DE2240442A1 - PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMINOPENICILLINES - Google Patents
PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMINOPENICILLINESInfo
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Description
teι,κγον (06 It) 59 O8 08 - 55 88 63teι, κγον (06 It) 59 O8 08 - 55 88 63
MITTEtWEO Iß FOSTSCHUBSSFACZI ISO IMMITTEtWEO EAT FOSTSCHUBSSFACZI ISO IM
CIPAN - Companhia Industrial Produtora de Antibioticos S.A.R.L. (limited liability joint-stock company), Avenida Gomes Pereira 74, Lissabon / PortugalCIPAN - Companhia Industrial Produtora de Antibioticos S.A.R.L. (limited liability joint-stock company), Avenida Gomes Pereira 74, Lisbon / Portugal
Verfahren zur Herstellung von AminopenicillinenProcess for the preparation of aminopenicillins
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Aminopenicil linen, insbesondere substituierten oc-Aminobenzylpenicillinen, auch 6-(a-Aminophenylacetamido)penicillansäuren oder 6-(a-Aminobenzylcarboxamido)penicillansäuren genannt, sowie ihrerSalze der allgemeinen Formel:The invention relates to a new process for the production of aminopenicillins, in particular substituted oc-aminobenzylpenicillins, also called 6- (a-aminophenylacetamido) penicillanic acids or 6- (a-aminobenzylcarboxamido) penicillanic acids, as well as their salts of the general formula:
R—CH-C — NH-CH-"CH CR-CH-C-NH-CH- "CH-C
I Il I CHI Il I CH
NH0 O=C N CH C-O XNH 0 O = CN CH CO X
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worin bedeuten:where mean:
R eine nicht-substituierte oder durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxyl, Alkyl, Alkoxyl, Sulfonyl und anderen monovalenten organischen Resten substituierte Phenylgruppe undR is an unsubstituted or substituted by one or more substituents substituted from the group consisting of halogen, hydroxyl, alkyl, alkoxyl, sulfonyl and other monovalent organic radicals Phenyl group and
X ein Wasserstoffatom, ein Alkali- oder Erdalkalimetall oder eine durch organische Reste substituierte Ammoniumgruppe.X is a hydrogen atom, an alkali or alkaline earth metal or an ammonium group substituted by organic radicals.
Beispiele für diese Substituenten sind solche, die von Triäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N-Äthylpiperidin oder N,N'-Dibenzyläthylendiamin abgeleitet sind.Examples of these substituents are those derived from triethylamine, Procaine, dibenzylamine, N-ethylpiperidine or N, N'-dibenzylethylenediamine are derived.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin und seinen Salzen.In particular, the invention relates to a new method of manufacture of D (-) - a-aminobenzylpenicillin and its salts.
Die a-Aminopenicilline stellen sehr wertvolle Produkte dar im Vergleich zu natürlichen Penicillinen nicht nur auf Grund ihres breiten Wirkungsspektrums, sondern auch auf Grund ihrer Beständigkeit gegen Abbau durch Säuren, welche eine wirksamere orale Verabreichung erlaubt.The a-aminopenicillins are very valuable products Compared to natural penicillins not only because of their broad spectrum of action, but also because of their persistence against acid degradation which allows more effective oral administration.
