PL95853B1 - Sposob wytwarzania hydroksymetylopirydyn - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania hydro- Iwymetylopirydyn na drodze metanolizy acetoksymetylo- pirydyn.

Hydroksymetylopirydyny sa waznymi produktami wyj¬ sciowymi do wytwarzania licznych srodków leczniczych,- szczególnie w chorobach serca i ukladu krazenia. Tak np. znany jest wazny srodek leczniczy w chorobach naczyn krwionosnych 2,6-dwuhydróksymetylopirydyno -dwu-/N- -rnetylokarbaminian (por. Negwer, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. Akademie -Verlag, Berlin 1971, zwiazek nr 1488).

Wedlug jednego ze znanych z literatury sposobów wy¬ twarzania hydroksymetylopirydyn wytwarza sie je stosun¬ kowo prosto z alkilopirydyn, np. z acetoksymetylopirydyny, która hydrolizuje sie do odpowiednich zwiazków hydroksy- metylowych.

Do hydrolizy stosuje sie stezony kwas solny lub stezone lugi, szczególnie wodne roztwory lugów, które uzywa sie w ilosciach równowaznikowo-nadmiarowych, z nadmiarem co najmniej 20—30 %. Tak np. wedlug japonskiego opisu patentowego nr 14 222/43 (Chem. Abs. 70, 19944c) poster puje sie w ten sposób, ze 2,6-dwuaeetoksymetylopirydyfle hydrolizuje sie przez gotowanie w ciagu 1 godziny z okolo % nadmiaru stezonego kwasu solnego. Produkt hydroli¬ zy zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem a z pozostalosci ^wytraca sie sól kwasu solnego z hydroksymetylopkydyna za Tonroca alkoholu metylowego i poddaje odsaczeniu. Do -dalszego przetworzenia zasady rozpuszcza sie w wodzie «ól kwasu solnego, wydziela zasade za pomoca stezonego lugu, saczy i ekstrahujez 36% wydajnoscia (w stosunku do acylowanego materialu wyjsciowego). W podobny sposób Kato i wspólpracownicy (Chem. Abs. 59, 559b, 1963) uzyskali z 40 % wydajnoscia 2,6-dwuhydroksymetyio- -pirydyne.

Wedlug innych autorów gotuje sie aeylowana pochodna -etylo-2'hydroksymetylopirydyny w wodnym roztworze lu¬ gu sodowego z w przyblizeniu trzykrotnym jego nadmiarem.

Pochodna hydroksymetylowa uzyskuje sie z wydajnoscia 75 % za pomoca ekstrahowania dwuchlorometanenl (O.H.

Bullitt i wspólpracownicy I. Am. Chem. Soc. 76, 1370, 1954).

J.A. Berson i wspólpracownicy (J. Am. Chem. Soc. 77, 1281, 1955) zastosowali do hydrolizy acylowanej pochodnej 4-hydroksymetylopirydyny wodny roztwór wodorotlenku potasu. 4-Hydroksymetylopirydyne wydziela sie poprzez ekstrakcje chloroformem. Wydajnosci nie podano.

Wedlug sposobu podanego przez N. ElmingV i wspól¬ pracowników (Acta Chim. Scand. 11,6590,1958) utrzymuje sie w temperaturze wrzenia w ciagu 2 godzin octan 2-ace- toksymetylopirydyny-3 z podwójna równowaznikowa iloscia roztworu wodorotlenku sodu w etanolu. Do hydrolizatu dodaje sie wody, zateza, zakwasza, po czym ponownie alkalizuje, ekstrahuje w ciagu nocy eterem i tak uzyskuje sie pochodna hydroksymetylopirydyny z wydajnoscia 81%.

Do hydrolizy waznej z terapeutycznego punktu widzenia dwuaeetoksymetylopirydyny w literaturze podano jedynie sposób z kwasem solnym z cytowanego japonskiego opisu patentowego, ewentualnie jego omówienia. Nie mozna znalezc natomiast danych odnosnie hydrolizy tych zwiazków w srodowisku alkalicznym. Stan ten moze wynikac z róznic 45 85395 853 3 w rozpuszc2alnosciach mono- i dwuhydroksymetylopirydyn.

