DE2460039B2

DE2460039B2 - Process for the preparation of hydroxymethylpyridines

Info

Publication number: DE2460039B2
Application number: DE19742460039
Authority: DE
Inventors: Anna Dipl.-Chem. Boor Geb. Mezei; Katalin Dipl.-Chem. Dr. Goergenyi Geb. Kiss; Mate Dipl.-Chem. Kovatsits; Tamas Dipl.-Chem. Szen; Gabor Dipl.-Chem. Dr. Szepesi; Jozsef Dipl.-Chem. Dr. Szeged Toth
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1973-12-29
Filing date: 1974-12-19
Publication date: 1978-06-29
Also published as: CS197241B2; ATA990174A; YU348074A; ES433392A1; DE2460039A1; CH601235A5; DE2460039C3; PL95853B1; SU510998A3; DD115903A5; HU167834B; AT339303B; YU36928B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen durch Methanolyse von Acetoxymethyl-pyridinen.The invention relates to a process for the preparation of hydroxymethyl pyridines by methanolysis of Acetoxymethyl pyridines.

Hydroxymethyl-pyridine sind wichtige Ausgangsprodukte zur Herstellung von zahlreichen, besonders auf das Herz und auf den Blutkreislauf wirkenden Arzneimitteln. So ist z. B. das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-bis-(N-methyl-carbamat) als ein wichtiges Heilmittel gegen Erkrankungen des Blutgefäßsystems bekannt (vgl. N e g w e r, Organisch-chemische Arzneimittel und ihre Synonyma. Akademie-Verlag Berlin, 1971, Verbindung Nr. 1488).Hydroxymethyl-pyridines are important starting materials for the production of numerous, especially on medicines that affect the heart and bloodstream. So is z. B. 2,6-Dihydroxymethyl-pyridine-bis- (N-methyl-carbamate) known as an important remedy for diseases of the blood vessel system (cf. N e g w e r, organic-chemical drugs and their synonyms. Akademie-Verlag Berlin, 1971, connection no. 1488).

Nach einer aus der Literatur bekannten Methode zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen werden die aus Alkylpyridinen in verhältnismäßig einfacher Weise erhältlichen Acetoxymethyl-pyridine zu den entsprechenden Hydroxymethyl-Verbindungen hydrolysiert. Zur Hydrolyse werden konzentrierte Salzsäure oder Alkalien, besonders wäßrige Alkalilösungen in mehr als äquivalenten Mengen, mindestens in 2O-3O°/oigem Überschuß, verwendet. So wird z. B. nach der JA-PS Nr. 14 222/43 [vgl. Chem. Abstr., 70, 19944c (1969)] so gearbeitet, daß man das 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin durch einstündiges Kochen mit in etwa 30%igem Überschuß verwendeter konzentrierter Saizsäurelösung hydrolysiert. Das Hydrolyseprodukt wird dann im Vakuum eingeengt, und aus dem Rückstand wird das Hydrochlorid des 2,6-Dihydroxymethyl-pyridins mit Methylalkohol gefällt und abfiltriert. Die zur weiterenAccording to a method known from the literature for the production of hydroxymethyl-pyridines, the from alkylpyridines in a relatively simple manner obtainable acetoxymethylpyridines to the corresponding Hydroxymethyl compounds hydrolyzed. For hydrolysis, concentrated hydrochloric acid or Alkalis, especially aqueous alkali solutions, in more than equivalent amounts, at least 20-3O% Excess, used. So z. B. according to JA-PS No. 14 222/43 [cf. Chem. Abstr., 70, 19944c (1969)] so worked that the 2,6-diacetoxymethyl-pyridine by boiling for one hour with about 30% Excess concentrated acidic acid solution used is hydrolyzed. The hydrolysis product is then concentrated in vacuo, and the hydrochloride of 2,6-dihydroxymethylpyridine is taken from the residue Methyl alcohol precipitated and filtered off. The for further

Verarbeitung erforderliche Base wird dann durch LösenProcessing required base is then made by dissolving

des Hydrochlorids in Wasser, Freisetzen der Base mit konzentrierten Alkalien, Filtrieren und Extrahieren in 35%iger Ausbeute (auf das acylierte Ausgangsmaterial berechnet) erhalten. In ähnlicher Weise haben K a t ο und Mitarbeiter [vgl. Chem. Abstr., 59, 559b (1963)] gearbeitet und in 40%iger Ausbeute das 2,6-Dihydroa:ymethyl-pyridin erhalten.of the hydrochloride in water, releasing the base with concentrated alkalis, filtering and extracting in 35% yield (calculated on the acylated starting material). Similarly, K a t have o and employees [cf. Chem. Abstr., 59, 559b (1963)] and the 2,6-dihydroa: ymethylpyridine in 40% yield obtain.

Nach anderen Autoren wird ein acyliertes Derivat von 5-Äthyl-2-hydroxymethyl-pyridin mit einem annähernd dreifachen Überschuß von wäßriger Natronlauge gekocht Durch Extrahieren mit Dichlormethan wird das Hydroxymethylderivat in 75%iger Ausbeute erhalten [vgl. O. H. B u 11 i 11 u. Mitarb., J. Am. Chem. Soc, 76, 1370(1954)].According to other authors, an acylated derivative of 5-ethyl-2-hydroxymethyl-pyridine is approx three-fold excess of aqueous sodium hydroxide solution is boiled by extracting with dichloromethane the hydroxymethyl derivative obtained in 75% yield [cf. O. H. B u 11 i 11 and coworkers, J. Am. Chem. Soc. 76, 1370 (1954)].

J. A. B e r s ο η u. Mitarb, [vgl. J. Am. Chem. Soc, 77, 1281 (1955]) haben zur Hydrolyse des acylierten Derivats von 4-HydroxymethyI-pyridin eine wäßrige Kaliumhydroxydlösung verwendet Das 4-Hydroxymethyl-pyridin wurde dann durch Extraktion mit Chloroform gewonnen. Ausbeuten wurden nicht angegeben.J. A. B e r s ο η and colleagues, [cf. J. Am. Chem. Soc, 77, 1281 (1955]) have an aqueous hydrolysis of the acylated derivative of 4-hydroxymethyl pyridine Potassium hydroxide solution used The 4-hydroxymethyl-pyridine was then extracted by chloroform won. Yields were not given.