In der wissenschaftlichen Literatur und in Patentschriften sind bereits viele Verfahren zur Herstellung von a-Aminopenicillinen und insbesondere von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin beschrieben. Alle Herstellungsverfahren von technischer Bedeutung bestehen im wesentlichen darin, daß man 6-Aminopenicillansäure mit einer substituierten a-Aminophenylessigsäure kondensiert unter Bildung einer Peptidbindung (Peptidverknüpfung) nach in der Peptidchemie an sich bekannten Methoden. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß dabei vor der Durchführung der Kondensation die Carboxylgruppe aktiviert und die Aminogruppe der a-Aminophenyl-There are already many processes for the preparation of α-aminopenicillins in the scientific literature and in patents and in particular of D (-) - a-aminobenzylpenicillin. All manufacturing processes of technical importance are essentially that 6-aminopenicillanic acid with a substituted α-aminophenylacetic acid condenses to form a peptide bond (peptide linkage) according to methods known per se in peptide chemistry. All of these procedures are there together that the carboxyl group is activated before the condensation is carried out and the amino group of the a-aminophenyl
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essigsäure geschützt werden muß. Die Aktivierung der Säuregruppe und der Schutz der Aminogruppe sind in der wissenschaftlichen Literatur über die Synthese von Peptiden ausführlich beschrieben (vgl. z.B. M. Goodman und G.W. Kenner in "Adv. Protein Chem.", _12, 465 (1967), T. Wieland und .H. Determann in "Angew. Chem. Intern. Ed.", 2, 358 (1963) und A. Kapoor in "J. Pharm. Sei.", 59, 1 (197O)).acetic acid must be protected. The activation of the acid group and the protection of the amino group are described in detail in the scientific literature on the synthesis of peptides (cf., for example, M. Goodman and GW Kenner in "Adv. Protein Chem.", 12, 465 (1967), T. Wieland and. H. Determann in "Angew. Chem. Intern. Ed.", 2, 358 (1963) and A. Kapoor in "J. Pharm. Sci.", 59, 1 (197O)).
Die bei der Synthese von Aminopenicillinen für die Aktivierung der Carbonsäure angewendeten allgemeineren Methoden sind die Bildung von Säurehalogeniden, Säureanhydriden, gemischten Säureanhydriden oder Estern. Zum Schutz der Aminogruppe bevorzugt man im allgemeinen diejenigen Schutzgruppen, die nach der Kondensation leicht entfernt werden können, ohne daß dadurch der labile Kern des Penicillins abgebaut wird. Die bisher beschriebenen Herstellungsverfahren haben einen oder mehrere der folgenden Nachteile: sie liefern unreine Produkte, niedrige Ausbeuten^ zu ihrer Durchführung werden reine Reagentien benötigt, die teuer oder in einem .technischen Maßstab schwierig herzustellen sind.The more general methods used in the synthesis of aminopenicillins for the activation of the carboxylic acid are the Formation of acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides or esters. Preference is given to protecting the amino group generally those protecting groups after the condensation can be easily removed without breaking down the labile core of the penicillin. The manufacturing processes described so far have one or more of the following disadvantages: they provide impure products, low yields of theirs To carry out, pure reagents are required which are expensive or difficult to produce on an industrial scale.
In einigen der weniger bekannten Verfahren wird die 6-Aminopenicillansäure mit einem a-Aminophenylacetylchlorid, in dem die Aminogruppe durch die Bildung eines Hydrochloride geschützt ist, kondensiert. Dies hat den Vorteil, daß man dabei von einem Reagens ausgeht, das in reinem Zustand leicht erhältlich ist, und dass die Stufe zur Entfernung der Schutzgruppe eliminiert wird, weil die Aminogruppe nach der Kondensation durch einfache Änderung des pH-Wertes des Reaktionsmediums sofort freigesetztIn some of the lesser known processes, the 6-aminopenicillanic acid is used with an a-aminophenylacetyl chloride in which the Amino group is protected by the formation of a hydrochloride, condensed. This has the advantage that you are from one Reagent which is readily available in the pure state and which eliminates the step of removing the protecting group is because the amino group is released immediately after the condensation by simply changing the pH of the reaction medium
werden kann. Dieses allgemeine Verfahren liefert jedoch sehr unreine Produkte infolge der Anwesenheit von Produkten einer unvollständigen Reaktion, Abbauprodukten und Polymerisaten. Dadurchcan be. However, this general method gives very impure products due to the presence of incomplete products Reaction, degradation products and polymers. Through this
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wird die Anwendung von mehr oder weniger komplizierten, zeitraubenden und kostspieligen Methoden erforderlich, da einige Verunreinigungen bei mit weniger reinen a-Aminopenicillinen behandelten Patienten allergische Reaktionen hervorrufen können.becomes the application of more or less complicated, time consuming and costly methods are required because of some impurities with less pure α-aminopenicillins treated patients can cause allergic reactions.
