DE1033652B

DE1033652B - Process for the resolution of racemic ª ‡ -oxy-ª ‰, ª ‰ -dimethyl-ª † -butyrolactone into its d (-) - and 1 (+) - stereomers

Info

Publication number: DE1033652B
Application number: DEU3502A
Authority: DE
Inventors: Fred Kagan; John Ward Greiner; David Irwin Weisblat
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1954-09-09
Filing date: 1955-09-07
Publication date: 1958-07-10

Description

Verfahren zur Spaltung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolacton in seine d(-)- und 1(+)-Stereomeren Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Spaltung von racemischem a-Oxy-ß,ß'-dimethyl-y-butyrolakton in seine d(-)- und 1(-r)-Stereomeren durch Umsetzung des Racemats mit d(-)-Galaktamin bei erhöhter Temperatur, Trennung des erhaltenen Gemisches aus (-)-N-d-Dulcityl-l- und (-r)-N-d-Dulcityl-d-(a,y-dioxyß,ß-dimethylbutyramid) und Hydrolyse der isolierten Amide.Process for the resolution of racemic a-oxy-ß, ß-dimethyl-y-butyrolactone into its d (-) - and 1 (+) - stereomers The present invention relates to a method for the cleavage of racemic a-oxy-ß, ß'-dimethyl-y-butyrolactone into its d (-) - and 1 (-r) -stereomers by reaction of the racemate with d (-) - galactamine at increased Temperature, separation of the mixture obtained from (-) - N-d-dulcityl-l- and (-r) -N-d-dulcityl-d- (a, y-dioxyß, ß-dimethylbutyramide) and hydrolysis of the isolated amides.

Es sind bereits mehrere Verfahren zur Trennung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimethyl-y-butyrolakton in seine optischen Antipoden bekannt. Diese Verfahren verwenden zur Spaltung des Racemats jedoch Alkaloide, wie Chinin, Brucin, Chinidin, Chinchonin, Chinchonidin, Strychnin und Ephedrin, die im allgemeinen durch komplizierte Extraktionsverfahren aus Pflanzen gewonnen werden, deren Vorkommen sehr begrenzt ist und deren Zugänglichkeit in Zeiten politischer und wirtschaftlicher Krisen stark beeinträchtigt werden kann. Ein weiterer wesentlicher Nachteil bei der Verwendung von Alkaloiden ist deren Toxizität, die in manchen Fällen außerordentlich hoch ist. So stellt z. B. Brucin, das sehr häufig zur Spaltung racemischer Verbindungen verwendet wird, ein äußerst giftiges Alkaloid dar, das bei seiner Anwendung außerordentliche Vorsichtsmaßnahmen erfordert. Im Gegensatz zu diesen Alkaloiden ist das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Galaktamin völlig ungiftig und außerdem leicht aus billigen und gut zugänglichen Verbindungen, nämlich Galaktose und Ammoniak, herstellbar.There are already several methods for separating racemic α-oxy-β, β-dimethyl-γ-butyrolactone known in its optical antipodes. These methods use to split the Racemats, however, alkaloids, such as quinine, brucine, quinidine, quinchonine, quinchonidine, Strychnine and ephedrine, which are generally produced by complicated extraction processes obtained from plants whose occurrence is very limited and their accessibility can be severely impaired in times of political and economic crisis. Another major disadvantage of using alkaloids is their toxicity, which in some cases is extremely high. So z. B. Brucine, that very much is often used to resolve racemic compounds, an extremely toxic one Alkaloid, which requires extreme precautions when used. In contrast to these alkaloids is that used in the method according to the invention Galactamine completely non-toxic and, moreover, easily made from cheap and easily accessible Compounds, namely galactose and ammonia, can be produced.

Nach einem weiteren Verfahren wird die Trennung von racemischem a-Oxy-ß,ß-dimetliyl-y-butyrolakton mit Diacylweinsäure durchgeführt. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß es zusätzlich eine Pyridinbehandlung erfordert, die die Trennung in die Isomeren nicht nur kompliziert, sondern auch verteuert.Another method is the separation of racemic α-oxy-ß, ß-dimethyl-γ-butyrolactone carried out with diacyltartaric acid. However, this method has the disadvantage that it also requires a pyridine treatment, which separates the isomers not only complicated, but also expensive.