Stwierdzono mianowicie, ze podczas gdy zwiazki pirydyno¬ we zawierajace grupe hydroksymetylowa moga byc uzyski¬ wane z roztworów wodnych przez ekstrakcje i/lub wysalanie w mniej lub wiecej krótkim czasie, to pochodne dwuhydro- ksymetylowe daja sie wyodrebniac z roztworów wodnych jedynie po dlugotrwalej ekstrakcji z bardzo stezonych (co najmniej 50%) roztworów i z bardzo niskimi wydajnos- ciami. Ze wzgledu na stosunkowo dobra rozpuszczalnosc zasad korzystne jest wydzielanie produktów w postaci soli kwasu solnego, jednaj i w tym przypadku nie osiaga sie wydajnosci — w przeliczeniu na zasade — wyzszej niz 40%.

Wedlug znanego sposobu hydrolize acetoksymetylopiry- dyny prowadzi sie z nadmiarem stosowanych kwasów lub zasad przez gotowanie w temperaturze 80—100°C. Zawsze pracuje sie w obecnosci wody. W tych warunkach zarówno acetoksymetylopirydyna jak i hydroksymetylopirydyna moze ulegac rozkladowi. Wiadomo, ze alkohole w obecnosci kwasów lub zasad moga pod wplywem podwyzszonej temperatury przechodzic w zwiazki nienasycone (por.

S. Patai, The Chemistry of the Hydroxyl Group. Inter- science Publ., Londyn 1971). Tego rodzaju reakcje sa znane równiez w przypadku hydroalkilopirydyn (C. B. Bachmann etc. Am. Soc. 70, 2381/1948); B. Emmert etc: Ber. 72, 1188/1939).

W znanych warunkach reakcji, a szczególnie podczas przerobu stanowiacego w zasadzie odparowanie mieszaniny reakcyjnej istnieja szczególnie sprzyjajace okolicznosci do takich reakcji rozkladu. Obecnosc powstalych produktów ubocznych mozna wykazac szczególnie przy hydrolizie po¬ chodnych dwuacetoksymetylowych. Srodki te moga latwo polimeryzowac i wtedy pozostaja w pozadanym produkcie jako praktycznie nieusuwalne brazowe zanieczyszczenia.

Procesy moga byc w podanych rzedach wielkosci — a to oznacza ilosci kilku kilogramów — powtarzalne w zasadzie jednoznacznie.

Wytwarzane jednak z tych zwiazków srodki lecznicze podaje sie w stosunkowo duzych dawkach (dziennie 1—2 g) co przy szerokim zakresie ich stosowania oznacza, ze dwu- hydroksymetylopirydyne nalezy wytwarzac w ilosci wielu ton dziennie. W tych ilosciach jednak sposoby opisane w literaturze nie daja sie odtwarzac. Tak np. przy hydro¬ lizie z kwasem solnym wedlug cytowanego japonskiego opisu patentowego w pracy z ilosciami od 10 kg rozklad produktu podczas odparowania jest tak znaczny, ze zaledwie mozna wydzielic czysty produkt.

Przemyslowe wykonanie znanych sposobów stwarza równiez powazne trudnosci technologiczne. Hydroliza z kwasem solnym moze byc przemyslowo prowadzona je¬ dynie z duzymi trudnosciami, poniewaz przy gotowaniu i odparowywaniu - stezonych wodnych roztworów kwasu solnego inne prócz szkla materialy aparaturowe sa atakowa¬ ne i niszczone.

Utrzymywanie w temperaturze wrzenia alkalicznych mieszanin reakcyjnych mozna prowadzic w aparaturze zelaznej, jednak z przemyslowego punktu widzenia wadliwe jest to, ze pochodna hydroksymetylowa mozna uzyskac jedy¬ nie przez dlugotrwala 10—25 godzinna ekstrakcje. Ekstrak¬ cja i przerób ekstraktu sa utrudnione skutkiem tego, iz powstala z wywiazujacego sie podczas reakcji, neutralizowa¬ nego nadmiarem zasady kwasu octowego jego sole z zasadami skutkiem ich dobrej rozpuszczalnosci przenikaja czesciowo do fazy organicznej, gdzie moga spowodowac dalsze roz¬ klady skutkiem swego zasadowego charakteru. Trudnoscite, jak równiez trudnosci wystepujace przy znanej z literatury 4 alkalicznej hydrolizie pochodnych monoacetoksymetylo- wych wystepuja w zwiekszonym stopniu przy hydrolizie pochodnych dwuacetoksy-metylowych. Dalsza wada: zna¬ nych sposobów wynika z warunku, ze podczas hydrolizy lub przerobu woda wchodzi do mieszaniny reakcyjnej.