Nach dem Verfahren von N. E1 m i η g u. Mitarb, [vgl. Acta Chim. Scand„ 11, 6590 (1958)] wird das 2-Acetoxymethyl-pyridin-3-acetat mit einer zweifach äquivalenten Menge von äthanolischer Natriumhydroxydlösung 2 Stunden gekocht. Das Hydrolysat wird mit Wasser versetzt, eingeengt, angesäuert, dann wieder alkalisch gemacht und über Nacht mit Äther extrahiert; dabei wird das Hydroxymethyl-pyridinderivat in 81 %iger Ausbeute erhalten.According to the method of N. E1 m i η g and colleagues, [cf. Acta Chim. Scand "11, 6590 (1958)] is the 2-acetoxymethyl-pyridine-3-acetate with a twofold equivalent amount of ethanolic sodium hydroxide solution boiled for 2 hours. The hydrolyzate will mixed with water, concentrated, acidified, then made alkaline again and extracted with ether overnight; the hydroxymethylpyridine derivative is obtained in 81% yield.

Zur Hydrolyse der von therapeutischem Gesichtspunkt aus wichtigen Diacetoxymethyl-pyridine wurde in der Literatur nur die in der oben zitierten JA-PS bzw. Abhandlung angegebene, mit Salzsäure durchgeführte Methode beschrieben. Bezüglich der in alkalischem Medium durchgeführten Hydrolyse dieser Verbindungen sind keine Angaben zu finden. Dieser Zustand kann auf die Verschiedenheit der Löslichkeiten der Mono- und Dihydroxymethyl-pyridinen zurückgeführt werden.For the hydrolysis of the diacetoxymethyl-pyridines, which are important from a therapeutic point of view, in in the literature only those stated in the JA-PS or treatise cited above and carried out with hydrochloric acid Method described. With regard to the hydrolysis of these compounds carried out in an alkaline medium no information can be found. This condition can be attributed to the difference in the solubility of the mono- and dihydroxymethylpyridines are recycled.

Es wurde nämlich gefunden, daß, während die eine Hydroxymethylgruppe enthaltenden Pyridinverbindungen durch Extraktion und/oder Aussalzen in mehr oder minder kurzer Zeit aus den wäßrigen Lösungen gewonnen werden können, man die Dihydroxymethylderivate aus wäßrig-alkalischen Lösungen nur durch langwierige Extraktion von sehr konzentrierten (mindestens 5O°/oigen) Lösungen und nur in sehr niedrigen Ausbeuten isolieren kann. Wegen der besonders guten Löslichkeit der Basen ist es vorteilhafter, die Produkte in der Hydrochloridform zu isolieren, aber auch in diesem Fall werden — auf die Base berechnet — nicht einmal 40%ige Ausbeuten erreicht.Namely, it was found that while the hydroxymethyl group-containing pyridine compounds by extraction and / or salting out in a more or less short time from the aqueous solutions can be obtained, one the Dihydroxymethylderivate from aqueous-alkaline solutions only by lengthy extraction of very concentrated (at least 50%) solutions and can only isolate in very low yields. Because of the particularly good ones Solubility of the bases, it is more advantageous to isolate the products in the hydrochloride form, but also in in this case - calculated on the base - not even 40% yields are achieved.

Nach den bekannten Verfahren wird die Hydrolyse von Acetoxymethyl-pyridinen mit in Überschuß verwendeten Säuren oder Basen durch Kochen bei 80 bis 100° C durchgeführt. Es wird immer in Anwesenheit von Wasser gearbeitet. Unter solchen Umständen können sowohl die Acetoxymethyl- als auch die Hydroxymethyl-pyridine Zersetzung erleiden. Es ist bekannt, daß Alkohole in der Anwesenheit von Säuren oder Basen durch die Einwirkung von Wärme in ungesättigte Verbindungen umgesetzt werden können (vgl. S. P a t a i: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Derartige Umsetzungen sind auch bei den Hydroxyalkyl-pyridinen bekannt [vgl. C. B. Bachmann etc.: J. Am. Chem. Soc, 70,2381 (1948); B. Emmert etc.: Ber., 72, 1188 (1939)]. Umer den bekannten Reaktionsbedingungen und besondersAccording to the known method, the hydrolysis of acetoxymethylpyridines is used in excess Acids or bases carried out by boiling at 80 to 100 ° C. It will always be in the presence of Water worked. In such circumstances, both the acetoxymethyl and the hydroxymethyl pyridines Suffer from decomposition. It is known that alcohols in the presence of acids or bases can be converted into unsaturated compounds by the action of heat (cf. S. P a t a i: The Chemistry of the Hydroxyl Group. Interscience Publ., London 1971). Such implementations are also known for the hydroxyalkyl pyridines [cf. C. B. Bachmann etc .: J. Am. Chem. Soc, 70.2381 (1948); B. Emmert etc .: Ber., 72, 1188 (1939)]. Umer the known reaction conditions and especially

