CS197241B2 - Method of producing hydroxy-methyl pyridines from acetoxy-methyl pyridines - Google Patents
Method of producing hydroxy-methyl pyridines from acetoxy-methyl pyridines Download PDFInfo
- Publication number
- CS197241B2 CS197241B2 CS892474A CS892474A CS197241B2 CS 197241 B2 CS197241 B2 CS 197241B2 CS 892474 A CS892474 A CS 892474A CS 892474 A CS892474 A CS 892474A CS 197241 B2 CS197241 B2 CS 197241B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methanol
- base
- reaction mixture
- anhydrous
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Vynález se týká způsobu výroby hydroxymethylpyridinů z acetoxymethylpyridinů.The invention relates to a process for preparing hydroxymethylpyridines from acetoxymethylpyridines.
Hydroxymethylpyridiny jsou důležitými meziprodukty při výrobě četných, zvláště na srdce a krevní oběh působících léčiv. Tak například 2,6-dihy droxymethylpyridino-bis-(N-methylkarbamát) je znám jako důležité léčivo chorob cévního systému (viz Negwer Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma, Akademie-Verlag, Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488).Hydroxymethylpyridines are important intermediates in the production of numerous, especially heart and blood circulation, acting drugs. For example, 2,6-dihydroxymethylpyridino-bis (N-methylcarbamate) is known to be an important drug for vascular diseases (see Negwer Organisch-Chemische Arzneimittel und ihre Synonyms, Akademie-Verlag, Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488).
Podle jedné, z literatury známé metody přípravy hydroxymethylpyridinů, se acetoxymethylpyridiny, získané poměrně jednoduchým postupem z alkylpyridinů, hydrolyzují v příslušné hydroxymethylsloučeniny. Hydrolýza se provádí pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové nebo alkálií, zvláště roztoky vodných alkálií, používaných minimálně ve 20- až 30% přebytku. Tak například podle japonského patentu č. 14 224/43 (C. A. 70, 19 944c) se postupuje tak, že 2,6-diacetoxymethylpyridin se hydrolyzuje lhodinovým varem s ca 30'% přebytkem koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt hydrolýzy se zahustí ve vakuu a hydrochlorid hydroxymethylpyridinů, získaný vysrážením přídavkem methylalkoholu, se odfiltruje. Volná báze, potřebná k dalšímu zpracování, se získává se 36</o výtěž2 kem (počítáno na výchozí surovinu), rozpuštěním hydrochloridu ve vodě, uvolněním báze koncentrovanými alkáliemi, filtrací a extrakcí. Podobně postupoval i Kato se spolupracovníky (C. A. 59, 559b, 1963), který získal 2,6-diiiydroxy nieHiy Ipyridin se 40% výtěžkem.According to a method known in the art for the preparation of hydroxymethylpyridines, acetoxymethylpyridines obtained by a relatively simple procedure from alkylpyridines are hydrolyzed to the corresponding hydroxymethyl compounds. The hydrolysis is carried out with concentrated hydrochloric acid or alkali, in particular aqueous alkali solutions used in at least 20-30% excess. For example, Japanese Patent No. 14,224/43 (C.A. 70, 19,944c) provides that 2,6-diacetoxymethylpyridine is hydrolyzed by boiling for about 30% with concentrated hydrochloric acid for 1 hour. The hydrolysis product is concentrated in vacuo and the hydroxymethylpyridine hydrochloride obtained by precipitation with methanol is filtered off. The free base required for further processing is obtained with 36% yield (calculated on the starting material), dissolving the hydrochloride in water, liberating the base with concentrated alkali, filtering and extracting. A similar procedure was followed by Kato and co-workers (C.A. 59, 559b, 1963), which obtained 2,6-dihydroxylamine pyridine in 40% yield.
Podle dalších autorů byl acylovaný derivát 5-ethyl-2-hydroxymethylpyridinu zahříván k varu s ca trojnásobným přebytkem vodného roztoku hydroxidu sodného. Po extrakci dichlormethanem se získává hydroxymethylderivát v 75% výtěžku. [O. H. Bullit se sp. J. Am. Chem. Soc. 76, _ 1370, 1954).According to other authors, the acylated 5-ethyl-2-hydroxymethylpyridine derivative was heated to boiling with a ca 3-fold excess of aqueous sodium hydroxide solution. Extraction with dichloromethane gave the hydroxymethyl derivative in 75% yield. [O. H. Bullit sp. J. Am. Chem. Soc. 76, 1370 (1954).
J. A. Berson se spolupracovníky (J. Am. Chem. Soc. 77, 1281, 1955) provedli hydrolýzu acylovaného derivátu 4-hydroxymethylpyridinu vodným roztokem hydroxidu draselného, získaný . 4-hydroxymethylpyridin byl extrahován do chloroformu, výtěžky nebyly udány.J.A. Berson and colleagues (J. Am. Chem. Soc. 77, 1281, 1955) performed the hydrolysis of the acylated 4-hydroxymethylpyridine derivative with an aqueous solution of potassium hydroxide obtained. 4-Hydroxymethylpyridine was extracted into chloroform, yields not reported.
