DE1289053B - ª ‡ -Hydroxy-2-thienylmethyl-penicillins and process for their preparation - Google Patents
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- DE1289053B DE1289053B DE1963B0071594 DEB0071594A DE1289053B DE 1289053 B DE1289053 B DE 1289053B DE 1963B0071594 DE1963B0071594 DE 1963B0071594 DE B0071594 A DEB0071594 A DE B0071594A DE 1289053 B DE1289053 B DE 1289053B
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Description
deren nicht giftigen Salze, und Verfahren zu ihrer 10 in der X eine Carbonyl- oder eine Hydroxymethylen-their non-toxic salts, and method for their 10 in which X is a carbonyl or a hydroxymethylene
Herstellung. Diese Penicilline können als Nährstoffzusatz zur tierischen Nahrung, als Mittel zur Behandlung der Mastitis beim Vieh und als Therapeutikum bei infektiösen Erkrankungen, hervorgerufen durchManufacturing. These penicillins can be used as nutritional additives to animal foods, as a means of treatment mastitis in cattle and as a therapeutic agent for infectious diseases caused by
gruppe ist, die mit einem Monoalkyl-,- Monophenyl- oder Monobenzylkohlensäureester verestert sein kann, in Gegenwart eines Carbodiimids oder mit einem von der Säure abgeleiteten Halogenid, Azid odergroup, which with a monoalkyl -, - monophenyl- or monobenzyl carbonate may be esterified, in the presence of a carbodiimide or with a acid derived halide, azide or
produkt mit einer Borhydridverbindung reduziert oder, falls X eine, wie angegeben, veresterte Hydroxymethylengruppe ist, katalysiert, in Gegenwart einesproduct reduced with a borohydride compound or, if X is, as indicated, an esterified hydroxymethylene group is, catalyzed, in the presence of a
grampositive und gramnegative Bakterien, sowohl I5 gemischten Anhydrid umgesetzt wird und gegebenenbei Tieren als auch bei Menschen angewendet werden. falls, falls X eine Carbonylgruppe ist, das Reaktions-gram-positive and gram-negative bacteria, both 15 mixed anhydride, and given use in animals as well as humans. if, if X is a carbonyl group, the reaction
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind dadurch besonders wertvoll, daß sie sowohl gegen grampositive als auch gegen gramnegativeThe compounds prepared according to the invention are particularly valuable in that they both against gram positive as well as against gram negative
Bakterien eine starke antibakterielle Wirksamkeit 2o Palladium-, Platin- oder Rhodiumkatalysators hyaufweisen, und zwar bei parenteraler und oraler driert wird.Bacteria have a strong antibacterial activity 2 o palladium, platinum or rhodium catalysts, and that with parenteral and oral dration.
Anwendung, und daß sie außerdem gegen Säuren Als gemischte Säureanhydride kommen im beson-Application, and that they are also used against acids as mixed acid anhydrides in particular
und Penicillinase widerstandsfähig sind. deren solche mit Ameisensäureestern in Frage.and penicillinase are resistant. those with formic acid esters in question.
Als Salze von Verbindungen der Formel I dienen Die u-Thienylglyoxylsäure und deren oben bezeich-The salts of compounds of the formula I are u-thienylglyoxylic acid and its abovementioned
die ungiftigen Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, 25 neten, reaktionsfähigen Derivate, die bei der Herstel-Calcium-
und Aluminiumsalze, die Ammoniumsalze lung von Verbindungen der allgemeinen Formel I
und die substituierten Ammoniumsalze, beispielsweise als Ausgangsstoffe verwendet werden, können nach
die ungiftigen Salze von Aminen, wie die von Tri- vielen synthetischen Verfahren hergestellt werden,
alkylaminen einschließlich des Triäthylamins, Pro- die allgemein bekannt sind (vergleiche u. a. »Journal
dains, Dibenzylamins, N-Benzyl-ß-phenäthylamins, 30 of the American Chemical Society«, Bd. 66, 1944,
N - Methyl - 1,2 - diphenyl - 2 - hydroxyäthylamins, S. 1645 bis 1648, und E. H. R odd, »Chemistry
Ν,Ν' - Dibenzyläthylendiamins, Dehydroabiethylamins,
Ν,Ν - bis - Dehydroabiethyläthylendiamins
und die der niederen N-AIkylpiperidine (z. B. N-Äthylpiperidin)
und anderen Aminen, die zur Bildung von 35
Salzen von Benzylpenicillin verwendet werden.the non-toxic metal salts, such as sodium, potassium, 25 Neten, reactive derivatives that are used in the manufacture calcium and aluminum salts, the ammonium salts development of compounds of general formula I and the substituted ammonium salts, for example as starting materials, can be used according to the non-toxic salts of amines, such as those produced by tri-many synthetic processes, alkylamines including triethylamine, products which are well known (see, inter alia, Journal dains, dibenzylamine, N-benzyl-β-phenethylamine, 30 of the American Chemical Society ", Vol. 66, 1944, N - methyl - 1,2 - diphenyl - 2 - hydroxyäthylamins, pp. 1645 to 1648, and EH R odd," Chemistry Ν, Ν '- Dibenzyläthylendiamins, Dehydroabiethylamins, Ν, Ν - to - Dehydroabiethylethylenediamine
and those of the lower N-alkylpiperidines (e.g. N-ethylpiperidine) and other amines which lead to the formation of 35
Salts of benzylpenicillin can be used.