Powstale hydroksymetylopirydyny sa rozpuszczalne vr wodzie.

W przypadku monohydroksymetylopirydyn mozna zwiaz¬ ki hydroksymetylowe jeszcze uzyskac w sposób przemyslowy na drodze dlugiej ekstrakcji, uzyskanie lepiej rozpuszczal¬ nych w wodzie dwuhydroksymetylopirydyn moze byc wy¬ konywane jedynie z wielkimi stratami, co najwyzej z 40 % wydajnoscia.

Obecnosc wody jest równiez dlatego niepozadana, ze do- wytwarzania wymienionego, stosowanego jako srodek leczniczy estru kwasu karbaminowego poddaje sie reakcji hydroksymetylopirydyne z izocyjanianem lub estrem kwasu chloroweglowego. Poniewaz te zwiazki sa czule na. wode hydroksymetylopirydyna musi byc uprzednio calko- wicie sucha.

Z uwagi na wielkie ilosci srodka i wrazliwosc cieplna hydroksymetylopirydyny jest to zadanie technologicznie trudne do rozwiazania.

Dalsza wada znanych sposobów polega na tym, ze moga one byc stosowane jedynie do oczyszczonych acetoksyme- tylopirydyn. Z tego powodu acetoksymetylopirydyny oczy¬ szcza sie przez destylacje, lub przez jej trudno rozpuszczalne sole np. pikryniany lub szczawiany.

Stwierdzono, ze do wyodrebnienia tych zwiazków des- tylacja musi byc prowadzona przy cisnieniu ponizej 1 mm Hg i temperaturze 150—200°C, co stanowi operacje nie¬ bezpieczna, która w ogóle nie da sie przeprowadzic z wy¬ mienionymi wielkimi ilosciami zwiazków. Mianowicie stwierdzono, ze rozklad acetoksymetylopirydyn pod wply- wem ciepla równiez w warunkach destylacji pod cisnieniem ponizej 1 mm Hg i przy temperaturze okolo 150 °C jeszcze . postepuje i skutkiem reakcji polimeryzacyjnych narastac moze az do eksplozji. Z drugiej strony oczyszczanie aceto¬ ksymetylopirydyn poprzez ich nierozpuszczalne sole jest 40 nieoplacalne skutkiem przewidzianych do stosowania soli i skutkiem wlaczenia dalszych etapów procesu.

Z powyzszego wynika, ze znane sposoby do przeksztalca¬ nia acetoksymetylopirydyn w odpowiednie pochodne 45 hydroksymetylowe daje sie w skali przemyslowej stosowac jedynie w ograniczonym wymiarze.

Przy badaniu reakcji acetoksymetylopirydyn w srodo¬ wisku wodnym stwierdzono niespodziewanie, ze hydro¬ ksymetylopirydyna w wodnym metanolu w obecnosci kata¬ litycznych ilosci srodków zasadowych, juz w temperaturze 50 pokojowej moze byc w ciagu godzin wytwarzana z prakty¬ czna ilosciowo wydajnoscia. Przy badaniu warunków reakcji okazalo sie, ze reakcja praktycznie przebiega w ten sposób- jedynie w obecnosci metanolu, z wyzszymi alkoholami reakcja przebiega o pare rzedów wielkosci wolniej^Na przy- 55 klad reakcja 2,6-dwuacetoksymetylopirydyny w metanolu w obecnosci amoniaku przebiega w okreslonych warunkach, ilosciowo w ciagu 5 godzin. Tasama reakcja w etanolu prze¬ biega okolo 200 razy wolniej, a w izopropanolu w ogóle nie zachodzi. eo W bezwodnych niealkoholowych rozpuszczalnikach sy¬ tuacja jest podobna jak w wyzszach alkoholach. W tych. rozpuszczalnikach — z wyjatkiem metanolu — niezbedne dlugie czasy reakcji moga byc skrócone przez podwyzszenie temperatury lub ilosci stosowanego srodka zasadowego, 65 co równiez w najlepszym przypadku — jak np. przy uzycia95 853 etanolu —zmniejsza czas reakcji jedynie do okolo polowy, co nie stanowi praktycznie zadnej poprawy. Poniewaz w mieszaninie reakcyjnej nie bylo wody to musiano przyjac, ze pochodna hydroksymetylowa nie powstala przez hydro¬ lize, lecz przez metanolize. Zgodnie z tym powstaja z ace- toksymetylopirydyn w metanolu pod wplywem katality¬ cznym srodków zasadowych octan metylu i odpowiednie hydroksymetylopirydyny jako produkty metanolizy. Octan metylu moze byc wykryty i okreslony ilosciowo w mieszani¬ nie reakcyjnej ..