während der hauptsächlich aus Verdampfen bestehenden Aufarbeitung des Reaktionsgemisches sind die Umstände für solche Zersetzungsreaktionen äußerst günstig. Die Anwesenheit von so entstandenen Nebenprodukten kann besonders bei der Hydrolyse von Diacetoxymethylderivaten nachgewiesen werden. Diese Stoffe können leicht polymerisieren und bleiben dann als praktisch unentfernbare braune Verunreinigungen im gewünschten Produkt zurück. Die Verfahren können in den angegebenen Größenordnungen — und das bedeutet Mengen von einigen Kilogramm — tatsächlich eindeutig reproduziert werden. Die aus diesen Verbindungen hergestellten Arzneimittel kommen aber in verhältnismäßig großen Dosen (täglich 1 bis 2 g) und in breitem Umfang zur Anwendung, weshalb Dihydroxymethyl-pyridine in Mengen von täglich mehreren Tonnen hergestellt werden. Solche Mengen können aber die in der Literatur beschriebenen Verfahren praktisch nicht produzieren. So ist z. B. bei der salzsauren Hydrolyse nach der zitierten JA-PS beim Arbeiten mit Mengen von 10 kg die Zersetzung des Produktes während des Verdampfens so weitgehend, daß man ein reines Produkt kaum mehr isolieren kann.during those consisting mainly of evaporation Working up the reaction mixture, the circumstances for such decomposition reactions are extreme cheap. The presence of by-products formed in this way can especially occur in the hydrolysis of Diacetoxymethyl derivatives can be detected. These substances can easily polymerize and then remain as practically indelible brown impurities in the desired product. The procedures can in the specified orders of magnitude - and that means quantities of a few kilograms - actually can be clearly reproduced. The drugs made from these compounds come in relatively large doses (1 to 2 g daily) and widely used, which is why dihydroxymethyl-pyridine are produced in quantities of several tons per day. Such amounts can but practically do not produce the processes described in the literature. So is z. B. at the hydrochloric acid hydrolysis according to the cited JA-PS when working with quantities of 10 kg the decomposition of the Product so extensively during evaporation that a pure product can hardly be isolated.

Die großtechnische Ausführung der bekannten Verfahren bringt auch ernste technologische Schwierigkeiten mit sich. Die Hydrolyse mit Salzsäure kann großtechnisch nur sehr schwierig durchgeführt werden, da beim Kochen und Verdampfen der konzentrierten wäßrigen Salzsäurelösungen außer dem Glas sämtliche Apparatur-Materialien angegriffen werden.The large-scale implementation of the known processes also presents serious technological difficulties with himself. The hydrolysis with hydrochloric acid is very difficult to carry out on an industrial scale, because when the concentrated aqueous hydrochloric acid solutions are boiled and evaporated, all but the glass Apparatus materials are attacked.

Das Kochen von alkalischen Reaktionsgemischen kann zwar in Eisenapparaturen ausgeführt werden, es ist aber vom Gesichtspunkt der großtechnischen Verwirklichung nachteilig, daß das Hydroxymethylderivat nur durch langwierige, 10 bis 25 Stunden dauernde Extraktion gewonnen werden kann. Die Extraktion und das Aufarbeiten des Extrakts werden dadurch erschwert, daß die aus der durch Hydrolyse entstandenen und durch den verwendeten Alkali-Überschuß neutralisierten Essigsäure gebildeten Alkaliacetate infolge ihrer guten Löslichkeit teilweise in die organische Phase gelangen, wo sie wegen ihrer basischen Natur weitere Zersetzungen verursachen können. Diese auch bei der aus der Literatur bekannten alkalischen Hydrolyse der Monoacetoxymethylderivate auftretenden Schwierigkeiten zeigen sich in erhöhtem Maß bei der Hydrolyse der Diacetoxymethylderivate. Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren ergibt sich aus dem Umstand, daß während der Hydrolyse oder des Aufarbeitens Wasser in das Reaktionsgemisch kommt, worin die Hydroxymethyl-Pyridine löslich sind. Im Fall von Monohydroxymethyl-pyridinen kann die Hydroxymethyl-Verbindung durch lange Extraktion noch wirtschaftlich gewonnen werden, die Gewinnung der in Wasser noch besser löslichen Dihydroxymethyl-pyridine kann aber nur unter großen Verlusten, höchstens in 40%iger Ausbeute durchgeführt werden.The boiling of alkaline reaction mixtures can indeed be carried out in iron apparatus, it does but is disadvantageous from the point of view of large-scale implementation that the hydroxymethyl derivative can only be obtained by lengthy extraction lasting 10 to 25 hours. The extraction and the work-up of the extract is made more difficult by the fact that the resulting from hydrolysis and alkali acetates formed as a result of the acetic acid neutralized by the excess alkali used good solubility partially get into the organic phase, where they because of their basic nature further Cause decomposition. This also occurs in the alkaline hydrolysis of the known from the literature Difficulties encountered with monoacetoxymethyl derivatives are shown to an increased extent during hydrolysis of the diacetoxymethyl derivatives. Another disadvantage of the known method arises from the fact that During the hydrolysis or the work-up, water comes into the reaction mixture, in which the hydroxymethyl pyridines are soluble. In the case of monohydroxymethyl pyridines, the hydroxymethyl compound can Can be obtained economically by long extraction, the extraction in water even better Soluble dihydroxymethyl-pyridines can only be used with great losses, at most in 40% yield be performed.

Die Anwesenheit von Wasser ist auch deshalb nachteilig, weil zur Herstellung der erwähnten, als Arzneimittel verwendeten Carbaminsäureester die Hydroxymethyl-pyridine mit Isocyanaten oder Chlorkohlensäureestern umgesetzt werden. Da diese Verbindungen gegenüber Wasser empfindlich sind, muß man die Hydroxymethyl-pyridine vorher vollkommen trocknen. In Anbetracht der großen Stoffmengen und der Wärmeempfindlichkeit der Hydroxymethyl-pyridine ist aber das eine technologisch schwer lösbare Aufgabe.The presence of water is also disadvantageous because for the production of the mentioned, as Medicines used carbamic acid esters, the hydroxymethyl pyridines with isocyanates or chlorocarbonic acid esters implemented. Since these compounds are sensitive to water, one must completely dry the hydroxymethyl pyridines beforehand. Considering the large amounts of material and the The sensitivity of the hydroxymethyl-pyridines to heat is a technologically difficult task.