Podle postupu N._ Elminga se spolupracovníky (Acta Chim. Scand. 11, 6590, 1958) se zahřívá 2-acetoxymethylpyridin-3-acetát s dvojnásobným množstvím ethanolického roztoku hydroxidu sodného po dobu 2 hodin. Produkt hydrolýzy se zředí vodou, zahustí, okyselí, potom znovu zalkalizuje a extrahuje přes noc etherem. Tímto postupem se zís197241 kává hydroxymethylpyridinový derivát v 81procentním výtěžku.Following the procedure of N. Elming and co-workers (Acta Chim. Scand. 11, 6590, 1958), 2-acetoxymethylpyridine-3-acetate was heated with twice the amount of ethanolic sodium hydroxide solution for 2 hours. The hydrolysis product was diluted with water, concentrated, acidified, then basified again and extracted with ether overnight. This procedure affords the hydroxymethylpyridine derivative in 81% yield.
Hydrolýza · diacetoxymethylpyridinových derivátů, důležitých z terapeutického hlediska metodou využívající kyseliny chlorovodíkové, je popsána jenom ve výše uvedeném japonském patentu. Hydrolýza těchto sloučenin v alkalickém prostředí není známá.Hydrolysis of the diacetoxymethylpyridine derivatives, important therapeutically, by the hydrochloric acid method, is described only in the above Japanese patent. Hydrolysis of these compounds in alkaline medium is not known.
Uvedenou skutečnost lze vysvětlit rozdílnou rozpustností mono- a dihydroxymethylpyridinových derivátů. Bylo totiž nalezeno, že zatímco pyridinové deriváty obsahující hydroxymethylskupinu lze získat z vodných roztoků krátkodobou extrakcí nebo vysolením, dihydroxyme-thylderiváty lze získat z vodně alkalických roztoků jenom dlouhodobou extrakcí velmi koncentrovaných, nejméně 50'% roztoků a jen š velmi nízkými výtěžky. Vzhledem k přílišné rozpustnosti bází je výhodnější izolovat produkty ve formě solí s kyselinou chlorovodíkovou, ale i v tomto případě, počítáno na bázi, jsou dosahovány výtěžky, nepřevyšující 40 %.This can be explained by the different solubility of the mono- and dihydroxymethylpyridine derivatives. Indeed, it has been found that while hydroxymethyl-containing pyridine derivatives can be obtained from aqueous solutions by short-term extraction or salting-out, dihydroxymethyl derivatives can be obtained from aqueous-alkaline solutions only by long-term extraction of very concentrated, at least 50% solutions and only with very low yields. Due to the excessive solubility of the bases, it is preferable to isolate the products in the form of salts with hydrochloric acid, but even in this case, calculated on a basis, yields not exceeding 40% are achieved.
Podle známých metod se hydrolýza provádí záhřevem s přebytkem kyselin nebo bází na teplotu 80 až 100 °C. Vždy se pracuje v přítomnosti vody. Za těchto okolností se ovšem mohou jak acetoxymethyl-, tak hydroxymethylpyridiny rozkládat.According to known methods, the hydrolysis is carried out by heating with an excess of acids or bases to a temperature of 80 to 100 ° C. Always work in the presence of water. Under these circumstances, however, both acetoxymethyl and hydroxymethylpyridines can decompose.
Je známo, že karbinoly mohou v přítomnosti kyselin nebo· ’ bází přecházet v nenasycené sloučeniny (viz S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group, Interscience Publ., London 1971 j. Takové přeměny jsou popsány i u hydroxyalkylpyridinů [C. B. Bachmann se sp.: Am. Soc. 70, 2381 (1948); B. Emmert se sp.: Ber. 72, 1188 · (1939)]. Za použití známých reakčních podmínek, zvláště během zpracování, založených především na odpaření, jsou podmínky pro lakové rozkladné reakce zvláště příznivé. Přítomnost takto vzniklých, vedlejších produktů lze prokázat zvláště během hydrolýzy diacetoxymethylderivátů. Tyto látky mohou snadno polymerovat a lpějí potom jako prakticky neodstranilelné hnědé znečištěniny na žádaném produktu. Známé postupy lze jednoznačně reprodukovat jenom v udaných navážkách, tj. kilogramových množstvích. Léčiva připravená z těchto sloučenin se však široce užívají ve vysokých dávkách (1 až 2 g denně) a tak příslušné dihydroxymethylpyridinové deriváty musí být připravovány v tunových množstvích. V takovém rozsahu již nejsou literaturou udávané postupy prakticky reprodukovatelné. Tak například, po kyselé hydrolýze, podle japonského patentu, docházelo při práci s množstvím 10 kg během odpařování k tak intenzivnímu rozkladu, že se sotva podařilo vyizolovat čistý produkt.It is known that carbinols can be converted to unsaturated compounds in the presence of acids or bases (see S. Patai: The Chemistry of the Hydroxyl Group, Interscience Publ., London 1971). Such conversions are also described for hydroxyalkylpyridines [CB Bachmann et al. : Am. Soc., 70, 2381 (1948), B. Emmert et al., Ber., 72, 1188 (1939)], using known reaction conditions, especially during evaporation-based processing, the conditions for lacquer decomposition are The presence of the by-products thus formed can be detected particularly during the hydrolysis of diacetoxymethyl derivatives, which can readily polymerize and then adhere as practically irremovable brown contaminants to the desired product. prepared from these compounds, however, are widely used in high doses (1-2 g per day) and thus the corresponding dihydroxymethylpyridine derivatives must be prepared in tons. To this extent, the procedures reported by the literature are no longer practically reproducible. For example, after acid hydrolysis, according to the Japanese patent, a 10 kg amount of decomposition during the evaporation process was so intense that it was scarcely possible to isolate the pure product.
