SU510998A3 - Способ получени оксиметилпиридинов - Google Patents

Description

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОКСИМЕТИЛПИРИДИНОВ

1

Изобретение относитс  к усовершенствованию способа получени  оксиметилпирицинов , которые служат исходными соединени ми дл  получени  веществ с высокой фармаколопгческой активностью.

В литературе известны способы получени  окснметилпирицинов, заключаюшиес  в том, что соответствующие, ацетоксиметилпирицины подвергают гидролизу с помощью концентрированной сол ной кислоты или водной щелочью. Так, по одному из известных способов 2,6-циацетоксипиридин гидролизуют посредством нагревани  в течение 1 ч, при температуре кипени  с концентрированным раствором сол ной кислоты, который берут в ЗО%-ном избытке. Продукт гидролиза упаривают в вакууме и из остатка осаждают метиловым спиртом сол нокислую соль оксиметилпиридина, которую перевод т в основание известными способами. Выход 36%. Однако по известному способу целевой продукт получают с очень низким выходом и применение его в промыщленном масштабе ограничено из-за высокой коррозионности среды.

Предлагаемый способ получени  OKCHNieтилпиридинов заключаетс  в том, что соответствующий . ацетоксиметилпирицин подвергают обработке метанолом в безводной среде в присутствии основани . Реакцию можно проводить при температуре от О°С цо температуры кипени  реакционной смеси , преимущественно при комнатной температуре . Основание обычно используют в количестве, меньщем стехиометрически эквивалентного количества, предТючтительно в каталитическом количестве. При этом в качестве основани  используют летучие основани ., преимущественно органические третичные основани , аммиак или гиаро- окись натри . Метиловый. спирт можно использовать в смеси с безводным растворителем неспиртового типа. Целевой продукт выдел ют в виде основани  с выходом 95-99%. Кроме того, целевой продукт- можно выделить в виде соли.

Пример. 24,55 г (0,11 мол ) 2,6-диацетоксиметилпиридина перемещивают в течение 3 ч при комнатной температуре в растворе, содержащем 8,0 г

(0,2моль) гидроокиси натри  в 224 мл без воаного метилового спирта, значение рН раствора довод т до 1 прибавлением раствора хлористого, воцорода в метиловом спирте , и смесь охлаждают . Выделившийс  в осацок хлористый натрий отфильтровывают и фильтрат упаривают до получени  сухого остатка. Получают 18,70 г белых кристаллов сол нокислой соли 2,6-диоксиметилпирицина , примерно с примесью 7% хлористого натри . Т. гл. 151-154°С. По данным спектрофитометрического определени  продукт содержит 93,6% чистого соединени  вместе с хлористым натрием. В расчете на чистое соединение выхоц составл ет 96,6%.

П р ч м е р 2. 24,55 г (0,11 мол ) 2,б-диадетоксиметилпирицина поцвергают метанолизу описанным в примере 1 способом в смеси 112 мл безводного метилового спирта и 112 йл ацетонитрила в присутствии гидроокиси натри . После завершени  реакции и доведени  рН до необходимого значени  реакционную смесь обрабатывают по аналогии с описанным в примере 1. В результате получают 19,5 г сол нокислой соли 2,6-аиоксиметилпириаина с примесью неорганической соли. Т. пл. полученного продукта 15О-154С.

Определенное спектрофотометрически содержание чистого соединени  составл ет 95,8%.

Выхоц, рассчитанный на чистое соединение , составл ет 97%.

П р и м е р. 3. 4,46 г (О,О2 мол ) 2,6-диацетоксиметилпиридина раствор ют в 44,6 г безводного метилового спирта, раствор смешивают с 0,28 мл (0,2 г 0,002 мол ) триэтиламина и реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при температуре кипени . Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 2,82 г бесцветного маслообразного продукта. Его перекристаллизовывают из 1О мл петролейного эфира и получают кристаллы 2,6-диоксиметилпирицина . После высушивани  выход продукта составл ет 2,69 г (96,7% от теоретического).

Т. пл. 113-114 С. Определенное спектрофотометрически содержание чистого соединени  составл ет 99,6%.

П р и м е р 4. 4,46 г (0,02 мол ) 2,6 циацетоксиметилпирицина раствор ют в 44,6 мл безводного метилового спирта и приготовленный раствор перемешивают с 4,2 мл (3,О1 г 0,ОЗ мол ) триэтиламина при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную смесь обрабатывают по примеру 3 и получают 2,64 г 2,6-диоксиметилпирицина с т. пл. 114-116°С.