Der Einfachheit halber werden in der nachfolgenden Beschreibung das racemische a-Oxy-ß,ß-dimethyly-butyrolakton als d,l-Pantolakton, die entsprechenden optischen Antipoden als d(-)-Pantolakton und 1(+)-Pantolakton und das (-)-N-d-Dulcityl-l- und (+) -N-d-Dulcityl-d- (a, y-dioxy-ß,ß-dimethylbutyramid) als (-)-Dulcitylpantamid bzw. (+)-Dulcitylpantamid bezeichnet.For the sake of simplicity, in the following description the racemic a-oxy-ß, ß-dimethyly-butyrolactone as d, l-pantolactone, the corresponding optical antipodes as d (-) - pantolactone and 1 (+) - pantolactone and the (-) - N-d-dulcityl-l- and (+) -N-d-dulcityl-d- (a, y-dioxy-ß, ß-dimethylbutyramide) as (-) - dulcitylpantamide or (+) - dulcityl pantamide.

d(-)-Pantolakton ist für die Synthese der physiologisch aktiven d(+)-Pantothensäure und deren Salze von Bedeutung. Diese werden durch Behandlung des obengenannten Isomeren mit ß-Alanin oder dessen Salzen hergestellt. 1(-)-Pantothensäure ist therapeutisch inaktiv. Es ist daher erwünscht, vor der Umsetzung mit ß-Alanin oder dessen Salzen das d,l-Pantolakton in den 1(+)- und d(-)-Bestandteil zu spalten.d (-) - pantolactone is used for the synthesis of the physiologically active d (+) - pantothenic acid and their salts are of importance. These are made by treating the above isomer made with ß-alanine or its salts. 1 (-) - pantothenic acid is therapeutic inactive. It is therefore desirable before reacting with ß-alanine or its salts to split the d, l-pantolactone into the 1 (+) - and d (-) - constituents.

Erfindungsgemäß wird racernisches Pantolakton (Stiller und Mitarbeiter, »Journal of American Chemical Socicty, Bd. 62 [1940], S. 1785) mit d(-)-Galactamin behandelt, wobei die neuen diastereoisomeren Dulcitylpantamide der Formel entstehen. Sie werden in bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Gegenstromextraktion oder ehr )matographisch getrennt und die getrennten Diastereoisomeren unter Bildung von 1(+)- bzw. d(-)-Pantolakton hydrolysiert. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch auf Ausgangsstoffe angewendet werden, die das 1(+)- und d(-)-Pantolakton in einem anderen als dem racemischen Verhältnis enthalten.According to the invention, racernic pantolactone (Stiller et al., Journal of American Chemical Society, Vol. 62 [1940], p. 1785) is treated with d (-) - galactamine, the new diastereoisomeric dulcitylpantamides of the formula develop. You are in a known manner, for. B. by fractional crystallization, countercurrent extraction or Ehr) matographically separated and the separated diastereoisomers hydrolyzed to form 1 (+) - or d (-) - pantolactone. The process according to the invention can also be applied to starting materials which contain the 1 (+) - and d (-) - pantolactone in a ratio other than the racemic ratio.

Das neue (-)-Dulcitylpantamid ist auch für die Herstellung von d(-)-Pantolakton brauchbar. Hierbei wird zunächst das (-)-Dulcitylpantamid hydrolysiert und das erhaltene 1(+)-Pantolakton racemisiert, indem man es mit alkoholischer Natronlauge nach dem von Stiller und Mitarbeitern beschriebenen Verfahren erhitzt, wobei weiteres d,1-Pantolakton gebildet wird, das unter Gewinnung von zusätzlichem d(-)-Pantolakton in erfindungsgemäßer Weise gespalten werden kann.The new (-) - dulcitylpantamide is also used in the manufacture of d (-) - pantolactone useful. Here, the (-) - Dulcitylpantamide is first hydrolyzed and the received 1 (+) - pantolactone is racemized by treating it with alcoholic sodium hydroxide after the by Stiller and coworkers described method heated, with further d, 1-Pantolakton is formed, with the recovery of additional d (-) - pantolactone in the invention Way can be split.

Das verfahrensgemäß verwendete d(-)-Galactamin kann nach dem von Roux in »Annales de Chimie et de Physiquea, Bd. 8, S. 1 und 142 [1904] beschriebenen Verfahren hergestellt werden.The d (-) - galactamine used according to the process can be according to that of Roux in »Annales de Chimie et de Physiquea, Vol. 8, pp. 1 and 142 [1904] Process are produced.