Provozní způsob výroby podle známých postupů přináší s sebou také vážné technologické potíže. Kyselou hydrolýzu lze za provozních podmínek provést s obtížemi, při · zahřívání k · varu a odpařování koncentrovaných vodných roztoků, obsahujících kyselinu chlorovodíkovou, jsou atakovány, s výjimkou skla, veškeré aparaturní materiály.The operating method according to known processes also entails serious technological difficulties. Acidic hydrolysis can be difficult to perform under operating conditions, with all apparatus materials being attacked, except for glass, by heating to boiling and evaporating concentrated aqueous solutions containing hydrochloric acid.
Záhřev alkalických reakčních směsí může být sice proveden v železných aparaturách, z hlediska provozní realizace je však nevýhodné, že hydroxymethylderiváty lze získat jenom dlouhodobou, 10· až 25 hodin trvající extrakcí. Extrakce a zpracování extraktu jsou ztíženy skutečností, že octany alkalic-“ kých kovů, vzniklé neutralizací kyseliny octové, použitým přebytkem alkálie, se v důsledku dobré rozpustnosti dostávají do organické fáze, kde mohou v důsledku bazického charakteru způsobovat další potíže. Tyto, také při literaturou popsané alkalické hydrolýze vystupující potíže se objevují ve zvýšené míře při hydrolýze diacetoxymethylderivátů. Další nevýhoda známých postupů vyplývá z okolnosti, že během hydrolýzy nebo při zpracování reakční směsi je přítomna voda. Při tom hydroxymethylderiváty jsou ve vodě rozpustné. V případě monohydroxymethylpyrldinů lze · hydroxymethylsloučeniny získat ještě hospodárně delší extrakcí, izolaci ve vodě ještě lépe rozpustných dihydroxymethylpyridinů lze již provést jen s obtížemi, provázenými vysokými ztrátami, maximálně se 40% výtěžkem.Although the heating of the alkaline reaction mixtures can be carried out in iron apparatuses, it is disadvantageous from the operational point of view that the hydroxymethyl derivatives can only be obtained by a long-term extraction of 10 to 25 hours. Extraction and processing of the extract are made more difficult by the fact that the alkali metal acetates resulting from the neutralization of acetic acid by the excess of alkali used, due to their good solubility, reach the organic phase, where they can cause further difficulties due to their basic nature. These problems, which are also present in the literature described by the alkaline hydrolysis, are increasingly present in the hydrolysis of diacetoxymethyl derivatives. A further disadvantage of the known processes results from the fact that water is present during the hydrolysis or during the working up of the reaction mixture. The hydroxymethyl derivatives are water-soluble. In the case of monohydroxymethylpyrldines, the hydroxymethyl compounds can be obtained by economically longer extraction, the isolation of the even more water-soluble dihydroxymethylpyridines can only be carried out with difficulties, accompanied by high losses, with a maximum yield of 40%.
Přítomnost vody je nevýhodná i z toho důvodu, že při přípravě zmíněných, jako léčiva užívaných esterů kyseliny karbamové se uvádějí hydroxymethylpyridiny v reakci s isokyanáty nebo estery kyseliny chlorouhličité. Protože tyto sloučeniny vesměs reagují s vodou, musí být hydroxymethylderiváty předem dokonale vysušeny. Vezmeme-li v úvahu velká množství hydroxymethylderivátů a jejich citlivost během zahřívání, stává se celá záležitost těžko řešitelným technologickým problémem.The presence of water is also disadvantageous because, in the preparation of the carbamic esters mentioned above, hydroxymethylpyridines are reacted with isocyanates or chlorocarbon esters. Since these compounds generally react with water, the hydroxymethyl derivatives must be completely dried beforehand. Taking into account the large amounts of hydroxymethyl derivatives and their sensitivity during heating, the whole matter becomes a difficult technological problem.
Další nevýhodou popsaných metod je skutečnost, že je lze provádět jen s čištěnými acetoxymethylpyridiny. Acetoxymethylpyridiny se čistí pro tento· účel destilací · nebo přes málo rozpustné soli, například · pikráty a štavelany. Autoři vynálezu zjistili, že destilace vyžadovaná pro izolaci těchto sloučenin, při tlaku pod 133,32 Pa a při teplotě pohybující se od 150 do 200 °C, představuje · nebezpečnou operaci, která je při použití velkých množství látek neproveditelná. Autoři totiž zjistili, že k termickému rozkladu acetoxymethylpyrldlnů dochází · i při tlacích pod 133,32 Pa a teplotě nižší než 150 °C, pravděpodobně v důsledku polymeračních reakcí může dojít i k výbuchu. I čištění acetoxymeťhylpyridinů přes jejich · nerozpustné soli je v důsledku zařazení dalších nezbytných operací neekonomické z technologického hlediska.A further disadvantage of the described methods is that they can only be performed with purified acetoxymethylpyridines. The acetoxymethylpyridines are purified for this purpose by distillation or over sparingly soluble salts, for example picrates and oxalates. The inventors have found that the distillation required for the isolation of these compounds, at a pressure below 133.32 Pa and at a temperature ranging from 150 to 200 ° C, constitutes a dangerous operation that is impracticable when using large quantities of substances. The authors have found that thermal decomposition of acetoxymethylpyrrolides occurs even at pressures below 133.32 Pa and below 150 ° C, possibly due to polymerization reactions an explosion may also occur. Even the purification of acetoxymethylpyridines over their insoluble salts is technologically uneconomic due to the inclusion of other necessary operations.
Z výše uvedeného plyne, že známé postupy pro převádění acetoxymethylpyridinů v příslušné hydroxymethylderiváty v provozním měřítku mají velmi omezenou použitelnost.It follows from the above that the known processes for converting acetoxymethylpyridines into the corresponding hydroxymethyl derivatives on an industrial scale have very limited applicability.