Выход 95,0%. Содержание чистого соединени  составл ет 99,68%.

П р и м е р 5. Опыт осуществл ют по примеру 3, однако вместо триэтиламина примен ют эквивалентное количество пиперидина . После проведени  -реакции в. течение 5 ч получают 2,71 г продукта с содержанием чистого 2,6-диоксиметилпириаина 99,6%. Т. пл. 114-115°С. Выход 97,4%.

Примере. Опыт осущес-зл ют по примеру 4, однако вместо триэтиламина примен ют эквивалентное количество метиламина в виде раствора в этиловом спирте. Реакци  продолжаетс  в течение 7 ч при 25°С. Получают 2,72 г 2,6-диоксиметилпиридина с т. пл. 112-114°С. Выход 97,9%.

П р и м е р 7. 8,76 г (О,О5 мол ) 2-метил-6-ацетоксиметилпиридина перемешивают .в течение 5 ч при 25°С в 88 мл безводного метилового спирта с 6,25 мл (0,О45 мол ) триэтиламина. Затем реакционную смесь упаривают в вакууме и получают 6,32 г продукта с содержанием 2-метил-б-оксиметилпирицина 95,8%. Рассчитанный на чистое .соединение выход составл ет 98,3%.

П р и м е р 8. 15,1 г (О,1 мол ) 4-ацетоксиметилпиридина раствор ют в 75 мл безводного метилового спирта и приго-товленный раствор смешивают с 12,5 мл (0,09 мол ) триэтиламина. Реакционную смесь нагревают при температуре кипени  3 ч и упаривают в вакууме досуха. В остатке получают 1О,54 г кристаллов бледножелтого цвета. Содержание чистого соединени , определенное с помощью газовой хроматографии, составл ет 98,2%. Выход 96,7%.

П р и м е р 9. 24,55 г (0,11 мол ) 2,6-диацетоксиметилпиридина раствор ют в 110 мл безводного метилового спирта. Приготовленный раствор смешивают с 16,2 мл безводного метилового спирта, насыщен ,ного аммиаком (3,4 г аммиака 0,2 мол ), выдерживают в течение 24 ч при комнатной температуре и отгон ют растворитель.

Полученный продукт перекристаллизовывают из 30 л диэтилового эфира и отфильтровывают выделившийс  в осадок 2,6-диоксиметилпирицин . Выход 13,4% 96,3% оттеоретического .

Т. пл. 111-113 С. Определенное спектрографически содержание чистого соединени  составл ет 97,8%.

Пример 10. 200 г неочищенного 2,6-циацетоксиметилпиридина, с содержанием чистого продукта 60% и примесью 3-ацетокси-2 ,6-лутидина, 2-метил-6-формилпиридинциацетал  и 2-ацетоксиметил-З-ацетокси-6-метилпирицина раствор ют в 1500 мл безвоцного метилового спирта. К полу-ченному раствору добавл ют раствор 5О г гидроокиси натри  в 5ОО мл безвоцного метилового спирта; реакционную смесь пере мешивают в .течение 5 ч при 25-ЗО°С, рН смеси цовоц т до 1 прибавлением раствора хлористого воцороца в «етиловом спирте и выделившийс  в осадок хлористый натрий отфильтровывают. Фильтрат упаривают в вакууме и получают в зкий, окрашенный в темно-коричневый цвет маслообразный продукт, который перекристаллизовывают из смеси 5О мл метилового и 50 мл этилового спиртов. Сол нокислую соль

2,6-диоксиметилпиридина осаждают в виде окрашенных в серый цвет кристаллов, которые отфильтровывают и сушат.

Получают 97,2 г продукта, который по данным спектрофотометрИческого определени  содержит 85,2% сол нокислой соли 2,6-диоксиметилпиридина и 14,8% хлористо

натри . Его можно использовать дл  дальнейших превращений без очистки.

Выход продукта, рассчитанный на чистое соединение, составл ет 87,6%.

Claims (2)

1.Способ получени  оксиметилпиридинов из ацетоксиметилпиридинов с последующим выделением целевого продукта известным способом, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  технологического процесса и увеличени  выхода целе- , вого продукта, ацетоксиметилпиридин подвергают обработке меуанолом в безводной среде в присутствии основани  при температуре от О°С до температуры кипени  реакционной смеси.

2.Способ по п. 1,отличающийс   тем, что основание используют в количестве , меньшем стехиометрически эквивалентного количества, предпочтительно в каталитическом количестве.