Neben der Dialyse und der anschließenden Gefriertrocknung wurde die Extraktion mit Methylisobutylketon und die nachfolgende Abtrennung der a-Aminopenicilline in Form ihrer Salze mit Arylsulfonsauren (z.B. ß-Naphthalinsulfonsäure) oder mit Natriumbis-(2-äthylhexyl)sulfosuccinat angewendet.In addition to the dialysis and the subsequent freeze-drying, the extraction with methyl isobutyl ketone and the subsequent Separation of the a-aminopenicillins in the form of their salts with arylsulfonic acids (e.g. ß-naphthalenesulfonic acid) or with sodium bis (2-ethylhexyl) sulfosuccinate applied.
Die vorliegende Erfindung hat nun demgegenüber den großen Vorteil, daß jede komplizierte Reinigungsstufe vermieden wird und daß dabei nicht nur eine bessere Ausbeute erhalten wird, sondern daß sie auch zur direkten Gewinnung der a-Aminopenicilline in hoher Reinheit führt. Die vorliegende Erfindung umfaßt die folgenden Stufen:In contrast, the present invention has the great advantage that that any complicated purification step is avoided and that not only a better yield is obtained, but that it also leads to the direct production of the α-aminopenicillins in high purity. The present invention includes following stages:
1. Kondensation der 6-Aminopenicillansäure oder eines Derivats davon mit dem Hydrochlorid eines Säurechlorids von a-Aminophenylacetyl mit einer substituierten Phenylgruppe, die bei einer Temperatur unterhalb 0 C in einem wässrigen Medium, das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel enthalten kann, abläuft;1. Condensation of 6-aminopenicillanic acid or a derivative thereof with the hydrochloride of an acid chloride of α-aminophenylacetyl with a substituted phenyl group, which is at a temperature below 0 C in an aqueous medium that is mixed with water may contain miscible organic solvents, expires;
2. Extraktion der Lösungsmittel in einem sauren Medium und der Verunreinigungen mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, das zu einer wässrigen Lösung führt, die ein von allen Verunreinigungen freies oc-Aminopenicillin enthält;2. Extraction of the solvents in an acidic medium and the impurities with a solvent immiscible with water, which leads to an aqueous solution containing an oc-aminopenicillin free of all impurities;
3. Kristallisation des sehr reinen a-Aminopenicillins durch Zugabe einer Base bis zu dem isoelektrischen pH-Wert oder durch Herstellung der in Wasser unlöslichen Derivate.3. Crystallization of the very pure α-aminopenicillin by addition a base up to the isoelectric pH value or by preparing the water-insoluble derivatives.
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Die Stufe 1, die Kondensation, läuft vorzugsweise in einer Mischung von Wasser und Aceton ab, obwohl auch andere wässrige Medien verwendet werden können. Die 6-Aminopenicillansäure kann durch geeignete Einstellung des pH-Wertes des Mediums in Suspension oder in Lösung vorliegen. Die Menge des Derivats der a-Aminophenylessigsäure kann im stöchiometrisehen Verhältnis oder in einem Überschuß von bis zu 50 % zugegeben werden. Ein geringer Überschuß ist zweckmäßig, jedoch nicht wesentlich. Die Temperatur der Kondensation kann von 0 bis -70 G variiert werden, bevorzugt ist jedoch ein Bereich von -20 bis -40 G.Stage 1, the condensation, preferably takes place in a mixture of water and acetone, although other aqueous media can also be used. The 6-aminopenicillanic acid can be present in suspension or in solution by suitable adjustment of the pH of the medium. The amount of the derivative of α-aminophenylacetic acid can be added in a stoichiometric ratio or in an excess of up to 50 % . A small excess is useful, but not essential. The temperature of the condensation can be varied from 0 to -70 G, but a range from -20 to -40 G is preferred.