Během sledování reakcí acetoxymethylpyridinů ve vodném prostředí autoři vynálezu s překvapením zjistili, že hydroxymethylpyridiny lze získat již za teploty místnosti po několika hodinách, prakticky v kvantitativních výtěžcích ve vodné methanolickém roztoku v přítomnosti katalytického množství bazického činidla. Ze sledování reakčních podmínek vyplynulo, že reakce probíhá tímto způsobem jenom v přítomnosti methylalkoholu, s vyššími alkoholy probíhá reakce o několik řádů pomaleji.Surprisingly, following the reactions of acetoxymethylpyridines in an aqueous environment, the inventors have found that hydroxymethylpyridines can be obtained at room temperature after several hours, practically in quantitative yields in aqueous methanolic solution in the presence of a catalytic amount of a basic agent. Monitoring of the reaction conditions indicated that the reaction proceeds in this way only in the presence of methanol, with higher alcohols the reaction proceeds several orders more slowly.
Tak probíhá například v případě 2,6-diacetoxymethylpyridinu tato reakce v methylalkoholu v přítomnosti amoniaku za určitých podmínek během 5 hodin kvantitativně. Stejná reakce v ethylalkoholu probíhá asi 200krát pomaleji a v isopropylalkoholu již neprobíhá vůbec. Ve vodných, nealkoholických roztocích je situace analogická ve srovnání s vyššími alkoholy. Tyto dlouhé reakční doby, s výjimkou methylalkoholu, mohly být sice zvýšením teploty nebo množstvím přítomné báze například při použití ethylalkoholu sníženy v nejlepším případě na polovinu, to ovšem prakticky neznamenalo žádné podstatné zlepšení. Protože reakční prostředí bylo bezvodé, je třeba počítat s tím, že hydroxymethylderivát nevznikl hydrolýzou, nýbrž methanolýzou. Tomu odpovídá také vznik octanu methylnatého a příslušného hydroxymethylpyridinu jako produktů methanolýzy z acetoxymethylpyridinů v methylalkoholu katalytickým působením bazických činidel. Přítomnost octanu methylnatého v reakční směsi byla prokázána a potvrzena analyticky. S vyššími alkoholy, patrně v důsleku sterické zábrany, analogická alkoholýza neprobíhá.Thus, for example, in the case of 2,6-diacetoxymethylpyridine, this reaction is carried out quantitatively in methanol in the presence of ammonia under certain conditions. The same reaction in ethyl alcohol proceeds about 200 times slower and is no longer in isopropyl alcohol at all. In aqueous, non-alcoholic solutions, the situation is analogous to that of higher alcohols. These long reaction times, with the exception of methanol, may have been halved at best by increasing the temperature or the amount of the base present, for example when using ethanol, but this has practically not meant any significant improvement. Since the reaction medium was anhydrous, it should be taken into account that the hydroxymethyl derivative was formed not by hydrolysis but by methanolysis. This also corresponds to the formation of methyl acetate and the corresponding hydroxymethylpyridine as methanolysis products from acetoxymethylpyridines in methanol by the catalytic action of basic agents. The presence of methyl acetate in the reaction mixture was proven and confirmed analytically. With higher alcohols, probably due to steric hindrance, analogous alcoholysis does not take place.
Tento veliký rozdíl, týkající se reaktivity acetoxymethylpyridinů, které reagují v methylalkoholu v krátké době kvantitativně, zatímco v ethylalkoholu nedochází za stejnou dobu prakticky к žádné reakci, byl překvapující; takové rozdíly v reaktivitě pyridinových derivátů nebyly dosud známé. Vynález je také založen na překvapujícím zjištění, že acetoxymethylpyridiny se alkoholyzují v téměř kvantitativních výtěžcích ve velmi krátké době pouze v methylalkoholu, v bezvodých prostředích v přítomnosti bazických katalyzátorů a při teplotách v rozmezí 0 °C až teplotou varu řeakční směsi, s výhodou za teploty místnosti.This great difference regarding the reactivity of acetoxymethylpyridines, which react quantitatively in methanol in a short time, while virtually no reaction in ethanol in the same time, was surprising; such differences in the reactivity of pyridine derivatives have not been known. The invention is also based on the surprising finding that acetoxymethylpyridines are alcoholized in near quantitative yields in very short time only in methanol, in anhydrous media in the presence of basic catalysts and at temperatures ranging from 0 ° C to the boiling point of the reaction mixture, preferably at room temperature. .
Podstata výroby hydroxymethylpyridinů z acetoxymethylpyridinů způsobem podle vynálezu je v tom, že se na acetoxymethylpyridiny působí v přítomnosti bází, v bezvodém prostředí, minimálně jedním ekvivalentním množstvím methylalkoholu, počítáno na acetylskupinu, při teplotách v rozmezí 0 °C až teplotou varu reakční směsi a získaný hydroxymethylpyridin nebo jeho sůl se izoluje z reakční směsi.The essence of the preparation of hydroxymethylpyridines from acetoxymethylpyridines by the process according to the invention is that the acetoxymethylpyridines are treated in the presence of bases, in an anhydrous medium, with at least one equivalent amount of methanol, calculated on acetyl. or a salt thereof is isolated from the reaction mixture.