Der hierin verwendete Ausdruck »niederen Alkyl« bezeichnet sowohl gerade als auch verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie die Methyl-,The term "lower alkyl" as used herein denotes both straight and branched alkyl radicals with 1 to 6 carbon atoms, such as the methyl,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, Amyl- 40 trimethoxyborhydrid oder Kaliumborhydrid um- und Hexylgruppe. gesetzt wird, um das entsprechende HydroxypenicillinEthyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, amyl or potassium trimethoxyborohydride 40 implement and hexyl. is put to the appropriate hydroxypenicillin
Dastt-Kohlenstoffatomdera-Hydroxythienylacetyl- der allgemeinen Formel I oder dessen Salz hergruppe ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und zustellen. Bevorzugt wird das Salz der entsprechenden deshalb können die erfindungsgemäß erhaltenen Ver- 6-(«-Thienylglyoxylamido)-penicillansäure in einem bindungen in zwei optisch aktiven, isomeren Formen 45 im wesentlichen wäßrigen Medium bei einem pH-Wert (dem d- und 1-Diastereoisomeren) und auch als von größer als 7 und einer Temperatur zwischenDastt carbon atom dera-hydroxythienylacetyl of the general formula I or its salt hergruppe is an asymmetric carbon atom, and notify. The salt of the corresponding is preferred Therefore, the inventive 6 - («- Thienylglyoxylamido) penicillanic acid can be used in one bonds in two optically active, isomeric forms 45 essentially aqueous medium at pH (the d- and 1-diastereoisomers) and also as of greater than 7 and a temperature between
— 5 bis etwa 40" C mit 1 bis 12 Äquivalenten Natriumborhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid oder Kaliumborhydrid umgesetzt. Hierbei ist nicht notwendig, daß die Salze ungiftig sind, das Kation soll jedoch die chemische Reduktionsreaktion nicht beeinflussen. Ein weiteres ausgezeichnetes Herstellungsverfahren für Penicilline der allgemeinen Formel I ist die Umsetzung der entsprechenden u-Hydroxy-thienyl-- 5 to about 40 "C with 1 to 12 equivalents of sodium borohydride, Sodium trimethoxyborohydride or potassium borohydride implemented. It is not necessary to that the salts are non-toxic, but the cation should not affect the chemical reduction reaction. Another excellent manufacturing process for penicillins of general formula I is Implementation of the corresponding u-hydroxy-thienyl
Verfahrensprodukte verwendete 6-Aminopenicillan- 55 essigsaure mit 6-Aminopenicillansäure in Gegenwart säure als Produkt eines Fermentationsverfahrens eines Carbodiimids. Hierbei wird eine Lösung eines durchwegs eine bestimmte Konfiguration aufweist. Carbodiimids, beispielsweise Ν,Ν'-Dicyclohexycarbo-Process products used 6-aminopenicillanic acid with 6-aminopenicillanic acid in the presence acid as a product of a fermentation process of a carbodiimide. Here a solution becomes a consistently has a specific configuration. Carbodiimides, for example Ν, Ν'-dicyclohexycarbo-
Die Verfahrensprodukte werden in an sich be- diimid oder Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid, in Dioxan kannter Weise dadurch erhalten, daß 6-Aminopeni- oder einem anderen Lösungsmittel, wie TetrahydrociHansäure, vorzugsweise in Form eines neutralen 60 furan oder Methylenchlorid, mit einer etwa äqui-The products of the process are in themselves diimide or Ν, Ν'-diisopropylcarbodiimide, in dioxane obtained in a known manner that 6-aminopeni- or another solvent, such as tetrahydrochanic acid, preferably in the form of a neutral 60 furan or methylene chloride, with an approximately equi-
of Carbon Compounds«, 1956). Die meisten dieser Ausgangsverbindungen sind vorbeschrieben, und viele sind im Handel erhältlich.of Carbon Compounds ", 1956). Most of these starting compounds are described above, and many are are commercially available.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung besteht zunächst in der Herstellung der entsprechenden 6-((i-Thienylglyoxyamido)-penicillansäure oder deren Salz, worauf dieses in einem flüssigen Medium mit mindestens 1 Äquivalent Natriumborhydrid, Natrium-A preferred embodiment of the invention consists initially in the production of the corresponding 6 - ((i-Thienylglyoxyamido) -penicillanic acid or its salt, whereupon this in a liquid medium with at least 1 equivalent of sodium borohydride, sodium
Mischung der beiden optisch aktiven Formen auftreten. Obwohl das d-Isomere die bevorzugte Form darstellt, sind alle isomeren Formen dieser Verbindung in die vorliegende Erfindung eingeschlossen.Mixture of the two optically active forms occur. Although the d-isomer is the preferred form represents all isomeric forms of this compound are included in the present invention.
Wegen des asymmetrischen Kohlenstoffatoms im Lactamring der 6-Aminopenicillansäure sind zwar noch weitere Isomeren möglich, diese Isomeren sind jedoch nicht bedeutend, da die zur Herstellung derBecause of the asymmetric carbon atom in the lactam ring of 6-aminopenicillanic acid are other isomers are also possible, but these isomers are not important since those used to prepare the
Salzes, wie des Natrium-, Kalium- oder Triäthylaminsafzes, entweder mit einer Säure der allgemeinen Formel IISalt, such as sodium, potassium or triethylamine, either with an acid of the general formula II
—X COOH-X COOH
IIII
molekularen Lösung eines neutralen Salzes der 6-Aminopenicillansäure in einer wäßrigen Lösung von Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid u. a. umgesetzt. Eine Lösung einer etwa äquimolekularen Menge der entsprechenden «-Hydroxy-thienylessigsäure wird langsam zugegeben und die Mischung 2 Stunden gerührt. Der sich abscheidende Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert.molecular solution of a neutral salt of 6-aminopenicillanic acid in an aqueous solution of dioxane, tetrahydrofuran, methylene chloride and others. implemented. A solution of an approximately equimolecular The amount of the corresponding -hydroxy-thienylacetic acid is slowly added and the mixture Stirred for 2 hours. The precipitate of dicyclohexylurea which separates out is filtered off.