In der Stufe 2, der Extraktion, muß das Lösungsmittel mit Wasser nicht mischbar sein und einen Verteilungskoeffizienten zwischen der wässrigen und der organischen Phase aufweisen, der eine gute Abtrennung erlaubt. Dieses Lösungsmittel muß so ausgewählt werden, daß das gebildete α-AminopenicilliiE darin geringfügig löslich ist. Es ist auch zweckmäßig, jedoch nicht wesentlich, daß der Siedepunkt des Lösungsmittels niedrig ist, so daß es durch Destillation leicht und vollständig entfernt werden kann. Bevorzugte Lösungsmittel sind solche, die in ihrem Molekül Chlor enthalten, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan oder Trichloräthylen. Das Volumen der wässrigen Phase am Ende der Extraktion muß eine ausreichend niedrige Konzentration an oc-Aminopenicillin gewährleisten, um Verluste in der organischen Phase zu vermeiden, und es muß ausreichend hoch sein, so daß in der nächsten Kristallisationsphase eine gute Ausbeute erhalten wird. Die Extraktion kann bei Raumtemperatür durchgeführt werden, vorzugsweise, jedoch nicht notwendigerweise, wird sie zwischen 10 und 0 C durchgeführt. Die Extraktion wird vorzugsweise in zwei oder mehreren Stufen durchgeführt und die in der wässrigen Lösung zurückbleibenden Lösungsmittel werden durch Verdampfung bei tiefer Temperatur oder anderweitig entfernt.In stage 2, the extraction, the solvent must be mixed with water be immiscible and have a partition coefficient between the aqueous and the organic phase that is good Separation allowed. This solvent must be chosen so that the formed α-aminopenicilliiE in it slightly is soluble. It is also convenient, but not essential, that the boiling point of the solvent be low so that it is can be easily and completely removed by distillation. Preferred solvents are those that have chlorine in their molecule contain such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane or trichlorethylene. The volume of the aqueous phase at the end the extraction must ensure a sufficiently low concentration of oc-aminopenicillin to avoid losses in the organic Phase to be avoided and it must be sufficiently high so that in the next crystallization phase a good yield is obtained. The extraction can be carried out at room temperature preferably, but not necessarily, it is carried out between 10 and 0.degree. Extraction is preferred carried out in two or more stages and the solvents remaining in the aqueous solution are through Evaporation at low temperature or otherwise removed.
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Die Stufe 3, die Kristallisation, kann bei Raumtemperatur oder bei Temperaturen zwischen 10 und 0 C durchgeführt waden. Die Auswahl der Base, die verwendet wird, um den pH-Wert auf den isoelektrischen Punkt des gewünschten α-Aminopenicillins zu bringen, wird bestimmt durch die Tatsache, daß das durch diese Base mit der vorhandenen Chlorwasserstoffsäure gebildete Salz sehr gut wasserlöslich sein muß und daher in den Mutterlaugen vollständig eliminiert wird. Es können sowohl Natriumhydroxyd als auch wässriges Ammoniak verwendet werden. Das erhaltene kristalline Produkt kann durch Filtrieren oder Zentrifugieren und anschließendes Waschen mit eiskaltem Wasser abgetrennt werden. Das Produkt kann auch mit organischen oder anorganischen Basen kombiniert werden unter Bildung der jeweiligen Penicillinate in gelöster oder in kristalliner Form, die nach an sich bekannten Methoden anschließend abgetrennt werden.Stage 3, the crystallization, can be carried out at room temperature or at temperatures between 10 and 0 C. the Selection of the base used to bring the pH to the isoelectric point of the desired α-aminopenicillin bring is determined by the fact that the salt formed by this base with the hydrochloric acid present must be very soluble in water and is therefore completely eliminated in the mother liquors. Both sodium hydroxide can be used as well as aqueous ammonia can be used. The crystalline product obtained can be filtered or centrifuged and subsequent washing with ice-cold water. The product can also be organic or inorganic Bases are combined to form the respective penicillinates in dissolved or in crystalline form, which are then separated off by methods known per se.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Aminopenicilline kristallisieren in einem Zustand sehr hoher Reinheit aus und es ist keine weitere Reinigung erforderlich. Diese Tatsache zusammen mit den hohen Ausbeuten von 85 % der Theorie bei einem reinen Produkt macht das erfindungsgemäße Verfahren für die technische Herstellung sehr gut geeignet.The aminopenicillins obtainable by the process according to the invention crystallize out in a state of very high purity and no further purification is necessary. This fact, together with the high yields of 85 % of theory for a pure product, makes the process according to the invention very well suited for industrial production.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein«,The invention is illustrated in more detail by the following examples, but without being limited to it «,
40 g (0,185 Mol) 6-Aminopenicillansäure wurden in einer Mischung von 85 ml von Kohlendioxyd freiem Wasser und 425 ml Aceton suspendiert. Nach dem Abkühlen auf -20 C wurden in kleinen Portionen unter ständigem Kühlen und Rühren 57,2 g DL-a-Aminophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben, wobei der pH-Wert bei40 g (0.185 mol) of 6-aminopenicillanic acid were in a mixture suspended from 85 ml of carbon dioxide-free water and 425 ml of acetone. After cooling to -20 C were in small portions with constant cooling and stirring, 57.2 g of DL-α-aminophenylacetyl chloride hydrochloride added, the pH at
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oder oberhalb 2 gehalten wurde.or was held above 2.