Podle vynálezu se účelně pracuje tak, že se například 2,6-diacetoxymethylpyridin rozpustí v desateronásobném množství methyl6 alkoholu, к roztoku se přidá roztok hydroxidu sodného v methylalkoholu a směs se míchá s výhodou při teplotě místností.* Po skončené methanolýze (reakci lze sledovat pomocí chromatografie na tenké vrstvě) se reakční směs neutralizuje methanolickým roztokem chlorovodíku, vyloučený chlorid sodný se odfiltruje a filtrát se odpaří к suchu. Hydrochlorid 2,6-dihydroxymethylpyridinu, nepatrně znečištěný chloridem sodným, se získá jako práškovitý, krystalický zbytek. Použije-li se jako báze organické sloučeniny, například triethylaminu, lze reakční směs po skončené methanolýze bezprostředně odpařit к suchu. Jako zbytek se v takových případech získá slabě žlutě zbarvený olej, který v případě, že báze je těkavá, spontánně krystaluje, v ostatních případech se přivede ke krystalizaci mícháním s petroletherem; získaný hydroxymethylpyridin se izoluje bezprostředně nebo po filtraci petroletherového roztoku.According to the invention, it is expedient to dissolve, for example, 2,6-diacetoxymethylpyridine in a tenfold amount of methyl alcohol, add a solution of sodium hydroxide in methanol, and stir the mixture preferably at room temperature. thin layer chromatography) was neutralized with methanolic hydrogen chloride solution, the precipitated sodium chloride was filtered off and the filtrate was evaporated to dryness. 2,6-Dihydroxymethylpyridine hydrochloride, slightly contaminated with sodium chloride, is obtained as a powdery crystalline residue. If an organic compound such as triethylamine is used as the base, the reaction mixture can be immediately evaporated to dryness after completion of the methanolysis. A pale yellow oil is obtained as a residue in such cases, which crystallizes spontaneously when the base is volatile, in other cases it is crystallized by stirring with petroleum ether; the hydroxymethylpyridine obtained is isolated immediately or after filtration of the petroleum ether solution.
Při použití terciární báze není nutné odparek krystalovat, protože znečištěnina zbylé terciární báze při dalším zpracování již zmíněného produktu pro výrobu terapeuticky cenného esteru kyseliny karbamové, například při reakci s methylisokyanátem, neruší, naopak působí spíše jako katalyzátor.When using a tertiary base, it is not necessary to crystallize the residue because the contaminant of the remaining tertiary base does not interfere with the treatment of the above-mentioned product for the production of the therapeutically valuable carbamic acid ester, for example in reaction with methylisocyanate.
Proto destilační zbytek může být po analytickém hodnocení bezprostředně použit к další reakci.Therefore, the distillation residue can be used immediately for further reaction after analytical evaluation.
Zvlášť výhodně lze po hydroxidem sodným katalyzované methanolýze použít к dalšímu zpracování reakční směs obsahující vedle dalších pyridinových derivátů, minimálně 50 % 2,6-diacetoxymethylpyridinů, které lze získat acetylací příslušných N-oxidů (srovnej Kato se sp.). Tímto způsobem získaný hydrochlorid 2,6-diacetoxymeťhylpyridinu obsahuje také 10 až 20 o/o NaCl, jehož přítomnost neruší další zpracování; získaný, surový produkt může být použit bezprostředně, bez dalšího čištění.Particularly preferably, after sodium hydroxide-catalyzed methanolysis, a reaction mixture containing, in addition to other pyridine derivatives, at least 50% 2,6-diacetoxymethylpyridines obtainable by acetylation of the corresponding N-oxides (cf. Kato et al.) Can be used for further processing. The thus obtained hydrochloride of 2,6-diacetoxymeťhylpyridinu also contains 10 to 20 v / NaCl whose presence does not interfere with further processing; the obtained crude product can be used immediately, without further purification.
Množství báze použité při methanolýze, reakční doba a teplota musí být stanoveny v závislosti na struktuře methanolyzovaných acetoxymethylpyridinů, na jejich kvalitě, zda se jedná o čilstý produkt nebo reakční směs a na charakteru báze. Již zmíněné a z literatury známé, rušící, rozkladné reakce se při tomto způsobu neobjevují ani tehdy, jestliže se pracuje v zájmu urychlení reakce při vyšších teplotách nebo s většími kvanty báze.The amount of base used in methanolysis, reaction time and temperature must be determined depending on the structure of the methanolyzed acetoxymethylpyridines, their quality, whether it is a pure product or reaction mixture, and the nature of the base. The abovementioned, disturbing, decomposition reactions mentioned above do not occur in this process even when working to accelerate the reaction at higher temperatures or with larger quantities of base.
Při použití čistých výchozích látek způsobem podle vynálezu se získávají hydroxymethylpyridinové deriváty s 95- až 100% čistotou (spektrofotometrické stanovení) a ve výtěžcích 95 až 99 %. Při methanolýze zmíněné reakční směsi, obsahující 2,6-diacetoxymethylpyridin, lze po přepočtu skutečného obsahu diacetoxymethylpyridinu získat výtěžky srovnatelné s čistými výchozími substancemi.Using pure starting materials according to the invention, hydroxymethylpyridine derivatives are obtained with a purity of 95- 100% (spectrophotometric determination) and in yields of 95-99%. In the methanolysis of the reaction mixture containing 2,6-diacetoxymethylpyridine, yields comparable to the pure starting substances can be obtained by recalculating the actual diacetoxymethylpyridine content.