Ein weiterer Nachteil der bekannten Verfahren zur Herstellung dieser Carbaminsäureester ist, daß diese nur mit gereinigten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden können. Die Aceioxymethyl-pyridine werden deshalb durch Destillation oder über ihre schwerlöslichen Salze, z. B. über die Pikrate oder Oxalate gereinigt. Es wurde festgestellt, daß die zur Isolierung dieser Verbindungen erforderliche Destillation — die bei Drucken unter 1 mm Hg und bei Temperaturen von 150 bis 200°C durchgeführt werdenAnother disadvantage of the known process for the preparation of these carbamic acid esters is that this can only be carried out with purified acetoxymethyl-pyridines. The aceioxymethyl pyridines are therefore by distillation or their sparingly soluble salts, z. B. on the picrates or Purified oxalates. It was found that the distillation required to isolate these compounds was - which are carried out at pressures below 1 mm Hg and at temperatures of 150 to 200 ° C

ίο muß — eine gefährliche Operation ist, welche mit den erwähnten großen Stoffmengen überhaupt nicht ausführbar ist So wurde nämlich festgestellt, daß die Zersetzung der Acetoxymethyl-pyridine unter Einwirkung von Wärme auch bei der unter 1 mm Hg und etwa bei 150° C durchgeführten Destillation noch eintritt und — vermutlich infolge von Polymerisationsreaktionen — bis zur Explosion gesteigert werden kann. Andererseits ist die Reinigung von Acetoxymethyl-pyridinen über ihre unlöslichen Salze wegen der einzusetzenden Salze und wegen der Einschaltung von weiteren Operationsschritten von technologischem Gesichtspunkt aus unwirtschaftlich.ίο must - a dangerous operation is which with the The large amounts of substance mentioned above cannot be carried out at all So it was found that the Decomposition of the acetoxymethyl-pyridines under the action of heat even with those below 1 mm Hg and Distillation carried out at around 150 ° C still occurs and - presumably as a result of polymerization reactions - can be increased to the point of explosion. On the other hand, the purification of acetoxymethyl-pyridines via their insoluble salts is due to the need to use Salts and because of the inclusion of further operational steps of technological Uneconomical point of view.

Aus dem Obengesagten geht hervor, daß die bekannten Verfahren zur Überführung von Acetoxymethyl-pyridinen in die entsprechenden Hydroxymethylderivate im betrieblichen Maß nur sehr beschränkt anwendbar sind.From the above it can be seen that the known processes for converting acetoxymethyl-pyridines in the corresponding hydroxymethyl derivatives only to a very limited extent on an operational level are applicable.

Bei der Untersuchung der Reaktionen von Acetoxymethyl-pyridinen in wäßrigen Medien wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die entsprechenden Hydroxymethyl-pyridine in Methanol bei Anwesenheit von katalytischen Mengen eines basischen Stoffes schon bei Zimmertemperatur in einigen Stunden in praktisch quantitativen Ausbeuten hergestellt werden können.In the investigation of the reactions of acetoxymethyl-pyridines in aqueous media was now Surprisingly found that the corresponding hydroxymethyl-pyridines in methanol in the presence of catalytic amounts of a basic substance already at room temperature in a few hours in practical quantitative yields can be produced.

Bei der Untersuchung der Reaktionsbedingungen hat es sich herausgestellt, daß die Reaktion sich praktisch nur in Gegenwart von Methanol in dieser Weise abspielt; mit höheren Alkoholen verläuft die Reaktion um einige Größenordnungen langsamer.Upon examination of the reaction conditions, it was found that the reaction was practical only plays in this way in the presence of methanol; the reaction proceeds with higher alcohols several orders of magnitude slower.

So verläuft z. B. im Fall von 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin diese Reaktion in Methanol in Gegenwart von Ammoniak unter bestimmten Bedingungen quantitativ in 5 Stunden. Dieselbe Reaktion verläuft in Äthanol etwa 200mal langsamer und findet in Isopropanol überhaupt nicht mehr statt. In wasserfreien, nichtalkoholischen Lösungsmitteln ist die Lage ähnlich wie bei höheren Alkoholen. Die in solchen Lösungsmitteln, mit der Ausnahme von Methanol, erforderlichen langen Reaktionszeiten konnten durch die Erhöhung derSo z. B. in the case of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine this reaction in methanol in the presence of ammonia under certain conditions is quantitative in 5 hours. The same reaction is about 200 times slower in ethanol and takes place in isopropanol no longer takes place at all. In anhydrous, non-alcoholic solvents the situation is similar to that of higher alcohols. The long required in such solvents, with the exception of methanol Response times could be increased by increasing the

so Temperatur oder der Menge des anwesenden basischen Stoffes auch im besten Fall — wie z. B. bei der Anwendung von Äthanol — nur etwa auf die Hälfte herabgesetzt werden, was aber praktisch keine wesentliche Verbesserung bedeutete. Da im Reaktionsgemisch kein Wasser vorhanden war, mußte angenommen werden, daß das Hydroxymethylderivat nicht durch Hydrolyse, sondern durch Methanolyse entstanden war. Demgemäß entstehen also aus den Acetoxymethyl-pyridinen in Methanol unter der katalytischen Einwirkung von basischen Stoffen Methylacetat und das entsprechende Hydroxymethyl-pyridin als Methanolyse-Produkte. Das Methylacetat konnte im Reaktionsgemisch nachgewiesen und auch quantitativ bestimmt werden. Es wurde festgestellt, daß die Menge des so entstandenen Methylacetats zur Menge der anwesenden Acetoxymethylgruppen äquivalent ist. Mit höheren Alkoholen findet eine solche Alkoholyse — vermutlich infolge von sterischer Hinderung — nicht statt.so temperature or the amount of the basic substance present also in the best case - such as z. B. at the Use of ethanol - can only be reduced by about half, but this is practically no essential Improvement meant. Since there was no water in the reaction mixture, it had to be assumed be that the hydroxymethyl derivative was not formed by hydrolysis, but by methanolysis. Accordingly, the acetoxymethylpyridines are formed in methanol under the catalytic action of basic substances methyl acetate and the corresponding hydroxymethyl pyridine as methanolysis products. The methyl acetate could be detected in the reaction mixture and also determined quantitatively. It it was found that the amount of methyl acetate formed was related to the amount of acetoxymethyl groups present is equivalent. Such alcoholysis takes place with higher alcohols - presumably as a result of steric hindrance - not in place.