Die Mischung wurde zwei Stunden lang gerührt, wobei die Temperatur bei -20 C gehalten wurde, und dann wurden 500 ml Aceton, das auf -5 C abgekühlt worden war, und 5 g Aktivkohle zugegeben. Nach mehrminütigem Rühren wurde die Mischung mittels eines Filterhilfsmittels filtriert. Zu dem klaren und farblosen Filtrat wurden 240 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Das noch in der wässrigen Phase vorhandene restliche Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck bei 10 C eliminiert. Die lösungsmittelfreie wässrige Phase wurde mit 30 %igem Natriumhydroxyd bis zu dem isoelektrischen Punkt von DL-a-Aminobenzyl-penicillin behandelt. Nach dem Filtrieren, Waschen mit kaltem Wasser und Trocknen erhielt man direkt 57,6 g des kristallinen »Trihydrats mit einer Reinheit von 96 %.The mixture was stirred for two hours, with the temperature was kept at -20 C, and then 500 ml of acetone, which had been cooled to -5 C, and 5 g of activated carbon admitted. After stirring for several minutes, the mixture was filtered using a filter aid. To the clear and colorless one The filtrate was added to 240 ml of water and the acetone was extracted twice with dichloromethane. That still in the Residual solvent present in the aqueous phase was eliminated by evaporation under reduced pressure at 10 ° C. The solvent-free aqueous phase was treated with 30% sodium hydroxide to the isoelectric point of DL-α-aminobenzyl-penicillin treated. After filtering, washing with cold water and drying, 57.6 g of des were obtained directly crystalline »trihydrate with a purity of 96%.
Durch Zugabe von 6n-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 1,6 wurde eine 20%ige Lösung von 40 g 6-Aminopenicillansäure in einer Wasser/Aceton(l/1,2)-Mischung hergestellt. Nach dem Abkühlen auf -40 G wurden 300 ml Aceton zugegeben und die Mischung wurde wiederum auf -40 C abgekühlt. Es wurde darauf geachtet, daß sowohl der pH-Wert als auch die Temperatur konstant gehalten wurden und dann wurden während einer Stunde 53,4 g D(-)-a-Aminophenylacetylchloridhydrochlorid zugegeben. Das Rühren wurde bei der gleichen Temperatur noch drei Stunden lang fortgesetzt und dann wurden einige Verunreinigungen durch Filtrieren entfernt. Zu dem klaren Filtrat wurden 240 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde mit Chloroform extrahiert. Die in der wässrigen Phase noch verbliebenen restlichen Lösungsmittel wurden entfernt, indem man die Flüssigkeit durch ein Bett von granulierter, Aktivkohle führte. Der Abstrom wurdeBy adding 6N hydrochloric acid to pH of 1.6, a 20% solution of 40 g of 6-aminopenicillanic acid in a water / acetone (l / 1.2) mixture was prepared. After cooling to -40 G, 300 ml of acetone were added and the mixture was again cooled to -40 C. It was Care was taken that both the pH and the temperature were kept constant and then during a 53.4 g of D (-) - α-aminophenylacetyl chloride hydrochloride were added for one hour. Stirring was continued at the same temperature for three hours, and then some impurities became removed by filtration. 240 ml of water were added to the clear filtrate and the acetone was extracted with chloroform. The residual solvents still remaining in the aqueous phase were removed by passing the liquid through led a bed of granulated, activated carbon. The effluent became
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mit einer Natriumhydroxydlösung auf pH 5 eingestellt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert und nach dem Trocknen erhielt man 64,2 g D(-)-a-Aminobenzylpenicillintrihydrat mit einer Potenz von 988 lig/mg, bezogen auf die Trockensubstanz. adjusted to pH 5 with a sodium hydroxide solution. the Crystals formed were filtered off and, after drying, 64.2 g of D (-) - α-aminobenzylpenicillin trihydrate were obtained with a potency of 988 lig / mg, based on the dry matter.