Výhodou způsobu podle vynálezu je použití bezvodých prostředí, poměrně malých množství bází, stejně jako krátké reakční doby, takže ani v provozních podmínkách a za vyšší teploty nedochází к rozkladu ani výchozích acetoxymethylpyridinů ani hydroxymethylpyridinů Methanolýza probíhá prakticky kvantitativně. Reakční směs lze zpracovat velmi jednoduše, stačí odstranit rozpouštědlo. Protože získaný hydroxymethylpyridin je ve všech případech použit к dalšímu zpracování, spočívá značná přednost vynálezu ve skutečnosti, že surový konečný produkt získaný po odstranění rozpouštědel lze použít bez jakéhokoliv dalšího čištění pro následující reakce.An advantage of the process according to the invention is the use of anhydrous media, relatively small amounts of bases, as well as short reaction times, so that neither the starting acetoxymethylpyridines nor the hydroxymethylpyridines are decomposed even under operating conditions and at higher temperatures. The reaction mixture can be worked up very simply by removing the solvent. Since the obtained hydroxymethylpyridine is in all cases used for further processing, a considerable advantage of the invention lies in the fact that the crude end product obtained after solvent removal can be used without further purification for subsequent reactions.
Se zřetelem na výrobu v provozních podmínkách patří к nejdůležitějším výhodám způsobu podle vynálezu skutečnost, že methanolýza může být provedena i s neizolovanými acetoxymethylpyridiny; v praxi tedy odpadá těžko proveditelné čištění těchto látek.With respect to production under operating conditions, one of the most important advantages of the process according to the invention is that methanolysis can also be carried out with non-isolated acetoxymethylpyridines; in practice, it is therefore difficult to purify these substances.
Z výše uvedeného vyplývá jednoznačně, že tyto produkty nelze vyrábět ve velkých množstvích podle známých postupů nebo nějakou kombinací známých postupů. Způsob podle vynálezu umožňuje naopak výrobu hydroxymethylpyridinů ve velkém měřítku, jednoduchou technologií a s vysokými výtěžky.It is clear from the above that these products cannot be produced in large quantities according to known processes or any combination of known processes. The process according to the invention, on the other hand, allows large-scale production of hydroxymethylpyridines, by simple technology and with high yields.
Příklad 1Example 1
24,55 g (0,11 molu) 2,6-diacetoxymethylpyridinu se míchá 3 hodiny v roztoku 8,0 g [0,2 molu) hydroxidu sodného ve 223 ml bezvodého methylalkoholu za teploty místnosti. Hodnota pH roztoku se upraví přidáním roztoku methanolického chlorovodíku na hodnotu 1 a směs se ochladí na 0 až 10c Celsia. Vyloučený chlorid sodný se odstraní filtrací a filtrát se odpaří к suchu. Získá se 18,7 g hydrochloridu 2,6-dihydroxymethylpyridinu ve formě bezbarvého krystalického zbytku, který obsahuje 7 °/o chloridu sodného a má t. t. 151 až 154 °C.24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine is stirred for 3 hours in a solution of 8.0 g [0.2 mol) of sodium hydroxide in 223 ml of anhydrous methanol at room temperature. The pH was adjusted by addition of methanolic hydrogen chloride solution at a value of 1 and the mixture is cooled to 0-10 C Celsius. The precipitated sodium chloride was removed by filtration and the filtrate was evaporated to dryness. 18.7 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride are obtained in the form of a colorless crystalline residue which contains 7% sodium chloride and has a mp of 151-154 ° C.
Podle spektrofotometrického hodnocení obsahuje produkt 93,6 % čisté substance a vypočtený výtěžek činí 96,6 %.According to spectrophotometric evaluation, the product contains 93.6% pure substance and the calculated yield is 96.6%.
Příklad 2Example 2
24,55 g (0,11 molu) 2,6-diacetoxymethylpyridinu se methanolyzují postupem popsaným v příkladu 1 ve směsi 112 ml bezvodého methylalkoholu a 112 ml acetonitrilu v přítomnosti hydroxidu sodného. Po skončení reakce a nastavení pH hodnoty se reakční směs zpracuje stejně jako v příkladu 1. Získává se 19,5 g anorganickými solemi znečištěného hydrochloridu 2,6-dihydroxymethylpyridinu s t. t. 150 až 154 °C.24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine were methanolysed as described in Example 1 in a mixture of 112 ml of anhydrous methanol and 112 ml of acetonitrile in the presence of sodium hydroxide. After completion of the reaction and adjusting the pH, the reaction mixture was worked up as in Example 1. 19.5 g of inorganic salts of contaminated 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride having a melting point of 150 to 154 ° C were obtained.
Spektrofotometricky určený obsah čisté látky činí 95,8 %.The spectrophotometric content of the pure substance is 95.8%.
Výtěžek přepočtený na čistou látku je 97 procent.The yield on a pure basis was 97 percent.
Příklad 3Example 3
4,46 g (0,02 molu) 2,6-diacetoxymethylpyridinu se rozpustí ve 44,6 g bezvodého methylalkoholu, к roztoku se přidá 0,28 ml (0,2 g = 0,002 molu) triethylaminu a směs se zahřívá 3 hodiny к varu. Reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu, zbytek 2,82 g bezbarvého oleje se rozmíchá s 10 ml petroletheru a vyloučený krystalický 2,6-dihydroxymethylpyridin se odsaje a vysuší. Výtěžek činí 2,69 g (96,7 %).4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine is dissolved in 44.6 g of anhydrous methanol, 0.28 ml (0.2 g = 0.002 mol) of triethylamine is added and the mixture is heated for 3 hours. boiling. The reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo, the residue of 2.82 g of a colorless oil is stirred with 10 ml of petroleum ether and the precipitated crystalline 2,6-dihydroxymethylpyridine is filtered off with suction and dried. Yield: 2.69 g (96.7%).
