аммонийные соли или соли, содержащие атом металла , и соответствующие этому типу соединений , могут быть переведены в свободные соединени  носле обработки солей кислотой, например сол ной, серной или уксусной до достижени  необходимого значени  рН.

Соединени  основного типа, полученные, например взаимодействием их с неорганическими или органическими кислотами или соответствующими анионообменниками и выделением образовавшейс  соли, можно перевести в кислотно-аддитивные соли. Полученные кислотно-аддитивные соли можно превратить в свободные соединени  носле их обработки основани ми, например гидроокис ми щелочных металлов, аммиаком или ионообменниками в гидроксильной форме. Такие кислотноаддитивные соли могут получить фармацевтическое применение.

Нетоксичные кислотно-аддитивные соли представл ют собой соли лолученных веществ .с такими неорганическими кислотами, как хлористоводородна , бромистоводородна ,серна , фосфорна , азотна  или перхлорна , или с такими органическими кислотами, как муравьина , уксусна , пропионова ,  нтарна , гликолева , молочна ,  блочна , винна , лимонна , аскорбинова , малеинова , гидроксималеинова , пировиноградна , фенилуксусна , бензойна , 4-аминобензойна , антраиилова  кислота, 4-гидроксибензойна , салицилова , аминосалицилова , эмбонова  или никотинова , а также метансульфонова  кислота, этансульфонова  кислота, 2-гидроксиэтансульфонова  кислота, этиленсульфонова  кислота , бензолсульфонова , 4-хлорбензолсульфонова , 4-толуолсульфонова , нафталинсульфонова , сульфанилова  или циклогексилсульфаминова  кислота.

Указанные соли или другие соли, например никраты, можно использовать также дл  идентификации или очистки свободных соединений . Так, свободные соединени  можно превратить в их соли, которые затем выдел ют из неочищенной смеси, а из выделенных солей вновь получают свободные соединени .

Могут быть также получены N-окиси с помощью известных способов, например в результате взаимодействи  с перекисью водорода или такими неорганическими или органическими надкислотами, в частности карбоновыми надкислотами, как надуксусна  трифторнадуксусна  или надбензойна .

Получаемые смеси изомеров можно раздел ть на отдельные изомеры известными способами , например фракционированной перегонкой или кристаллизацией и/или с помощью хроматографии. Рацемические продукты можно раздел ть на оптические антиподы с помощью фракционной кристаллизации смеси диастереоизомерных солей, например с d или /-винной кислотой или с d-a-фенилэтиламином , d-a-(l -нафтил)этиламином или /-ЦИНХОНИДИНОМ, причем при необходимости можно переводить из солей в свободное состо ние.

Такого тина реакции можно осуществл ть известными способами, например в отсутствие или в присутствии разбавл ющих средств, преимущественно в присутствии разбавителей , инертных по отнощению к реакционным компонентам и способных раствор ть эти компоненты. В необходимых случа х реакции можно проводить в присутствии катализаторов , конденсирующих или нейтрализующих средств, в среде инертного газа, например в атмосфере азота, при охлаждении или нагревании и/или при повышенном давлении.

Пример 1. К смеси, состо щей из 5,5 г этилового эфира 4 - (З-иирролин-1-ил) фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавл ют порци ми при перемещивании 1,25 г 54%-ной суспензии гидрида натри  в минеральном масле. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение Vz-1 ч при комнатной температуре. Затем в реакционной смеси в течение 20 мин прибавл ют по капл м раствор 6,8 г йодистого метила в 25 мл толуола. Реакционную смесь перемешивают 16 ч при комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении . Остаток после упаривани , содержащий этиловый эфир (3-пирролин-1-ил)-фе11пл проппоновой кис.моты, раствор ют в 75 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси кали  и полученную смесь нагревают в течение 2 ч на паровой бане. Затем смесь охлаждают прибавлением сол ной кислоты, довод т рН до 5 и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический экстракт высушивают и затем упаривают. Полученный концентрат разбавл ют петролейным эфиром и отфильтровывают выдел ющийс  при этом осадок. В результате проведенных операций получают (3-пирролин-1 -ил) - фенил пропионовую кислоту с т. пл. после перекристаллизации из этилового спирта 197-199°С.

Пример 2. Суспензию 4,37 г а- 3-хлор-4 (З-пирролин-1-ил)-фенил пропионовой кислоты в 30 мл воды смешивают до полного растворени  с 50%-ным водным раствором гидроокиси натри , причем добавление носледнего нроизвод т по капл м. После окончани  прибавлени  раствора гидроокиси реакцион