Stwierdzono, ze ilosc powstajacego octanu metylu jest równowazna z iloscia grup acetoksymetylowych w pochodnej pirydynowej. Z wyzszymi alkoholami taka alkoholiza — za¬ pewne z powodu przeszkody sterycznej — nie zachodzi.

Ta wielka róznica reaktywnosci acetoksymetylopirydyny, która reaguje ilosciowo w krótkim czasie w metanolu, podczas gdy juz w etanolu w tym samym czasie praktycznie nie reaguje wcale, byla nieoczekiwana, poniewaz takie róznice w reaktywnosci pochodnych pirydynowych byly dotychczas nieznane. Wynalazek polega wiec na zaskakuja¬ cym odkryciu, ze acetoksymetylopirydyny, wylacznie w metanolu, w obecnosci zasadowych katalizatorów w tem¬ peraturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, korzystnie w temperaturze pokojowej moga byc alkoholizowane z prawie ilosciowa wydajnoscia.

Przedmiotem wynalazku jesr wiec sposób wytwarzania hydroksymetylopirydyn z acetoksymetylo-pirydyn polega¬ jacy na tym, ze acetoksymetylopirydyny w obecnosci zasad w srodowiskach bezwodnych traktuje sie metanolem w ilosci co najmniej równowaznikowej grupom acetylowym w temperaturze od 0 °C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i ewentualnie wyodrebnia sie otrzymana hydro- ksymetylopirydyne lub jej sól z mieszaniny reakcyjnej.

Korzystnie jest wedlug wynalazku proces prowadzic tak, ze np. 2,6-dwuacetoksymetylopirydyne rozpuszcza sie w dziesieciokrotnej ilosci metanolu, po czym do tego roz¬ tworu dodaje sie roztwór metanolowy wodorotlenku sodu i mieszanine miesza w temperaturze pokojowej. Przebieg reakcji mozna kontrolowac za pomoca chromatografii cienkowarstwowej. Po zakonczeniu metanolizy roztwór metanolowy zobojetnia sie metanolowym roztworem kwasu solnego, odsacza wydzielony chlorek sodu i odparowuje przesacz do suchej pozostalosci. Zanieczyszczona nieznacz¬ nie chlorkiem sodu sól kwasu solnego 2,6-dwuhydro- ksjmietylopirydyny otrzymuje sie jako pozostalosc krystalicz¬ na w postaci proszku. Jesli jako zasade stosuje sie zwiazek organiczny np. trójetyloamine, to po zakonczeniu metanolizy mozna bezposrednio odparowywac mieszanine reakcyjna do suchej pozostalosci. Pozostalosc stanowi w tych przypadkach slabo zabarwiony olej, który, w przypadkach gdy uzyta zasada jest lotna, spontanicznie krystalizuje, a w innych przy¬ padkach moze byc doprowadzony do krystalizacji przez mieszanie z eterem naftowym, przy czym tak otrzymana hydroksymetylopirydyne mozna wyodrebnic bezposrednio przez odsaczenie roztworu eteru naftowego.

Przy zastosowaniu zasad trzeciorzedowych nie jest po¬ trzebne krystalizowanie pozostalosci po odparowaniu, poniewaztrzeciorzedowa zasada pozostajaca jako zanieczysz¬ czenie nie przeszkadza przy dalszej przeróbce produktu w celu wytworzenia wymienionego, wartosciowego tera¬ peutycznie estru kwasu karbaminowego, np. przez reakcje z metyloizocyjanianem, lecz dziala jeszcze jako katalizator.