Produkt taje při 113 až 114 CC; spektrofotometrický obsah čisté sloučeniny je 99,6 procenta.The product melts at 113-114 ° C; the spectrophotometric content of the pure compound is 99.6 percent.
Příklad 4Example 4
4,46 g (0,02 molu) 2,6-diacetoxymethylpyridinu se rozpustí ve 44,6 ml bezvodého methylalkoholu a po přidání 4,2 ml (3,01 g rovná se 0,03 molu) triethylaminu se míchají 8 hodin za teploty místnosti. Reakční směs se zpracuje stejně jako v příkladu 3.4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are dissolved in 44.6 ml of anhydrous methanol and, after addition of 4.2 ml (3.01 g equal to 0.03 mol) of triethylamine, they are stirred at room temperature for 8 hours. rooms. The reaction mixture was worked up as in Example 3.
Získají se 2,64 g 2,6-dihydromethylpyridinu, t. t. 114 až 116 CC.2.64 g of 2,6-dihydromethylpyridine, mp 114 DEG- 116 DEG C., are obtained.
Výtěžek je 95,0 °/o; obsah čisté sloučeninyYield 95.0%; content of pure compound
99,8 %.99.8%.
P ř í к 1 a d 5Example 1 a d 5
Postupuje se stejně jako v příkladu 3, ale místo trimethylaminu se použije ekvivalentní množství piperidinu. Po pěti hodinách reakční doby se získá 2,71 g 2,6-di‘hydroxymethylpyridinu s 99,6% čistotou, t. t. 114 až 115 СГThe procedure was as in Example 3, but an equivalent amount of piperidine was used instead of trimethylamine. After five hours of reaction time, 2.71 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine of 99.6% purity are obtained, mp 114-115 ° C.
Výtěžek: 97,4 %.Yield: 97.4%.
Příklad 6Example 6
Pracuje se stejně jako v příkladu 4, místo triethyliaminu se použije ekvivalentní množství methylaminu v ethanolickém roztoku. Reakce trvá 7 hodin při 25 °C. Získají seWorking as in Example 4, an equivalent amount of methylamine in ethanolic solution was used instead of triethyliamine. The reaction takes 7 hours at 25 ° C. They'll get
2,72 g 2,6-dihydroxymethylpyridinu, t. t. 112 až 114 °C.2.72 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine, m.p. 112-114 ° C.
Výtěžek: 97,9 %.Yield: 97.9%.
Příkl ad 7Example 7
8,76 g (0,05 molu) 2-methyl-6-acetoxymethylpyridiňu se míchá po dobu 5 hodin při 25 °C ve směsi 88 ml bezvodého methylalkoholu a 6,25 ml (0,045 molu) triethylaminu. Reakční směs se zbaví rozpouštědel odpařením ve vakuu. Takto se získá 6,32 g 2-methyl-6-hydroxymethylpyridinu s 95,8% čistotou.8.76 g (0.05 mol) of 2-methyl-6-acetoxymethylpyridine are stirred for 5 hours at 25 ° C in a mixture of 88 ml of anhydrous methanol and 6.25 ml (0.045 mol) of triethylamine. The reaction mixture was freed from solvents by evaporation in vacuo. 6.32 g of 2-methyl-6-hydroxymethylpyridine are obtained in a purity of 95.8%.
Výtěžek vypočtený na čistou látku je 98,3 procenta.The yield calculated on the pure material was 98.3 percent.
Příklad 8Example 8
15,1 g (0,1 molu) 4-acetoxymethylpyridi- nu se rozpustí v 75 ml bezvodého methylalkoholu а к roztoku se přidá 12,5 ml (0,09 molu) triethylaminu. Reakční směs se zahřeje po dobu tří hodin к varu, potom se odpaří ve vakuu do sucha. Jako zbytek se získá 10,54 g světle žlutého krystalického produktu, pomocí plynové chromatografie stanoveno 98,2 o/o obsahu čisté sloučeniny.15.1 g (0.1 mol) of 4-acetoxymethylpyridine are dissolved in 75 ml of anhydrous methanol and 12.5 ml (0.09 mol) of triethylamine are added. The reaction mixture is heated to boiling for three hours, then evaporated to dryness in vacuo. 10.54 g of a pale yellow crystalline product are obtained as a residue, and 98.2% of pure compound is determined by gas chromatography.
Výtěžek: 96,7 %.Yield: 96.7%.
Příklad 9Example 9
24,55 g (0,11 molu) 2,6-diacetoxymethylpyridinu se rozpustí ve 110 ml bezvodého methylalkoholu, potom se přidá roztok 16,2 ml bezvodého methylalkoholu nasyceného amoniakem (3,4 g NH3 == 0,2 molu). Reakční směs se nechá stát 24 hodin za teploty místnosti, potom se odpařením zbaví rozpouštědel. Získaný surový produkt se vymíchá se 30 ml etheru a vyloučený 2,6-dihydroxymethylpyridin se izoluje filtrací.24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are dissolved in 110 ml of anhydrous methanol, then a solution of 16.2 ml of anhydrous methanol saturated with ammonia (3.4 g of NH3 = 0.2 mol) is added. The reaction mixture was allowed to stand at room temperature for 24 hours, then freed from the solvents by evaporation. The crude product obtained is stirred with 30 ml of ether and the precipitated 2,6-dihydroxymethylpyridine is isolated by filtration.