Das Filtrat wird der Gefriertrocknung unterworfen und die so erhaltene Festsubstanz in etwas Wasser gelöst. Der pH-Wert wird auf 6 bis 7 eingestellt und die Lösung zur Entfernung der unlöslichen Anteile filtriert. Das Filtrat wird auf etwa 5° C abgekühlt, mit etwa einem Viertel Volumen Methylisobutylketon überschichtet und unter Rühren auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Methylisobutylketonschicht wird abgetrennt und verworfen. Die das gewünschte Produkt enthaltende wäßrige Schicht wird auf OC abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumdioctylsuccinat oder Kalium-2-hexanoat extrahiert. Das Extrakt wird filtriert und auf einen pH-Wert von etwa 5 bis 6 gebracht, wobei ein Niederschlag des gewünschten u-Hydroxythienylmethyl-penicillins entsteht. The filtrate is subjected to freeze-drying and the solid substance obtained in this way in a little water solved. The pH is adjusted to 6 to 7 and the solution to remove the insoluble fractions filtered. The filtrate is cooled to about 5 ° C with about a quarter volume of methyl isobutyl ketone covered and acidified to pH 2 with stirring. The methyl isobutyl ketone layer is separated and discarded. The aqueous layer containing the desired product is overlaid on OC cooled and extracted with a solution of sodium dioctyl succinate or potassium 2-hexanoate. That The extract is filtered and brought to a pH of about 5 to 6, a precipitate of the the desired u-hydroxythienylmethyl penicillin is formed.
Nach einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird 6-Aminopenicillansäure, vorzugsweise in Form des neutralen Salzes, wie des Natrium- oder Triäthylaniinsalzes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IIIAccording to a further preferred embodiment of the present invention, 6-aminopenicillanic acid, preferably in the form of the neutral salt, such as the sodium or triethylaniine salt, with a compound of the general formula III
L CH — C — Cl
OCOOR0 L CH - C - Cl
OCOOR 0
worin R° eine Alkyl- (ζ. B. tert.-Butyl-) Phenyl- oder Benzylgruppe ist, acyliert und die die Hydroxygruppe blockierende Gruppe durch Hydrierung unter so milden Bedingungen entfernt, daß der Penicillinkern nicht zerstört wird. Zu diesem Zweck wird die blockierende Gruppe durch Behandlung des geschützten Derivats der 6-Aminopenicillansäure mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-, Platinoder Rhodium-Katalysators, auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, Bariumcarbonat, Strontiumcarbonat oder Diatomeenerde, entfernt. Die Hydrierung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem nicht reduzierenden organischen Lösungsmittel, wie Äthanol oder Dioxan, oder in wäßrigen Lösungen dieser Stoffe, wobei der pH-Wert der Reaktionsmischung zwischen 5 und 9 liegt. wherein R ° is an alkyl (ζ. B. tert-butyl) phenyl or Benzyl group is acylated and the group blocking the hydroxy group by hydrogenation under so mild conditions so that the penicillin core is not destroyed. For this purpose, the blocking group by treating the protected derivative of 6-aminopenicillanic acid with Hydrogen in the presence of a palladium, platinum or rhodium catalyst, on an inert support, such as carbon, barium carbonate, strontium carbonate or diatomaceous earth. The hydrogenation takes place preferably at room temperature and atmospheric pressure in a solvent such as water non-reducing organic solvents such as ethanol or dioxane, or in aqueous solutions of these substances, the pH of the reaction mixture being between 5 and 9.
Natrium- oder Kaliumsalze der Säuren der allgemeinen Formel I können aus wäßriger Phase durch Zugabe einer verdünnten Mineralsäure, beispielsweise 5 η-Schwefelsäure bis zu einem pH-Wert von 2 in die freien Säuren übergeführt werden, und zwar vorzugsweise in der Kälte unter einer Ätherschicht. Die freie Säure kann dann mit einem mit Wasser nicht mischbaren, neutralen organischen Lösungsmittel extrahiert, der Extrakt rasch in der Kälte mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet werden, worauf die freie Säure aus der Ätherlösung entfernt wird. Die gelöste freie Säure kann nun in jedes gewünschte Metall- oder Aminsalz übergeführt werden, indem die Säure mit der entsprechenden Base oder einer Lösung von Kalium-2-äthyIhexanoat in wasserfreiem n-Butanol behandelt wird. Diese Salze sind gewöhnlich in Äther unlöslich und können in reiner Form durch einfaches Filtrieren erhalten werden.Sodium or potassium salts of the acids of the general formula I can pass through from the aqueous phase Addition of a dilute mineral acid, for example 5 η-sulfuric acid up to a pH of 2 in the free acids are transferred, preferably in the cold under a layer of ether. The free acid can then be mixed with a water-immiscible, neutral organic solvent extracted, the extract quickly washed in the cold with water and washed with anhydrous sodium sulfate be dried, whereupon the free acid is removed from the ethereal solution. The dissolved free acid can now be converted into any desired metal or amine salt by mixing the acid with the appropriate Base or a solution of potassium 2-äthyIhexanoat treated in anhydrous n-butanol will. These salts are usually insoluble in ether and can be obtained in pure form by simple filtration can be obtained.
In der Tabelle werden zwei Salze eines Verfahrensproduktes mit zwei bekannten Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit verglichen:In the table are two salts of a process product with two known compounds with respect to compared their effectiveness:
tration zur Hemmung
von Staphylococcus
aureus SmithMinimal concentration
tration to inhibition
of Staphylococcus
aureus Smith
D,L-«-Hydroxy-
thienyl-(2)-methyl-
penicillin
ίο {+ )-u-Hydroxy-
thienyl-(2)-methyl-
penicillin
3-Phenyl-5-methyl-
isoxazolyl-(4)-
■5 penicillin
D,L-a-Aminofuryl-(2)-
methyl-penicillin ..j
D, L - «- hydroxy
thienyl- (2) -methyl-
penicillin
ίο {+) -u-hydroxy-
thienyl- (2) -methyl-
penicillin
3-phenyl-5-methyl-
isoxazolyl- (4) -
■ 5 penicillin
D, La-aminofuryl- (2) -
methyl-penicillin ..