Dieser große Unterschied bezüglich der Reaktivität der Acetoxymethyl-pyridine — sie reagieren in Methanol in kurzer Zeit quantitativ, während schon in Äthanol in gleicher Zeit praktisch gar keine Reaktion stattfindet — war sehr überraschend, da solche Unterschiede in der Reaktivität bei den Acetoxymethyl-pyridinderivaten bisher unbekannt waren.This big difference in reactivity of acetoxymethyl pyridines - they react in Methanol quantitatively in a short time, while practically no reaction at all in ethanol in the same time takes place - was very surprising, since such differences in reactivity in the acetoxymethyl-pyridine derivatives were previously unknown.

Die Erfindung beruht also auf der überraschenden Erkenntnis, daß die Acetoxymethyl-pyridine ausschließlich mit Methanol in wasserfreien Medien in Gegenwart von basischen Katalysatoren bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, vorteilhaft bei Zimmertemperatur, in sehr kurzer Zeit mit nahezu quantitativer Ausbeute methanolysiert werden können.The invention is based on the surprising finding that the acetoxymethyl pyridines exclusively with methanol in anhydrous media in the presence of basic catalysts at temperatures between 0 ° C and the boiling point of the reaction mixture, advantageously at room temperature, in very can be methanolysed in a short time with almost quantitative yield.

Die Erfindung betrifft demnach ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxymethyl-pyridinen aus den entsprechenden Acetoxymethyl-pyridinen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Acetoxymethyl-pyridin in Gegenwart eines basischen Katalysators in einem wasserfreien Medium mit einer, auf die Acetylgruppe(n) berechneten, mindestens äquivalenten Menge Methanol bei Temperaturen zwischen O⁰C und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt und gewünschtenfalls das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin oder ein Salz davon aus dem Reaktionsgemisch isoliert.The invention accordingly relates to a process for the preparation of hydroxymethyl-pyridines from the corresponding acetoxymethyl-pyridines, which is characterized in that an acetoxymethyl-pyridine is added in the presence of a basic catalyst in an anhydrous medium with a calculated on the acetyl group (s), treated at least equivalent amount of methanol at temperatures between O ⁰ C and the boiling point of the reaction mixture and, if desired, the hydroxymethylpyridine obtained in this way or a salt thereof is isolated from the reaction mixture.

Es wird im Sinne der Erfindung zweckmäßig derart gearbeitet, daß man z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin in der zehnfachen Menge Methanol löst, dann diese Lösung mit einer methanolischen Lösung von Natriumhydroxyd versetzt und das Gemisch zweckmäßig bei Zimmertemperatur rührt. Nach der Beendigung der Methanolyse — die Reaktion kann durch Dünnschichtchromatographie gut verfolgt werden — wird die methanolische Salzsäure neutralisiert, das ausgeschiedene Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das mit wenig Natriumchlorid verunreinigte Hydrochlord von 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird als pulverförmiger kristalliner Rückstand erhalten. Wird als Base eine organische Verbindung, z. B. Triäthylamin verwendet, dann kann nach der Beendigung der Methanolyse das Reaktionsgemisch unmittelbar zur Trockne eingedampft werden. Als Rückstand wird in solchen Fällen ein schwach gefärbtes öl erhalten, welches dann, falls die anwesende Base flüchtig ist, spontan kristallisiert und in anderen Fällen durch Rühren mit Petroläther zum Kristallisieren gebracht werden kann; so kann das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin unmittelbar oder durch Abfiltrieren der Petroläther-Lösung isoliert werden.It is expedient for the purposes of the invention to work in such a way that one z. B. 2,6-Diacetoxymethyl-pyridine in dissolves ten times the amount of methanol, then this solution with a methanolic solution of sodium hydroxide added and the mixture is advantageously stirred at room temperature. After the Methanolysis - the reaction can be followed well by thin layer chromatography - is the methanolic hydrochloric acid neutralized, the precipitated sodium chloride is filtered off and the filtrate to Evaporated to dryness. The hydrochloride of 2,6-dihydroxymethylpyridine contaminated with a little sodium chloride is obtained as a powdery crystalline residue. When the base is an organic one Connection, e.g. B. triethylamine is used, then after the end of the methanolysis, the reaction mixture can be evaporated to dryness immediately. In such cases, a pale colored oil is obtained as the residue, which, if the one present, is obtained Base is volatile, crystallizes spontaneously and in other cases by stirring with petroleum ether to crystallize can be brought; the hydroxymethylpyridine obtained in this way can be used directly or by filtering off the petroleum ether solution can be isolated.

Bei der Anwendung von tertiären Basen ist es nicht erforderlich, den Verdampfungsrückstand 2U kristallisieren, da die als Verunreinigung zurückbleibende tertiäre Base bei der Weiterverarbeitung des Produkts zur Herstellung der schon erwähnten therapeutisch wertvollen Carbaminsäureester, z. B. durch Umsetzung mit Methylisocyanat nicht stört, sondern eher als Katalysator wirkt. Deshalb kann der Destillationsrückstand nach Bestimmen des Produktgehalts unmittelbar für die weitere Umsetzung verwendet werden.When using tertiary bases, it is not necessary to crystallize the evaporation residue 2U, as the tertiary base remaining as an impurity in the further processing of the product for the preparation of the therapeutically valuable carbamic acid esters already mentioned, e.g. B. through implementation with methyl isocyanate does not interfere, but rather acts as a catalyst. Therefore, the still residue can be used immediately for further implementation after determining the product content.