Zu einer Lösung von 5 g 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 12 ml kohlendioxydfreiem Wasser und 20 ml Aceton wurde bis zur vollständigen Lösung eine 6 η Schwefelsäure bei 15°G zugetropft. Zu dieser Lösung wurden 40 ml Aceton, das auf -300C abgekühlt worden war, zugegeben und nach und nach wurden unter konstantem Rühren 5»3 g des Hydrochloride des Säurechlorids von D(-)-oc-Aminophenylessigsäure zugegeben, wobei der pH-Wert bei£1,85 gehalten wurde. Nach 2-stündigem Rühren bei -300C wurden 55 ml Aceton zugegeben und irgendwelche festen Verunreinigungen wurden durch Filtrieren abgetrennt. Nach der Zugabe von Wasser wurden die organischen Lösungsmittel wie in Beispiel 1 extrahiert und der pH-Wert der wäßrigen Phase wurde mit 15 %igem wäßrigen Ammoniak auf 5 eingestellt. Zu der so erhaltenen Suspension von D(-)-a-Aminobenzylpenicillin wurden 160 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung wurde unter Rückfluß einige Minuten lang unter konstantem Rühren erhitzt. Nach dem Abkühlen und Filtrieren erhielt man wasserfreies D(-)-a-Aminobenzylpenicillin in Form eines kristallinen weißen Pulvers mit einer Reinheit von 98 %, Ausbeute 6,6 g (82 % der Theorie).6 η sulfuric acid at 15 ° C. was added dropwise to a solution of 5 g of 6-aminopenicillanic acid in a mixture of 12 ml of carbon dioxide-free water and 20 ml of acetone until it was completely dissolved. To this solution was added 40 ml of acetone which had been cooled to -30 0 C, was added and gradually were under constant stirring 5 »3 g of the hydrochloride of the acid chloride of D (-) - oc-aminophenylacetic acid added, the pH Value was held at £ 1.85. After stirring for 2 hours at -30 0 C 55 ml of acetone was added and any solid impurities were removed by filtration. After the addition of water, the organic solvents were extracted as in Example 1 and the pH of the aqueous phase was adjusted to 5 with 15% strength aqueous ammonia. To the suspension of D (-) - α-aminobenzylpenicillin thus obtained, 160 ml of isopropyl alcohol was added and the mixture was refluxed for several minutes with constant stirring. After cooling and filtering, anhydrous D (-) - a-aminobenzylpenicillin was obtained in the form of a crystalline white powder with a purity of 98%, yield 6.6 g (82 % of theory).