0,0125 mcg/ml
0,16 mcg/ml
0,65 mcg/ml0.05 mcg / ml
0.0125 mcg / ml
0.16 mcg / ml
0.65 mcg / ml
>95%
>95°/0
95%95%
> 95%
> 95 ° / 0
95%
Teil A: Herstellung von «-ThienylglyoxylsäurePart A: Production of «-thienylglyoxylic acid
Eine Mischung von Thiophen (1,0MoI; 84,0 g), Äthyloxalylchlorid (1,0MoI; 137,Og) und 1500 ml Tetrachloräthan wird auf —5 C abgekühlt und nach und nach innerhalb von 45 Minuten mit Aluminiumtrichlorid versetzt. Die Mischung kann nun Raumtemperatur annehmen und wird 3 Stunden gerührt, worauf sie in eine Mischung von Eis und Salzsäure gegossen wird. Die organische Schicht wird sorgfältig abgetrennt und nacheinander mit 6n-Salzsäure, 5 Teilen Wasser und einemal mit verdünnter Natriumcarbonatlösung geschüttelt. Die organische Schicht wird nun über Natriumsulfat entwässert, filtriert und von den Lösungsmitteln durch Destillation befreit. Die Substanz, a-Thienylglyoxylsäureäthylester, besitzt bei einem Druck von 0,15 mm Quecksilbersäule einen Siedepunkt von 90 bis 91°C.A mixture of thiophene (1.0 mol; 84.0 g), Ethyloxalyl chloride (1.0MoI; 137, Og) and 1500 ml of tetrachloroethane is cooled to -5 C and after and added aluminum trichloride within 45 minutes. The mixture can now be at room temperature assume and is stirred for 3 hours, after which it is poured into a mixture of ice and hydrochloric acid is poured. The organic layer is carefully separated and washed successively with 6N hydrochloric acid, 5 parts of water and shaken once with dilute sodium carbonate solution. The organic layer is now dehydrated over sodium sulfate, filtered and freed from the solvents by distillation. The substance, a-thienylglyoxylic acid ethyl ester, possesses a boiling point of 90 to 91 ° C at a pressure of 0.15 mm of mercury.
Eine «- Thienylglyoxylsäureäthylester (64,4 g; 0,349 Mol) und Natriumcarbonat - monohydrat (116,0 g; 0.95 Mol) in 150 ml Äthanol und 500 ml Wasser enthaltende Reaktionsmischung wird 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung mit Holzkohle gekocht, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der feste weiße Rückstand wird mit kalter 6n-Salzsäure gelöst und dreimal mit 300 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden dann getrocknet und vom Äther befreit, wobei eine feste Substanz erhalten wird, die zweimal aus siedendem Benzol umkristallisiert wird. Die sich ergebende kristalline Substanz, a-Thienyl-(2)-glyoxylsäure, wiegt 19,0 g und schmilzt bei 88 bis 9OC.One - thienylglyoxylic acid ethyl ester (64.4 g; 0.349 mol) and sodium carbonate monohydrate (116.0 g; 0.95 mol) in 150 ml of ethanol and 500 ml of water containing reaction mixture is 12 hours heated to reflux. The reaction mixture is then boiled with charcoal and filtered and the filtrate evaporated to dryness. The solid white residue is dissolved with cold 6N hydrochloric acid and extracted three times with 300 ml of ether. The combined extracts are then dried and from Liberated ether to give a solid substance which recrystallizes twice from boiling benzene will. The resulting crystalline substance, α-thienyl (2) glyoxylic acid, weighs 19.0 g and melts at 88 to 9OC.
Teil B: Herstellung von H-Thienyl-(2)-glyoxylsäurechlorid Part B: Preparation of H -thienyl- (2) -glyoxylic acid chloride
Eine Thionylchlorid (24,0 g; 0,2 Mol), «-ThienyI-(2)-glyoxylsäure (15,6 g; 0,1 Mol) in 100 ml Dichlormethan und 0,5 cm3 Pyridin enthaltende Reaktionsmischung wird unter mäßigem Rückfluß 7 Stunden erhitzt und anschließend filtriert. Die LösungsmittelA reaction mixture containing thionyl chloride (24.0 g; 0.2 mol), thienyl- (2) -glyoxylic acid (15.6 g; 0.1 mol) in 100 ml of dichloromethane and 0.5 cm 3 of pyridine is stirred under moderate pressure Heated to reflux for 7 hours and then filtered. The solvents
und das überschüssige Thionylchlorid werden aus dem Filtrat durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt. Das entstandene Produkt, «-Thienylglyoxylsäurechlorid, wird als öl erhalten.and the excess thionyl chloride can be removed from the filtrate by evaporation under reduced pressure Pressure removed. The resulting product, «-thienylglyoxylic acid chloride, is obtained as an oil.
Teil C: Herstellung des Kaliumsalzes der
6-[a-Thienyl-(2')-glyoxylamido]-penicillansäure
Eine Lösung des gemäß Teil B erhaltenen u-Thienyl-(2)-glyoxylsäurechIorid in 100 ml Aceton
wird tropfenweise einer gekühlten und kräftig gerührten Lösung ( —5°C) von 6-Aminopenicillansäure
(21,6 g; 0,1 Mol) und Natriumbicarbonat (42,0 g; 0,5MoI) in 200 ml Wasser und 100 ml Aceton zugegeben.
Nach Beendigung des Zusatzes der Säurechloridlösung wird die Mischung 2 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die Mischung mit 200 ml Wasser verdünnt und zweimal
mit Methylisobutylketon extrahiert. Die extrahierte wäßrige Schicht wird gekühlt, mit 6 n-Phosphorsäure
(40%) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und abermais mit Methylisobutylketon extrahiert. Der das
gewünschte Produkt, 6-[u-Thienyl-(2')-glyoxylamido]-penicillansäure,
enthaltende Extakt wird mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Die Behandlung des Extraktes mit 50 ml einer 40%igen Kalium - 2 - äthylhexanoatlösung in
Butanol ergibt einen Niederschlag von etwas Kaliumsalz der obengenannten, nicht umgesetzten Ausgangssäure.