Z tego powodu pozostalosc podestylacyjna moze byc w okre¬ slonych warunkach produkcji bezposrednio zastosowana do dalszych reakcji. 6 Szczególnie korzystnie mozna stosowac metanolize kata¬ lizowana wodorotlenkiem sodu do przeróbki obok innych acylowanych pochodnych pirydynowych mieszaniny reaK- cyjnej- zawierajacej co najmniej 50% 2,6-dwuacetoksyme- tylopirydyny, która moze byc uzyskana z 2,6-lutydyny przez acetylowanie N-tlenku (por. Kato i wspólpracownicy; Chem. Abstr. 59, 5596 (1963)). Otrzymany w ten sposób chlorowodorek 2,6-dwuacetoksymetylopirydyny zawiera ró¬ wniez okolo 10—20% chlorku. sodu, który jednak nie przeszkadza w dalszych reakqach, tak, ze otrzymany surowy produkt moze byc stosowany bezposrednio bez jakiego¬ kolwiek oczyszczania.^ Ilosc zasady stosowanej przy metanolizie, czas reakqi i temperatura moga byc okreslane w zaleznosci od struktury metanolizowanej acetoksymetylopirydyny i jej jakosci, wymaganego produktu tzn. czy pozadany jest czysty pro¬ dukt czy mieszanina reakcyjna oraz od rodzaju stosowanej zasady. Wymienione, znane z literatury szkodliwe reakcje rozkladu nie wystepuja w sposobie wedlug wynalazku równiez wtedy, gdy w celu przyspieszenia reakcji prowadzi sie ja w wyzszej temperaturze i z wiekszymi ilosciami zasady.

Przy zastosowaniu czystego srodka wyjsciowego mozna sposobem wedlug wynalazku uzyskac czystosc 95—100 % (okreslona spektrometrycznie) z wydajnosciami 95—99%, Przy metanolizie wymienionej mieszaniny reakcyjnej zawierajacej 2,6-dwuacetoksymetylo-pirydyne mozna — — obliczajac w stosunku do istotnej zawartosci dwuaceto- ksymetylopirydyny w mieszaninie uzyskac wyniki podobne jak przy zastosowniu czystych zwiazków wyjsciowych.

Zastosowanie srodowiska bezwodnego i stosunkowo ma¬ lych ilosci zasad, oraz krótkich czasów reakcji stanowi zalete sposobu wedlug wynalazku, dzieki której równiez w warunkach przemyslowych i przy wyzszej temperaturze nie nastepuje rozklad ani substancji wyjsciowej — aceto¬ ksymetylopirydyny, ani substancji wynikowej — hydro¬ ksymetylopirydyny..

Metanoliza przebiega praktycznie ilosciowo. Mieszanine reakcyjna przerabia sie w prosty sposób—nalezy jedynie 40 usunac z niej rozpuszczalnik. Poniewaz we wszystkich przypadkach otrzymana hydroksymetylopirydyne prze¬ rabia sie dalej, bardzo istotna zaleta wynalazku jest to, ze surowy produkt koncowy otrzymany przez usuniecie 45 rozpuszczalnika moze byc stosowany do dalszych reakqi bez jakiegokolwiek dalszego oczyszczania. * Z punktu widzenia zastosowania przemyslowego jedna z najwazniejszych zalet sposobu wedlug wynalazku jest mozliwosc przeprowadzenia metanolizy nie wyodrebnio¬ nych acetoksymetylopirydyn, tak, ze praktycznie ciezkie do 50 przeprowadzania oczyszczanie tych substancji irie jest potrzebne.

Z przytoczonych rozwazan wynika jednoznacznie, ze znanymi sposobami lub jakakolwiek kombinacje znanych sposobów produkty te nie daja sie wytwarzac w wiekszych 55 ilosciach. Sposób wedlug wynalazku umozliwia przeciwnie wielkoprzemyslowe wytwarzanie hydroksymetylopirydyn przy zastosowaniu prostej technologii i z dobrymi wydaj¬ nosciami.

Sposób wedlug wynalazku wyjasniono blizej w poniz- 60 szych przykladach.

Przyklad I. 24,55 g (0,11 mola) 2,6-dwuacetoksy- metylo-pirydyny w roztworze 8,0 g (0,2 mola) wodoro¬ tlenku sodu w 223 ml bezwodnego metanolu miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 3 godzin. Wartosc pH 65 roztworu ustawia sie za pomoca roztworu kwasu solnego7 w metanolu r*a 1 i chlodzi mieszanine do temperatury fr—!0°C. Wydzielony chlorek sodu odsacza sie, a przesacz odparowuje do suchej pozostalosci. Otrzymuje sie 18,70 g chlorowodofku 2,6-dwuhydroksymetyiopirydyny w postaci bialej, krystalicznej pozostalosci z zawartoscia okoJo 7% . 5 chlorku sodtr. Temperatura topnienia 151—154°C. Badacie spektrofotometryczne wykazuje zawartosc 93,6 % czystego zwiazku, obok chlorku sodu. Wydajnosc obliczona w sto¬ sunku do czystego zwiazku wynosi 96,6 %.