Besonders vorteilhaft kann die durch Natriumhydroxyd katalysierte Methanolyse für die Verarbeitung von neben anderen acylierten Pyridinderivaten mindestens 50% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemischen angewendet werden, welche aus 2,6-Lutidin durch Acetylieren der N-Oxyde gewonnen werden können [vgl. K a t ο u. Mitarb.: Chem. Abstr., 59, 559b (1963)]. Das auf diese Weise erhaltene 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin-hydrochlorid enthält auch etwa 10—20% Natriumchlorid, welches aber bei den weiteren Umsetzungen nicht stört; so kann das erhaltene rohe Produkt unmittelbar, ohne jede Reinigung verwendet werden.Methanolysis catalyzed by sodium hydroxide can be particularly advantageous for processing of in addition to other acylated pyridine derivatives containing at least 50% 2,6-diacetoxymethyl-pyridine Reaction mixtures are used, which are obtained from 2,6-lutidine by acetylating the N-oxides can be [cf. K a t ο and colleagues: Chem. Abstr., 59, 559b (1963)]. The 2,6-diacetoxymethylpyridine hydrochloride obtained in this way also contains about 10-20% sodium chloride, which, however, does not interfere with further reactions; so it can obtained raw product can be used immediately without any purification.

Die Menge der bei der Methanolyse zu verwendenden Base, die Reaktionszeit und die Temperatur können in Abhängigkeit von der Struktur des zu methanolysierenden Acetoxymethyl-pyridins, von dessen Qualität — ob es sich um ein reines Produkt oder um ein Rohprodukt handelt — und von der Natur der verwendeten Base bestimmt werden. Die schon erwähnten und aus der Literatur bekannten störenden Zersetzungsreaktionen treten bei diesem Verfahren auch dann nicht auf, wenn man zur Beschleunigung der Reaktion bei höheren Temperaturen oder mit größeren Mengen der Base arbeitet.The amount of the base to be used in the methanolysis, the reaction time and the temperature can depending on the structure of the acetoxymethylpyridine to be methanolysed, on its quality - whether it is a pure product or a raw product - and of the nature of the base used can be determined. The disturbing ones already mentioned and known from the literature Decomposition reactions do not occur in this process even if one is to accelerate the Reaction works at higher temperatures or with larger amounts of the base.

Bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen kann man nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Hydroxymethyl-pyridinderivate von 95—100% Reinheit (spektrophotometrisch bestimmt) in Ausbeuten von 95 bis 99% erhalten. Bei der Methanolyse der erwähnten, 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin enthaltenden Reaktionsgemische können — auf den tatsächlichen Diacetoxymethyl-pyridingehalt des Gemisches berechnet — ebenfalls die bei der Verwendung von reinen Ausgangsstoffen üblichen Ausbeuten erreicht werden.
Der Verwendung von wasserfreien Medien und verhältnismäßig geringen Mengen von Basen sowie der kurzen Reaktionszeit ist der Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens zu verdanken, daß auch unter großtechnischen Verhältnissen und bei höheren Temperaturen weder eine Zersetzung des Acetoxymethyl-pyridin-Ausgangsstoffes noch des Hydroxymethyl-pyridin-Endprodukts auftreten kann. Die Methanolyse verläuft praktisch quantitativ. Das Reaktionsgemisch kann in sehr einfacher Weise aufgearbeitet werden, man muß nur das Lösungsmittel daraus entfernen. Da das so erhaltene Hydroxymethyl-pyridin in allen Fällen weiterverarbeitet wird, ist es ein sehr wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens, daß das durch Entfernen des Lösungsmittels erhaltene rohe Endprodukt ohne jegliche weitere Reinigung zu den weiteren Umsetzungen verwendet werden kann.When using pure starting materials, hydroxymethylpyridine derivatives of 95-100% purity (determined spectrophotometrically) can be obtained in yields of 95 to 99% by the process according to the invention. In the methanolysis of the above-mentioned reaction mixtures containing 2,6-diacetoxymethylpyridine - calculated on the actual diacetoxymethylpyridine content of the mixture - the usual yields when using pure starting materials can also be achieved.
The use of anhydrous media and relatively small amounts of bases as well as the short reaction time is the advantage of the process according to the invention that, even under industrial conditions and at higher temperatures, neither decomposition of the acetoxymethylpyridine starting material nor of the hydroxymethylpyridine end product occurs can. The methanolysis is practically quantitative. The reaction mixture can be worked up in a very simple manner; it is only necessary to remove the solvent from it. Since the hydroxymethylpyridine obtained in this way is further processed in all cases, it is a very important advantage of the process according to the invention that the crude end product obtained by removing the solvent can be used for the further reactions without any further purification.

Vom Gesichtspunkt der großtechnischen Ausführung ist einer der wichtigsten Vorteile des Verfahrens, daß die Methanolyse auch mit nicht isolierten Acetoxymethyl-pyridinen durchgeführt werden kann und so die praktisch schwer durchführbare Reinigung dieser Stoffe nicht mehr erforderlich ist.From a large scale implementation point of view, one of the most important advantages of the process is that the methanolysis can also be carried out with non-isolated acetoxymethyl pyridines and so the Purification of these substances, which is difficult to carry out in practice, is no longer necessary.

Aus dem Obengesagten geht eindeutig hervor, daß nach den bekannten Verfahren oder nach irgendwelchen Kombinationen von bekannten Verfahren Hydroxymethyl-pyridine in großen Mengen nicht hergestellt werden können. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird dagegen die großtechnische Herstellung von Hydroxymethyl-pyridlinen mit einer einfachen Technologie und mit guten Ausbeuten ermöglicht.From the above it is clear that according to the known methods or according to any Combinations of known processes hydroxymethyl-pyridines are not produced in large quantities can be. By contrast, the process according to the invention enables large-scale production of hydroxymethyl pyridlines with a simple Technology and with good yields.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.The process according to the invention is illustrated in more detail by the examples below.

example 1

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in einer Lösung von 8,0 g (0,2 Mol) Natriumhydroxyd in 223 ml wasserfreien Methanol bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Der pH-Wert der Lösung wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine become in a solution of 8.0 g (0.2 mol) of sodium hydroxide in 223 ml of anhydrous methanol at room temperature Stirred for 3 hours. The pH of the solution is adjusted to 1 with methanolic hydrochloric acid

und das Gemisch auf 0 bis 1O⁰C abgekühlt. Das ausgeschiedene Natriumchlorid wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Als weißer kristalliner Rückstand werden 18,70 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid mit etwa 7% Natriumchloridgehah erhalten; Fp. 151 - 154⁰C.and the mixture to 0 to 1O ⁰ C cooled. The precipitated sodium chloride is removed by filtration and the filtrate is evaporated to dryness. 18.70 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride with about 7% sodium chloride content are obtained as a white crystalline residue; Mp 151 -. 154 ⁰ C.