Die Methylisobutylketonlösung wird dann durch azeotrope Destillation von drei Vierteln des
Methylisobutylketons unter reduziertem Druck weiter getrocknet und mit wasserfreiem Äther (1 1) verdünnt,
wobei das Kaliumsalz des Penicillins sich abscheidet. Dieses Kaliumsalz wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd
getrocknet und als wasserlösliches Pulver erhalten; es wiegt 3,1 g, weist die /i-Lactamstruktur
auf, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde, und hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei einer
Konzentration von 0,001 Gewichtsprozent.Part C: Preparation of the potassium salt of
6- [α-Thienyl- (2 ') -glyoxylamido] penicillanic acid
A solution of the u-thienyl- (2) -glyoxylic acid chloride obtained in Part B in 100 ml of acetone is added dropwise to a cooled and vigorously stirred solution (-5 ° C.) of 6-aminopenicillanic acid (21.6 g; 0.1 mol) and Sodium bicarbonate (42.0 g; 0.5MoI) in 200 ml of water and 100 ml of acetone was added. After the addition of the acid chloride solution has ended, the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. The mixture is then diluted with 200 ml of water and extracted twice with methyl isobutyl ketone. The extracted aqueous layer is cooled, acidified to pH 2 with 6N phosphoric acid (40%) and extracted from corn with methyl isobutyl ketone. The extract containing the desired product, 6- [u-thienyl- (2 ') -glyoxylamido] -penicillanic acid, is washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate. Treatment of the extract with 50 ml of a 40% strength potassium 2-ethylhexanoate solution in butanol results in a precipitate of some potassium salt of the above-mentioned unreacted starting acid. The methyl isobutyl ketone solution is then further dried by azeotropic distillation of three quarters of the methyl isobutyl ketone under reduced pressure and diluted with anhydrous ether (11), the potassium salt of penicillin separating out. This potassium salt is dried in vacuo over phosphorus pentoxide and obtained as a water-soluble powder; it weighs 3.1 g, has the i-lactam structure as determined by infrared analysis, and inhibits Staphylococcus aureus Smith at a concentration of 0.001% by weight.
Teil D: Herstellung des Kaliumsalzes von
a-Hydroxythienyl-(2')-methylpenicillinPart D: Preparation of the potassium salt of
α-hydroxythienyl (2 ') methylpenicillin
Zu einer eiskalten Lösung des Kaliumsalzes der 6 - [α - Thienyl - (2') - glyoxylamido] - penicillansäure (2,1 g; 0,005 Mol) in 15 ml destilliertem Wasser und Natriumacetat - trihydrat (1,0 g) wird Natriumborhydrid (0,21 g; 0,005 Mol) so zugegeben, daß die Temperatur 100C nicht übersteigt und die Mischung durch überschäumen nicht verlorengeht. Während der Zugabe wird der pH-Wert durch tropfenweisen Zusatz von Eisessig auf etwa 8 gehalten. Zwischendurch wird zur Verhinderung des Schäumens durch Herabsetzung der Oberflächenspannung Äther nach Bedarf zugesetzt. Nach beendigter Zugabe von Natriumborhydrid wird die Mischung etwa 10 Minuten im Eisbad und anschließend bei entferntem Eisbad 1 2 Stunde gerührt, in einen Scheidetrichter gebracht und mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird nun mit 75 ml Äther überschichtet und der pH-Wert durch Zusatz 40%iger Phosphorsäure auf 2 eingestellt, wobei die Mischung im Eisbad gekühlt bleibt. Der Ätherextrakt enthält das Produkt, a-Hydroxythienyl-(2)-methyl-penicillin, das zweimal mit Wasser gewaschen, rasch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert wird. Das Kaliumsalz wird durch Zusatz von 3 ml 40%igem Kalium-2-äthylhexanoat in n-Butanol gebildet. Die Zugabe weiterer 50 ml n-Butanol verursacht die Abscheidung des Kaliumsalzes, wobei die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet wird. Der Niederschlag wird mit 10 ecm n-Butanol und 10 ecm Aceton gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet.Sodium borohydride ( 0.21 g; 0.005 mol) was added in such a way that the temperature does not exceed 10 ° C. and the mixture is not lost by foaming over. During the addition, the pH is maintained at about 8 by adding glacial acetic acid dropwise. In between, ether is added as required to prevent foaming by reducing the surface tension. When the addition of sodium borohydride is complete, the mixture is stirred for about 10 minutes in an ice bath and then for 1 2 hours with the ice bath removed, placed in a separating funnel and extracted with ether. The aqueous phase is then covered with a layer of 75 ml of ether and the pH is adjusted to 2 by adding 40% phosphoric acid, the mixture remaining cooled in the ice bath. The ether extract contains the product, a-hydroxythienyl- (2) -methyl-penicillin, which is washed twice with water, quickly dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The potassium salt is formed by adding 3 ml of 40% potassium 2-ethylhexanoate in n-butanol. The addition of a further 50 ml of n-butanol causes the potassium salt to separate out, and crystallization is initiated by scratching. The precipitate is washed with 10 ecm n-butanol and 10 ecm acetone and dried under reduced pressure.
Das Kaliumsalz von «-Hydroxythienyl-(2)-methylpenicillin wiegt 1,0 g, weist die /i-Lactamstruktur auf und weicht von dem ursprünglichen Ketopenicillin ab, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde (Fehlen der CO-Bande im Infrarotspektrum); es schmilzt unter Zerfall bei 228° C, hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von 0,05 mcg/ml und zeigt gegenüber dem Staphylococcus aureus Smith nach intramuskulärer Injektion bei Mäusen einen CD50-Wert von 0,6 mg/kg.The potassium salt of -hydroxythienyl- (2) -methylpenicillin weighs 1.0 g, has the / i-lactam structure and differs from the original ketopenicillin as determined by infrared analysis (absence of the CO band in the infrared spectrum); it melts with disintegration at 228 ° C., inhibits the Staphylococcus aureus Smith at a concentration of 0.05 mcg / ml and, compared with the Staphylococcus aureus Smith, shows a CD 50 value of 0.6 mg / kg in mice after intramuscular injection.