Przyklad II. 24>55 g (©,11 mola) 2,6-dwuacetoksy- ifr metylo-pirydyny metanolizuje sie w mieszaninie 112 ml bezwodnego metanolu i 112 ml acetonitrylu w obecnosci wodorotlenku sodu, sposobem wedlug przykladu I. Po zakonczenia reakcji i ustawieniu wartosci pH postepuje si? W sposób opisany w przykladzie I. Otrzym ije sie 19,5 g 15 chlorowodorku 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny zanieczy¬ szczonej sola nieorganiczna. Temperatura topnienia 150— "154°C. Spektrofotometrycznie okreslona zawartosc czys¬ tego zwiazku wynosi 95,8%. Wydajnosc obliczona w sto¬ sunku do czystego zwiazku wynosi 97%. 20 Przyklad III. 4*46 g (0,02 mola) 2,6-dwuacetoksy- metylo-pirydyny rozpuszcza sie w 44,6 g bezwodnego meta¬ nolu, do roztworu dodaje sie 0,28 ml (0,2 g = 0,002 mola) trójetylo-aminy i gotuje w ciagu 3 godzia. Mieszanine reakcyjna odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do 25 suchej pozostalosci. Jako pozostalosc otrzymuje sie 2,82 g bezbarwnego oleju, który miesza sie z 10 ml eteru naftowego a wydzielona krystaliczna 2,6-dwimydroksymetylopirydyne saczy i suszy. Wydajnosc wynosi 2,69 g (96,7 % wydajnosci teoretycznej). Produkt ma temperature topnienia U3— 30 —114 °C a spektrofotometrycznie okreslona zawartosc czys¬ tego zwiazku wynosi 99,6 %.

Przyklad IV. 4,46 g (0,02 mola) 2,6-dwuacetoksy- metylo-pirydyny rozpuszcza sie w 44,6 ml bezwodnego metanolu i miesza z 4,2 ml (3,01 g = 0,03 mola) trójmetylo- 35 aminy w ciagu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Miesza¬ nine reakcyjna przerabia sie wedlugprzykladu III. Otrzymu¬ je sie 2,64 g 2,6-dwuhydroksymetylopirydyny o tempera¬ turze topnienia 114—116 °C. Wydajnosc w/nosi 95,0 %.

Zawartosc czystego zwiazku: 99,8%. 40 Przyklad V. Postepujac wedlug przykladu III i bio¬ rac zamiast trójmetyloaminy równowazna ilosc piperydyny otrzymuje sie po 5 godzinach reakcji 2,71 g 2,6-dwuhydro¬ ksymetylopirydyny o czestosci 99,6 %. Temperatura top¬ nienia wynosi 114—115°C. Wydajnosc wynosi 97,4% 45 wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VI. Postepuje sie wedlug przykladu IV, lecz zamiast trójmetyloaminy stosuje sie równowazna ilosc metyloaminy w roztworze etanolowym. Reakcja trwa 7 go¬ dzin w temperaturze 25°C. Otrzymuje sie 2,72 g 2,6-dwu- 50 hydroksymetylopirydyny o temperaturze topnienia 112— —1146C. Wydajnosc: 97,9 % wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VII. 8,76 g (0,05 mola) 2-metylcn6- '-acetoksymatylopirydyny miesza sie w temperaturze 25°C w ciagu 5 godzin z 88 ml bezwodnego metanolu i 6,25 mola . 55 (0,045 mola) trójetyloaminy. Mieszanine reakcyjna uwal¬ nia sie od rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. W ten sposób otrzymuje sie 6,32 g 2"metylo^6-hydroksymetylopirydyny o czystosci 95,8%.

Wydajnosc przeliczona na czysty zwiazek wynosi 98,3% 60 wydajnosci teoretycznej.

Przyklad VIII. 15,1 g (0,1 mola) 4-acetoksymetylo- pirydyny rozpuszcza sie w 75 ml bezwodnego metanolu i do roztworu dodaje sie 12,5 ml (0,09 mola) trójetyloaminy.

Mieszanine reakcyjna gotuje sie w ciagu 3 godzin, po czym 65 uwalnia od rozpuszczalnika przez odparowanie pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostalosc stanowi 10,54 g bladozól- tego produktu krystalicznego w którym zawartosc czystego zwiazku okreslona chromatografia gazowa wynosi 98,2%.