Nach der spektrophotometrischen Bestimmung enthält das Produkt 93,6% reine Verbindung, neben Natriumchlorid. Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 96,6%.According to the spectrophotometric determination contains the product is 93.6% pure compound, in addition to sodium chloride. The one calculated for the pure connection Yield is 96.6%.

Example 2

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden im Gemisch von 112 ml wasserfreiem Methanol und 112 ml Acetonitril in Gegenwart von Natriumhydroxyd auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise methanolysiert. Nach Beendigung der Reaktion und Einstellung des pH-Wertes wird das Reaktionsgemisch nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 19,5 g durch anorganisches Salz verunreinigtes 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid erhalten; Fp.: 150— 154⁰C.24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethylpyridine are methanolysed in the manner described in Example 1 in a mixture of 112 ml of anhydrous methanol and 112 ml of acetonitrile in the presence of sodium hydroxide. After the reaction has ended and the pH has been adjusted, the reaction mixture is worked up according to Example 1. 19.5 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride contaminated by an inorganic salt are obtained; Fp .: 150-154 ⁰ C.

Der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 95,8%.The pure compound content, determined spectrophotometrically, is 95.8%.

Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 97%.The calculated yield for the pure compound is 97%.

Example 3

4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 g wasserfreiem Methanol gelöst; die Lösung wird mit 0,28 ml (0,2 g = 0,002 Mol) Triäthylamin versetz t und 3 Stunden gekocht. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, die als Rückstand erhaltenen 2,82 g farbloses öl werden mit 10 ml Petroläther verrührt und das ausgeschiedene kristalline 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin wird abfiltriert und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 2,69 g (96,7% d. Th.)4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine are dissolved in 44.6 g of anhydrous methanol; the solution will be with 0.28 ml (0.2 g = 0.002 mol) of triethylamine and boiled for 3 hours. The reaction mixture is im Evaporated to dryness in vacuo, the 2.82 g of colorless oil obtained as residue are mixed with 10 ml Stir petroleum ether and the precipitated crystalline 2,6-dihydroxymethyl-pyridine is filtered off and dried. The yield is 2.69 g (96.7% of theory)

Das Produkt schmilzt bei 113—114° C; der spektrophotometrisch bestimmte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 99,6%.The product melts at 113-114 ° C; the spectrophotometric certain content of pure compound is 99.6%.

Example 4

4,46 g (0,02 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 44,6 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mit 4.2 ml (3,01 g = 0,03 Mol) Triäthylamin bei Raumtempera! tir 8 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach Beispiel 3 verarbeitet.4.46 g (0.02 mol) of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine are dissolved in 44.6 ml of anhydrous methanol and treated with 4.2 ml (3.01 g = 0.03 mol) of triethylamine at room temperature! stirred for 8 hours. The reaction mixture is processed according to Example 3.

Es werden 2,64 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten;Fp.:114-116°C. 2.64 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine are obtained; mp: 114-116 ° C.

Die Ausbeute beträgt 95,0%; Gehalt an reiner Verbindung: 99,8%.The yield is 95.0%; Pure compound content: 99.8%.

Example 5

Es wird nach Beispiel 3 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Piperidin verwendet. Nach 5 Stunden Reaktionszeit werden 2,71 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin von 99,6%iger Reinheit erhalten; Fp.: 114-116⁰C.The procedure is as in Example 3, but instead of triethylamine, an equivalent amount of piperidine is used. After a reaction time of 5 hours, 2.71 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine of 99.6% purity are obtained; Mp .: 114-116 ⁰ C.

Ausbeute: 97,4% d. Th.Yield: 97.4% of theory Th.

Example 7 Example 6

6060

Es wird nach Beispiel 4 gearbeitet, aber anstatt Triäthylamin wird eine äquivalente Menge Methylamin in äthanolischer Lösung verwendet. Die Reaktion dauert 7 Stunden bei 25⁰C. Es werden 2,12 g 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin erhalten; Fp.: 112-114'C. 112-114⁰C.The procedure is as in Example 4, but instead of triethylamine, an equivalent amount of methylamine in ethanolic solution is used. The reaction lasts 7 hours at 25 ^° C. 2.1 2 g of 2,6-dihydroxymethylpyridine are obtained; M.p .: 112-114'C. 112-114 ⁰ C.

Ausbeute: 97.9% d. Th.Yield: 97.9% of theory Th.

8,76 g (0,05 Mol) 2- Methyl-6-acetoxymethyl-pyridin werden in 88 ml wasserfreiem Methanol mit 6,25 ml (0,045 Mol) Triäthylamin bei 25° C 5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit. Es werden auf diese Weise 6,32 g 2-Methyl-6-hydroxymethyl-pyridin von 95,8%iger Reinheit erhalten.8.76 g (0.05 mol) of 2-methyl-6-acetoxymethyl-pyridine are stirred in 88 ml of anhydrous methanol with 6.25 ml (0.045 mol) of triethylamine at 25 ° C for 5 hours. The reaction mixture is freed from the solvent by evaporation in vacuo. It will be on in this way 6.32 g of 2-methyl-6-hydroxymethyl-pyridine of 95.8% purity were obtained.

Die für die reine Verbindung berechnete Ausbeute beträgt 98,3% d.Th, Kp.: 104-107°C/4 mm Hg; n£ = 1,5232.The calculated yield for the pure compound is 98.3% of theory, boiling point: 104-107 ° C / 4 mm Hg; n £ = 1.5232.