Teil A: Herstellung des Kaliumsalzes der 6-[(x-Thienyl-(2)-glyoxylamido]-penicillansäurePart A: Preparation of the potassium salt of 6 - [(x-thienyl- (2) -glyoxylamido] -penicillanic acid
Einer Lösung von a-Thienyl-(2)-glyoxylsäurechIorid (71,6 g; 0,41 Mol, Kp.9 96° C, F. 33 bis 34° C) in 300 ml Aceton wird tropfenweise eine gekühlte, kräftig gerührte Lösung (—5° C) von 6-Aminopenicillansäure (86,4 g; 0,4 Mol) und Natriumcarbonat (168 g; 2,0 Mol) in 600 ml Wasser und 300 ml Aceton zugesetzt. Nach Zusatz der Säurechloridlösung wird die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Mischung mit 21 Methylisobutylketon extrahiert. Die extrahierte wäßrige Schicht wird gekühlt, mit 6 n-Phosphorsäure (40%) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert und anschließend mit 1400 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die Methylisobutylketonschicht wird zweimal mit je 1 1 Wasser und zweimal mit 400 ml einf\ gesättigten Salzlösung extrahiert, durch azeotrope Destillation bis auf 400 ml gebracht und mit wasserfreiem Äther verdünnt. Das Kaliumsalz der 6-[«-ThienyI-(2')-glyoxylamido]-penicillansäure (80 g) wird im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet und als wasserlösliches Pulver (3,1 g) erhalten; es weist die /i-Lactamstruktur auf, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde, und hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei Konzentrationen von 0,001 Gewichtsprozent.A solution of a-thienyl (2) -glyoxylsäurechIorid (71.6 g;. 0.41 mol, bp 9 96 ° C, F. from 33 to 34 ° C) in 300 ml of acetone is added dropwise to a cooled, vigorously stirred solution (-5 ° C) of 6-aminopenicillanic acid (86.4 g; 0.4 mol) and sodium carbonate (168 g; 2.0 mol) in 600 ml of water and 300 ml of acetone were added. After adding the acid chloride solution, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Then the mixture is extracted with 21% methyl isobutyl ketone. The extracted aqueous layer is cooled, acidified to pH 2 with 6N phosphoric acid (40%) and then extracted with 1400 ml of methyl isobutyl ketone. The methyl isobutyl ketone layer is extracted twice with 1 liter of water each time and twice with 400 ml of saturated salt solution, brought to 400 ml by azeotropic distillation and diluted with anhydrous ether. The potassium salt of 6 - [«- ThienyI- (2 ') - glyoxylamido] -penicillanic acid (80 g) is dried in vacuo over phosphorus pentoxide and obtained as a water-soluble powder (3.1 g); it has the i-lactam structure as determined by infrared analysis and inhibits Staphylococcus aureus Smith at concentrations of 0.001 percent by weight.
Teii E: Herstellung eines diastereomerenPart E: Preparation of a diastereomeric
Kaliumsalzes von u-Hydroxythienyl-(2)-methyl-penicillinPotassium salt of u-hydroxythienyl- (2) -methyl-penicillin
Zu einer eiskalten Lösung des Kaliumsalzes der 6 - [« - Thienyl - (2') - glyoxylamido] - penicillansäure (78 g; 0,2MoI), 500 ml Wasser und 100 ml Äther sowie Natriumacetat-trihydrat (40 g; 0,3 Mol) wird Natriumborhydrid (11,1 g; 0,3 Mol) innerhalb einer Stunde in kleinen Anteilen gegeben. Während des Zusetzens wird der pH-Wert durch tropfenweise Zugabe von Eisessig auf etwa 8 bis 9 gehalten. Nach Zusatz des Natriumbo'rhydrids kann die Mischung im Laufe einer Stunde langsam 200C erreichen. Ab und zu wird Essigsäure zugesetzt, damit der pH-Wert auf 8 bleibt. Anschließend wird die Mischung mit Äther extrahiert und der Extrakt verworfen. Die wäßrige Phase wird nun mit 500 ml Äther überschichtet und der pH-Wert durch Zusetzen von 40°'(jiger Phosphorsäure auf 2 eingestellt, wobei im Eisbad gekühlt wird. Der das Produkt, «-Hydroxythienyl-(2)-methyl-peniciIlin, enthaltende Äther wird dann dreimal mit je 100 ml Wasser gewaschen, räch über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Kaliumsalz entsteht durch Zusatz von 5%igem Kalium-2-äthyIhexanoat in n-Butanol, bis keine Trübung mehr auftritt. Die Mischung wird 15 Minuten im Eisbad gekühlt und der Äther dekantiert. Nach Zusatz weiterer 500 ml n-Butanol fallt das Produkt als Kaliumsalz aus, wobei die Kristallisation durch Kratzen eingeleitet wird. Nach lstün-To an ice-cold solution of the potassium salt of 6 - [«- thienyl - (2 ') - glyoxylamido] - penicillanic acid (78 g; 0.2 mol), 500 ml of water and 100 ml of ether and sodium acetate trihydrate (40 g; 0.3 Mol) sodium borohydride (11.1 g; 0.3 mol) is added in small portions within one hour. During the addition, the pH is maintained at about 8 to 9 by adding glacial acetic acid dropwise. After the sodium borohydride has been added, the mixture can slowly reach 20 ° C. in the course of an hour. Acetic acid is added every now and then to keep the pH at 8. The mixture is then extracted with ether and the extract is discarded. The aqueous phase is then covered with a layer of 500 ml of ether and the pH is adjusted to 2 by adding 40 ° '(jiger phosphoric acid, cooling in an ice bath. containing ether is then washed three times with 100 ml of water each time, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The potassium salt is formed by adding 5% potassium 2-ethylhexanoate in n-butanol until no more turbidity occurs. The mixture is 15 minutes Cooled in an ice bath and decanted the ether. After adding a further 500 ml of n-butanol, the product precipitates as the potassium salt, whereby the crystallization is initiated by scratching.