Výtěžek: 13,4 g [96,3 >%).Yield: 13.4 g [96.3>%).
Produkt taje při 111 až 113 CC, spektrofotometricky stanovený obsah čisté látky činíThe product melts at 111-113 [ deg.] C., determined by spectrophotometry
97,8 %.97.8%.
Příklad 10Example 10
200 g surového 2,6-diacetoxymethylpyridi-200 g of crude 2,6-diacetoxymethylpyridine
Claims (9)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HURI000533 HU167834B (en) | 1973-12-29 | 1973-12-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197241B2 true CS197241B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=11000944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS892474A CS197241B2 (en) | 1973-12-29 | 1974-12-22 | Method of producing hydroxy-methyl pyridines from acetoxy-methyl pyridines |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT339303B (en) |
| CH (1) | CH601235A5 (en) |
| CS (1) | CS197241B2 (en) |
| DD (1) | DD115903A5 (en) |
| DE (1) | DE2460039C3 (en) |
| ES (1) | ES433392A1 (en) |
| HU (1) | HU167834B (en) |
| PL (1) | PL95853B1 (en) |
| SU (1) | SU510998A3 (en) |
| YU (1) | YU36928B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2835178A1 (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-14 | Adidas Sportschuhe | Sports shoe for hard running tracks - has specially shaped heel with indentation for high degree of load absorption |
| DE19542035A1 (en) | 1995-11-10 | 1997-05-15 | Basf Ag | Process for the preparation of hydroxy-containing compounds from formic acid esters |
-
1973
- 1973-12-29 HU HURI000533 patent/HU167834B/hu unknown
-
1974
- 1974-12-12 CH CH1654274A patent/CH601235A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-12-12 AT AT990174A patent/AT339303B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-12-19 DE DE19742460039 patent/DE2460039C3/en not_active Expired
- 1974-12-22 CS CS892474A patent/CS197241B2/en unknown
- 1974-12-23 DD DD18335574A patent/DD115903A5/xx unknown
- 1974-12-26 SU SU2091928A patent/SU510998A3/en active
- 1974-12-27 YU YU348074A patent/YU36928B/en unknown
- 1974-12-27 ES ES433392A patent/ES433392A1/en not_active Expired
- 1974-12-28 PL PL17690474A patent/PL95853B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2460039C3 (en) | 1979-03-01 |
| SU510998A3 (en) | 1976-04-15 |
| HU167834B (en) | 1975-12-25 |
| AT339303B (en) | 1977-10-10 |
| ATA990174A (en) | 1977-02-15 |
| YU348074A (en) | 1982-06-18 |
| DD115903A5 (en) | 1975-10-20 |
| DE2460039A1 (en) | 1975-07-10 |
| DE2460039B2 (en) | 1978-06-29 |
| CH601235A5 (en) | 1978-06-30 |
| PL95853B1 (en) | 1977-11-30 |
| YU36928B (en) | 1984-08-31 |
| ES433392A1 (en) | 1976-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2030416C1 (en) | Method of synthesis of 23-(c1-c6-alkyloximes)-l,l-f-28249 | |
| US20050070716A1 (en) | Method of synthesizing alkenone compounds | |
| KR100200239B1 (en) | Process for preparing salts of clavulanic acid | |
| DK149155B (en) | METHOD FOR PREPARING ISOSORBID-2 NITRATE | |
| CS197241B2 (en) | Method of producing hydroxy-methyl pyridines from acetoxy-methyl pyridines | |
| EP0260588B1 (en) | Process for the preparation of alpha-N-[(hypoxanthin-9-yl)-pentyloxycarbonyl]-arginine | |
| US4264500A (en) | Process of making 6-chloro-α-methyl-carbazole-2-acetic acid | |
| EP2054387B1 (en) | Process for the manufacture of hi-6 dimethanesulfonate | |
| US4464534A (en) | Process for the preparation of vincaminic acid esters | |
| US4777260A (en) | Synthesis of nizatidine intermediate | |
| EP0093511A1 (en) | Method for producing and optically active 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| KR100415520B1 (en) | Process for Producing 1-(2-Chlorophenyl)-5(4H)-Tetrazolinone | |
| CS219347B2 (en) | Method of preparation of the 1-hydroxyaporfin derivative | |
| RU2755123C1 (en) | (6r,8r,10s,12r,13ar)-5-methyl-3,6,7,8,9,10,11,12,13,13а-decahydro-1н-2,6: 6а,10:8,12-trimethanocyclonone[c]-azocine production method | |
| JP2855871B2 (en) | Method for producing thiomalic acid | |
| US2965634A (en) | Norleucine derivatives and process for producing same | |
| KR910004668B1 (en) | Process for the preparation of 6-demethyl-6-deoxy-6-methylene-5-oxytetracycline and 11a-chloroderivate thereof | |
| EP0104721B1 (en) | Process for the preparation of 2-chlorosulfonyl-4-(n-substituted sulfamyl)-chlorobenzene compounds | |
| EP0390496A1 (en) | Intermediates useful for the synthesis of delphinidin chloride | |
| US2891987A (en) | alpha-amino-beta-aminoxypropionic acid and derivatives thereof | |
| SU256761A1 (en) | METHOD OF OBTAINING DIPHENYLTHIOPHOSPHONE-HYDRAZINES | |
| US6906039B2 (en) | Process for preparation of erythromycin compounds | |
| US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
| CN112771044A (en) | Preparation method of apixaban | |
| WO1992012972A1 (en) | Process for the preparation of 2-thiazolyl alkyl oxamates |