Example 8

15,1 g (0,1 Mol) 4-Aeetoxymethyl-pyridin werden in 75 ml wasserfreiem Methanol gelöst, und die Lösung wird mit 12,5 ml (0,09 Mol) Triäthylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wind 3 Stunden gekocht, dann im Vakuum zur Trockne: eingedampft. Als Rückstand werden 10,54 g blaßgelbes kristallines Produkt erhalten, dessen gaschromatographisch ermittelter Gehalt an reiner Verbindung 98,2% beträgt.15.1 g (0.1 mol) of 4-ethoxymethyl-pyridine are in 75 ml of anhydrous methanol are dissolved, and 12.5 ml (0.09 mol) of triethylamine are added to the solution. That The reaction mixture is boiled for 3 hours, then to dryness in vacuo: evaporated. As a residue 10.54 g of pale yellow crystalline product are obtained, the content of which, determined by gas chromatography, is pure compound is 98.2%.

Ausbeute: 96,7% d. Th., Fp.: 54-56°C.Yield: 96.7% of theory Th. M.p .: 54-56 ° C.

Example 9

24,55 g (0,11 Mol) 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin werden in 110 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann wird die Lösung mit 16,2 ml mit Ammoniak gesättigtem, wasserfreiem Methanol (3,4 g NH3 = 0,2 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen, dann durch Verdampfen von dem Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit 30 ml Äther verrührt und das ausgeschiedene 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin durch Filtrieren isoliert.24.55 g (0.11 mol) of 2,6-diacetoxymethyl-pyridine are dissolved in 110 ml of anhydrous methanol, then is 16.2 ml of anhydrous methanol saturated with ammonia (3.4 g of NH3 = 0.2 mol) were added to the solution. The reaction mixture is left to stand at room temperature for 24 hours, then by evaporation of freed from the solvent. The crude product thus obtained is stirred with 30 ml of ether and the precipitated 2,6-dihydroxymethylpyridine isolated by filtration.

Ausbeute: 13,4 g (96,3% d. Th.)Yield: 13.4 g (96.3% of theory)

Das Produkt schmilzt bei U1-113°C; der spektrophotometrisch ermittelte Gehalt an reiner Verbindung beträgt 97,8%.The product melts at U1-113 ° C; the spectrophotometric determined content of pure compound is 97.8%.

Beispiel 10Example 10

200 g rohes 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin — welches nach der Vorschrift JA-PS Nr. 14 222/43 hergestellt wurde und 60% 2,6-Diacetoxymethyl-pyridin neben 3-Acetoxy-2,6-lutidin, 2-Methyl-6-(bis-acetoxy)-methyl-pyridin und 2-Acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridin enthält — werden in 1500 ml wasserfreiem Methanol gelöst, dann nach Zugabe der Lösung von 50 g Natriumhydroxyd in 500 ml wasserfreiem Methanol 5 Stunden bei 25-30⁰C gerührt. Der pH-Wert des Gemisches wird mit methanolischer Salzsäure auf 1 gestellt und das ausgeschiedene Natriumchlorid durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird durch Verdampfen im Vakuum von dem Lösungsmittel befreit und das als Rückstand erhaltene dicke dunkelbraune öl mit dem Gemisch von 50 ml Methanol und 50 ml Äthanol verrührt. Das 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid scheidet in der Form von sandgrauen Kristallen aus; dieses Produkt wird durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet.200 g crude 2,6-diacetoxymethyl-pyridine - which was produced according to the regulation JA-PS No. 14 222/43 and 60% 2,6-diacetoxymethyl-pyridine in addition to 3-acetoxy-2,6-lutidine, 2-methyl -6- (bis-acetoxy) -methyl-pyridine and 2-acetoxymethyl-3-acetoxy-6-methyl-pyridine - are dissolved in 1500 ml of anhydrous methanol, then after adding the solution of 50 g of sodium hydroxide in 500 ml of anhydrous methanol stirred for 5 hours at 25-30 ⁰ C. The pH of the mixture is adjusted to 1 with methanolic hydrochloric acid and the precipitated sodium chloride is removed by filtration. The filtrate is freed from the solvent by evaporation in vacuo and the thick dark brown oil obtained as residue is stirred with a mixture of 50 ml of methanol and 50 ml of ethanol. The 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride separates out in the form of sand-gray crystals; this product is separated by filtration and dried.

Es werden 97,2 g Produkt erhalten, welches nach der spektrophotometrischen Bestimmung 85,2% 2,6-Dihydroxymethyl-pyridin-hydrochlorid und 14,8% Natriumchlorid enthält. Dieses Produkt kann zur weiteren Umsetzung ohne jede weitere Reinigung eingesetzt werden.97.2 g of product are obtained, which, according to the spectrophotometric determination, is 85.2% 2,6-dihydroxymethylpyridine hydrochloride and contains 14.8% sodium chloride. This product can be used for further conversion without any further purification will.

Ausbeute, für die reine Verbindung berechnet: 87 6% d.Th.Yield, calculated for the pure compound: 87 6% of theory

Claims

Patent claims:

1. Process for the preparation of hydroxymethyl-pyridines from the. corresponding acetoxymethyl-pyridines, characterized in that an acetoxymethyl-pyridine is treated in the presence of a basic catalyst in an anhydrous medium with an at least equivalent amount of methanol calculated on the acetyl group (s) at temperatures between O ⁰ C and the boiling point of the reaction mixture and if desired, the hydroxymethylpyridine obtained in this way or a salt thereof is isolated from the reaction mixture

2. The method according to claim 1, characterized in that the base is a volatile base used.

3. The method according to claim 1, characterized in that one is an organic tertiary base or Uses ammonia.

4. The method according to claim 1, characterized in that the base is sodium hydroxide used.

5. The method according to claim 1, characterized in that the reaction is carried out at room temperature performs.

6. The method according to claim 1, characterized in that the methanol is mixed with an anhydrous non-alcoholic solvent.

7. The method according to claim 1, characterized in that the hydroxymethyl-pyridine derivative obtained in this way isolated in the hydrochloride form.