digem Stehen wird der Niederschlag abfiltriert. Die Substanz wird mit Aceton gewaschen, getrocknet und dann fünfmal aus je 400 ml wäßrigem Butanol (10 Volumprozent Wasser) umkristallisiert. Das nach der letzten Kristallisation erhaltene Produkt, ein Diastereoisomeres des Kaliumsalzes von «-Hydroxythienyl-(2)-methyl-penicillin, wiegt 3,3 g, weist die /i-Lactamstruktur auf, wie durch Infrarotanalyse ermittelt wurde, besitzt eine spezifische Drehung von + 253', unterscheidet sich vom ursprünglichen Letopenicillin, wie durch Infrarotanalyse festgestellt wurde (Fehlen der OThe precipitate is filtered off digem standing. the The substance is washed with acetone, dried and then five times from 400 ml of aqueous butanol each time (10 percent by volume water) recrystallized. The product obtained after the last crystallization Diastereoisomer of the potassium salt of «-hydroxythienyl- (2) -methyl-penicillin, weighs 3.3 g, has the i-lactam structure as determined by infrared analysis has a specific rotation of + 253 ', differs from the original letopenicillin, as determined by infrared analysis (lack of O
— C— -Bande- C band
im Infrarotspektrum), schmilzt unter Zerfall bei 234° C, hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von 0,1 mcg/ml und weist gegen den Staphylococcus aureus Smith bei intramuskulärer Injektion an Mäusen einen CD50-WCn von 4,4 mg/ml auf.in the infrared spectrum), melts with disintegration at 234 ° C, inhibits the Staphylococcus aureus Smith at a concentration of 0.1 mcg / ml and exhibits a CD 50 -WCn of 4.4 mg / ml against the Staphylococcus aureus Smith when injected intramuscularly into mice ml on.
Teil A: Herstellung des Kaliumsalzes von
6-[«-ThienyI-(2)-glyoxylamido]-penicillansäurePart A: Preparation of the potassium salt of
6 - [«- ThienyI- (2) -glyoxylamido] penicillanic acid
«-Thienyl-(2)-glyoxylsäure (15,6g; 0,1 Mol) wird in einer Mischung von 220 ml trockenem Dioxan und 44 ml wasserfreiem Aceton gelöst. Wasserfreies Triäthylamin (0,1 Mol) wird zugesetzt und die Lösung unter kräftigem Rühren auf O'C abgekühlt, wobei Chlorcalciumrohre zum Schutz gegen atmosphärische Feuchtigkeit verwendet werden. Unter kräftigem Rühren wird 0,1 Mol Äthylchloroform so zugegeben, daß die Temperatur 4' C nicht übersteigt. Dabei bildet sich ein Brei von Triäthylamin-hydrochlorid. Die Mischung wird bei 0"C '2 Stunde gerührt.«-Thienyl- (2) -glyoxylic acid (15.6 g; 0.1 mol) is dissolved in a mixture of 220 ml of dry dioxane and 44 ml of anhydrous acetone. Anhydrous triethylamine (0.1 mole) is added and the solution is cooled to O'C with vigorous stirring using calcium chloride tubing to protect against atmospheric moisture. 0.1 mol of ethyl chloroform is added with vigorous stirring so that the temperature does not exceed 4 ° C. A slurry of triethylamine hydrochloride is formed. The mixture is stirred at 0 ° C. for 2 hours.
Des weiteren wird eine kalte (5 C) Lösung von Triäthylamin (0,1 Mol) in 30 ml Wasser zu 6-Aminopenicillansäure (21,6 g; 0,1 Mol) gegeben, wobei in einem Eisbad gekühlt wird. Nach wenigen Minuten Rühren entsteht eine klare, viskose, bernsteinfarbene Lösung. Diese Lösung wird sorgfältig ohne Rühren der oben hergestellten Lösung zugefügt. Der größte Teil der 6-Aminopenicillansäurelösung sinkt auf den Boden des Kolbens. Dann wird die Mischung bei 6 bis 8 Cl Stunde gerührt, wobei sich Kohlendioxyd entwickelt. Nun wird eine Lösung von Natriumbicarbonat (0,084 Mol) in 400 ml Wasser, die auf 10 C abgekühlt wurde, unter Rühren dieser Mischung zugefügt. Die Mischung wird zweimal mit 320 ml eiskaltem Äther extrahiert. Die Ätheranteile werden verworfen und die Mischung mit 5(K) ml kaltem Methylisobutylketon überschichtct. Bei etwa H) Cwird die Mischung durch Zufügen von 6 n-Schwefelsäure (0,168 Mol) angesäuert und sofort in einen Scheidetrichter gefüllt. Die Methylisobutylketonschicht wird aufgefangen und die verbleibende Schicht mit weiteren 500 ml Methylisobutylketon extrahiert. Die beiden Extrakte werden vereinigt, mit 120 ml Eiswasser gewaschen, mit zum Trocknen genügend Natriumsulfat geschüttelt und filtriert. Dem Filtrat werden 0,110MoI Kalium-2-äthylhexanoat als 50%ige Lösung in Butanol zugefügt. Das ausfallende Produkt wird gesammelt, und weitere Substanz wird als Niederschlag durch Zusatz von Äther zum Filtrat erhalten. Die vereinigten Niederschläge wiegen 20,5 g. Die Substanz hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von 0,10mcg/ml.Furthermore, a cold (5 C) solution of triethylamine (0.1 mol) in 30 ml of water is converted into 6-aminopenicillanic acid (21.6 g; 0.1 mol) with cooling in an ice bath. After a few minutes Stirring results in a clear, viscous, amber-colored solution. This solution is carefully made without stirring added to the solution prepared above. Most of the 6-aminopenicillanic acid solution sinks to the Bottom of the piston. Then the mixture is stirred at 6 to 8 Cl hour, with carbon dioxide developed. Now a solution of sodium bicarbonate (0.084 mol) in 400 ml of water is added 10 C was cooled, added with stirring to this mixture. The mixture is twice with 320 ml extracted from ice-cold ether. The ether components are discarded and the mixture with 5 (K) ml of cold Overlayered methyl isobutyl ketone. At about H) C the mixture is made by adding 6N sulfuric acid (0.168 moles) acidified and immediately transferred to a separatory funnel. The methyl isobutyl ketone layer is collected and the remaining layer extracted with a further 500 ml of methyl isobutyl ketone. The two Extracts are combined, washed with 120 ml of ice water, with enough sodium sulfate to dry shaken and filtered. 0.110Mol potassium 2-ethylhexanoate is added to the filtrate as a 50% solution added in butanol. The precipitating product is collected and further substance is used as a Precipitation obtained by adding ether to the filtrate. The combined precipitates weigh 20.5 g. The substance inhibits the Staphylococcus aureus Smith at a concentration of 0.10 mcg / ml.