Zu einer Suspension von 5 g 6-Aminopenicillansäure in einer Mischung von 50 ml kohlendioxydfreiem Wasser und 80 ml Aceton wurde 6 η Chlorwasserstoffsäure bei 15°C zugetropft, bis der pH-Wert 2 betrug. Nach dem Abkühlen auf -300C wurden 120 ml Aceton zugegeben. Dann wurden 7,1 g D(-)-a-Aminophenyl-To a suspension of 5 g of 6-aminopenicillanic acid in a mixture of 50 ml of carbon dioxide-free water and 80 ml of acetone, 6 η hydrochloric acid was added dropwise at 15 ° C. until the pH was 2. After cooling to -30 0 C 120 ml acetone were added. Then 7.1 g of D (-) - a-aminophenyl-
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acetylchloridhydrochlorid..in kleinen Portionen zugegeben, wobei der pH-Wert konstant gehalten und ständig gerührt wurde. Nach 60-minütigem Rühren bei -35° G wurden 40 ml Aceton und 1 g Aktivkohle zugegeben und das Rühren wurde noch einige Minuten lang fortgesetzt, dann wurde mittels eines FiIterhilfsmitteis filtriert. Zu dem farblosen Filtrat wurden 28 ml Wasser zugegeben und das Aceton wurde wie in den obigen Beispielen extrahiert. Der pH-Wert der von Lösungsmitteln freien wäßrigen Phase wurde mit Natriumhydroxyd auf 9,5 eingestellt und es wurden 2,7 g Ν,Ν'-Mbenzyläthylendiamindiacetat in Form einer wäßrigen Lösung unter Rühren zugegeben. Nach 15 Minuten wurde das erhaltene Produkt durch Filtrieren entfernt und mit Wasser gewaschen unter Bildung des Ν,Ν1-Dibenzyläthylendiamin-di-6-D(-)-(a-aminophenylacetamido)-penicillanats. Nach der mikrobiologischen Bestimmung wurde festgestellt, daß es eine Potenz von 684 ug/mg gegenüber einem Standard von D(-)-a-Aminobenzy!penicillin, d.h. eine Reinheit von 93 %, hatte.Acetyl chloride hydrochloride was added in small portions, the pH being kept constant and stirring constantly. After stirring for 60 minutes at -35 ° G, 40 ml of acetone and 1 g of activated charcoal were added and stirring was continued for a few minutes, then it was filtered using a filter aid. 28 ml of water were added to the colorless filtrate and the acetone was extracted as in the above examples. The pH of the solvent-free aqueous phase was adjusted to 9.5 with sodium hydroxide and 2.7 g of Ν, Ν'-Mbenzyläthylendiamindiacetat in the form of an aqueous solution were added with stirring. After 15 minutes, the product obtained was removed by filtration and washed with water to form the Ν, Ν 1 -dibenzylethylenediamine-di-6-D (-) - (a-aminophenylacetamido) penicillanate. According to the microbiological determination, it was found to have a potency of 684 µg / mg against a standard of D (-) - a-aminobenzypenicillin, that is, a purity of 93%.
Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt, wobei diesmal 40 g 6-Aminopenicillansäure und 55 S des Hydrochloride von
a-Amino-Cp-hydroxyphenyllJacetylchlorid verwendet wurden, dabei
erhielt man 54 g a-Amino-p-hydroxybenzy!penicillin in Form
eines Monohydrats.
Analys e fürThe process of Example 1 was repeated, this time using 40 g of 6-aminopenicillanic acid and 55% of the hydrochloride of α-amino-Cp-hydroxyphenyl-acetyl chloride, thereby obtaining 54 g of α-amino-p-hydroxybenicillanicillin in the form of a monohydrate.
Analyze for
Nach dem Verfahren des Beispiels 2, wobei diesmal jedoch 0,185 Mol 6-Aminopenicillansäure und 0,195 Mol des Hydrochloride von a-Amino-(o-chlorphenyl)acetylchlorid verwendet wurden,Following the procedure of Example 2, but this time using 0.185 moles of 6-aminopenicillanic acid and 0.195 moles of the hydrochloride of a-amino- (o-chlorophenyl) acetyl chloride were used,
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erhielt man 55>1 S a-Amino-o-chlorbenzylpenicillin in Form von weißen Kristallen, die bei 180 bis 185°C (unter Zersetzung) schmolzen. Analyse für Ο^Η^Ο^Ν55> 1 S α-amino-o-chlorobenzylpenicillin was obtained in the form of white crystals which melted at 180 to 185 ° C. (with decomposition). Analysis for Ο ^ Η ^ Ο ^ Ν
ber.: C 49,9 H 4,74 gef.: 49,75 4,95%.calc .: C 49.9 H 4.74 found: 49.75 4.95%.
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