Wydajnosc: 96,7% wydajnosci teoretycznej.

Przyklad IX. 24,55 (0,11 mola) 2,6-dwuacetck8y- -raetylopirydyny rozpuszcza sie w 110 ml bezwodnego me¬ tanolu, nastepnie do roztworu dodaje sie 16,2 ml nasyco¬ nego amoniakiem, bezwodnego metanolu (3,4 g NH3 + 0,2 mola). Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w ciagu 24 go&in w temperaturze pokojowej a nastepnie uwalnia od rozpuszczalnika przez odparowanie. Otrzymany surowy pro- clukt miesza sie z 30 ml eteru i wyodrebnia przez saczenie wydzielona 2,6-dwahydroksymetylopirydyne. Wydajnosc: 13,4 g (96,3% wydajnosci teoretycznej). Produkt ma tem¬ perature topnienia 111—113°C zawart jsc czystego zwiazku okreslona spektrofotometrycznie wynosi 97,8% Przyklad X. 200 g surowej 2,3-dwijacetoksymetylo- pirydyny wytworzonej wedlug japonskiego opisu patento¬ wego nr 14 222/43 która obok 60 % 2,6-dwuacetyloksy- metylopirydyny zwiera 3-acetoksy- 2,6-lutydyne, dwu- acetal 2-metyIo-6-formylopirydyny i 2-acetoksymetylo-3- -acetoksy-6-metylopirydyne> rozpuszcza sie w 1500 ml bez¬ wodnego metanolu, a nastepnie po dodaniu roztworu 50 g wodorotlenku sodu w 500 ml bezwodnego metanolu miesza sie w ciagu 5 godzin w temperaturze 25—30°C. Ustawia sie wartosc pH mieszaniny na 1 za pomoca metanolowego roztworu kwasu solnego i wydzielony chlorek sodu usuwa przez przesaczenie. Przesacz uwalnia sie od rozpuszczalnika przez odparowanie w prózni, a otrzymany jako pozostalosc ciemnobrazowy olej miesza z mieszanina 50 ml metanolu i 50 ml etanolu. Chlorowodorek 2,6-dwuhydroksymetylopirydy¬ ny wydziela sie w formie krysztalów. Produkt ten odsacza sie i suszy. Otrzymuje sie 97,2 g produktu zawierajacego wedlug analizy spektrofotometrycznej 85,2% chlorowodorku 2,6-dwuhyirckymetylopirydyny i 14 8 % chlorku sodu.

Produkt ten mozna stosowac do dalszych reakcji i bez jakie¬ gokolwiek oczyszczania. Wydajnosc przeliczona w stosunku do czystego zwiazku wynosi 87,6% wydajnosci teoretycznej.

Claims (9)

Zastrzezenia patentowe

1. Sposób wytwarzania hydroksymetylopirydyn z aceto- ksymetylopirydyn, znamienny tym, ze acetoksymetylo- pirydyny w obecnosci zasad, w srodowisku bezwodnym traktuje sie metanolem w ilosci conajmniej równowaznikowej w stosunku do grup acetylowych, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej i otrzymana hydroksymetylopirydyne lub jej sól ewentualnie wyodrebnia sie z mieszaninyreakcyjnej.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zasady stosuje sie w ilosciach ponizej ilosci stechiometrycznej korzystnie w ilosciach katalitycznych.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie zasade lotna, korzystnie organiczna zasade trzeciorzedowa lub amoniak.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zasade stosuje sie wodorotlenek sodu.

5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcje prowadzi sie w temperaturze pokojowej.

6. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie metanol w mieszaninie z bezwodnym niealkoholowym rozpuszczalnikiem.

7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze otrzy¬ mana pochodna hydroksymetylopirydyny wyodrebnia sie w postaci chlorowodorku.95 853 9

8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako zwiazek wyjsciowy stosuje sie 2,6-dwuacetometylopiry- dyne.

9. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zawie¬ rajaca co najmniej 50% 2,6-dwuacetoksymetylo-pirydyny 10 neutralna i bezwodna mieszanine reakcyjna traktuje sie metanolem w obecnosci 0,9 równowaznika molowego wo¬ dorotlenku sodu, w temperaturze pokojowej, a otrzymana 2,6-dwuhydroksymetylopirydyne ewentualnie wyodrebnia 5 sie w postaci chlorowodorku.