Teil B: Herstellung des Kaliumsalzes derPart B: Preparation of the potassium salt of
6-[«-Hydroxy-a-thienyl-(2)-acetamido]-6 - [«- Hydroxy-a-thienyl- (2) -acetamido] -
penicillansäurepenicillanic acid
Das nach Teil A erhaltene Produkt wird mit Natriumborhydrit wie nach Beispiel 1, Teil D, reduziert. Das Reduktionsprodukt hemmt das Wachstum von Staphylococcus aureus Smith bei einer Konzentration von 0,1 mcg/ml.The product obtained according to part A is reduced as according to example 1, part D, with sodium borohydrite. The reduction product inhibits the growth of Staphylococcus aureus Smith at one concentration of 0.1 mcg / ml.
Herstellung eines diastereoisomeren Kaliumsalzes
von tt-Hydroxythienyl-(2')-methyl-penicillinPreparation of a diastereoisomeric potassium salt
of tt-hydroxythienyl- (2 ') -methyl-penicillin
Zu einer Lösung des Natriumsalzes der 6-Aminopenicillansäure (4,77 g, 0,02MoI) in 100 ml Wasser und 165 ml Dioxan, die auf etwa 10° C abgekühlt wurde, wird eine Lösung von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (4,13 g; 0,02 Mol) in 50 ml Dioxan gegeben. Nach etwa einer Minute wird eine Lösung von ( + )-Thienyl-(2)-glykolsäure (3,48 g; 0,022 MoI) in 50 ml Dioxan zugegeben und die Mischung unter Kühlen I1 2 Stunden gerührt. [Die( + )-Thienyl-(2)-glykolsäure wurden hergestellt nach S. Gronowitz, »Arkiv. Kemi«. Bd. 11, 1957, S.519 (ref.C.A., Bd.52, 1958, Sp. 10050A) und in die ( + )-Form gespalten gemäß S. G r ο η ο w i t z, »Arkiv. Kemi«. Bd. 13, 1958, S. 231 bis 238 und hat einen Schmelzpunkt von 123,5 bis 124 C und eine Drehung [«];■' von + 102,5 .]A solution of Ν, Ν'-dicyclohexylcarbodiimide (4, 13 g; 0.02 mol) in 50 ml of dioxane. After about one minute, a solution of (+) -Thienyl- (2) is polyglycolic (3.48 g; 0.022 mol) in 50 ml of dioxane and the mixture was stirred under cooling I 1 2 hours. [The (+) -thienyl- (2) -glycolic acid were prepared according to S. Gronowitz, »Arkiv. Kemi «. Vol. 11, 1957, p.519 (ref.CA, Vol.52, 1958, Col. 10050A) and split into the (+) form according to S. G rο η ο witz, »Arkiv. Kemi «. Vol. 13, 1958, pp. 231 to 238 and has a melting point of 123.5 to 124 C and a rotation [«]; ■ 'of + 102.5.]
Der sich nach etwa 5 Minuten nach dem Zusatz der Säure abscheidende Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und mit 25 ml kaltem Wasser gewaschen, während das Filtrat der Gefriertrocknung unterworfen wird. Der Rest aus der Gefriertrocknung wird mit 75 ml kaltem Wasser behandelt, der pH-Wert mit Natriumbicarbonat auf 6,5 eingestellt und die Lösung zur Entfernung unlöslicher Anteile filtriert. Das Filtrat wird gekühlt, mit 75 ml Äthylacetat überschichtet und mit 2 n-Phosphorsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wässerige Phase wird mit weiteren 75 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden kurz über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf 0,02 Mol einer 50°'oigen Kalium-2-äthylhexanoatlösung in n-Butanol zugefügt werden. Das Kaliumsalz eines Diastereoisomeren von «-Hydroxythienyl-(2)-methyl-periicillin wird abfiltriert. Es weist die //-Lactamstruktur auf, wie durch Infrarotanalyse festgestellt wurde, und hemmt den Staphylococcus aureus Smith bei einer minimalen Konzentration von 0,0125 mcg/ml.The dicyclohexylurea which separates out about 5 minutes after the addition of the acid is filtered off and washed with 25 ml of cold water, while the filtrate is subjected to freeze-drying. The remainder from the freeze-drying is treated with 75 ml of cold water, the pH is adjusted to 6.5 with sodium bicarbonate and the solution is filtered to remove insoluble components. The filtrate is cooled, covered with a layer of 75 ml of ethyl acetate and acidified to pH 2 with 2N phosphoric acid. The layers are separated and the aqueous phase is extracted with an additional 75 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are dried briefly over anhydrous sodium sulfate, followed by 0.02 mol of 50 ° 'o aqueous potassium 2-äthylhexanoatlösung in n-butanol added to a. The potassium salt of a diastereoisomer of -hydroxythienyl- (2) -methyl-periicillin is filtered off. It has the // lactam structure as determined by infrared analysis and inhibits Staphylococcus aureus Smith at a minimum concentration of 0.0125 mcg / ml.
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