Das Verfahren der Erfindung wird vorteilhaft in der Weise durchgeführt, daß man d(-)-Galactamin mit d,1-Pantolakton in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, Äthylenglykol, Propylenglykol, 2-Methoxyäthanol, 2-Äthoxyäthanol oder Diäthylenglykol-monoäthyläther, vorzugsweise in Gegenwart von Äthanol, erhitzt. Das d(-) - Galactamin und d,1 - Pantolakton können in stöchiometrischen Mengen verwendet werden; im allgemeinen ist es jedoch vorteilhaft, einen Überschuß an d,1-Pantolakton zu verwenden. Gegebenenfalls kann das überschüssige Pantolakton in irgendeiner Reaktionsstufe zurückgewonnen werden, indem man das Reaktionsprodukt in Wasser löst und mit einem organischen Lösungsmittel, z. B. mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Chloroform, oder einem aliphatischen Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther oder Dibutyläther, extrahiert.The method of the invention is advantageously carried out in such a way that one d (-) - galactamine with d, 1-pantolactone in the presence of an inert organic Solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, ethylene glycol, propylene glycol, 2-methoxyethanol, 2-ethoxyethanol or diethylene glycol monoethyl ether, preferably in the presence of ethanol. The d (-) - galactamine and d, 1 - pantolactone can used in stoichiometric amounts; in general, however, it is advantageous to use an excess of d, 1-pantolactone. If necessary, the excess can Pantolactone can be recovered at any stage of the reaction by making the reaction product dissolves in water and with an organic solvent, e.g. B. with a chlorinated Hydrocarbon such as methylene chloride, ethylene dichloride, chloroform, or a aliphatic ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether or dibutyl ether, extracted.

Im allgemeinen wird die Kondensation des d(-)-Galactamins mit dem d,l-Pantolakton beim Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt, obwohl auch andere Temperaturen zwischen etwa 50 und 225° C, vorzugsweise zwischen etwa 70 und 100° C, geeignet sind. Vorteilhaft wird die Reaktion innerhalb etwa 2 bis 20 Stunden durchgeführt, wobei in üblicher Weise niedrigere Reaktionstemperaturen längere Reaktionszeiten erfordern.In general, the condensation of the d (-) - galactamine with the d, l-pantolactone carried out at the boiling point of the solvent used, though also other temperatures between about 50 and 225 ° C, preferably between about 70 and 100 ° C, are suitable. The reaction becomes advantageous within about 2 to Carried out 20 hours, with lower reaction temperatures in the usual way require longer response times.

Danach werden das (-)- und (+)-Dulcitylpantamid durch Gegenstromextraktion, Chromatographieren und bzw. oder Kristallisieren voneinander getrennt. Gewöhnlich genügt eine einfache fraktionierte Kristallisation. Zweckmäßig -wird, um bereits vorhandene Kristalle zu entfernen, das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat anschließend weiterbehandelt, z. B. gekühlt und bzw. oder konzentriert, wobei weitere Mengen Kristalle ausgeschieden werden. Die hierbei erhaltenen Kristalle können durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie absolutem Äthanol, Isopropanol, 2-Methoxyäthanol, Diäthylenglykolmonoäthyläther, vorzugsweise absolutem Äthanol, gereinigt werden.Then the (-) - and (+) - dulcitylpantamide are extracted by countercurrent extraction, Chromatograph and / or crystallize separately from one another. Usually a simple fractional crystallization is sufficient. Convenient - is going to already To remove any crystals present, filter the reaction mixture and remove the filtrate then further treated, e.g. B. cooled and or or concentrated, with more Lots of crystals are excreted. The crystals obtained in this way can through Recrystallization from a suitable solvent such as absolute ethanol, isopropanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol monoethyl ether, preferably absolute ethanol, getting cleaned.

Die Spaltung kann man auch dadurch erreichen, daß man die Ausgangsmaterialien ohne Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 100 bis 200° C, vorzugsweise von etwa 125 bis 150° C, schmilzt. Die Reaktion wird dabei normalerweise innerhalb etwa 1 bis 4 Stunden durchgeführt. Niedrigere Reaktionstemperaturen erfordern, wie üblich, längere Reaktionszeiten. Das als brauner Sirup erhaltene Reaktionsprodukt wird in Wasser gelöst und überschüssiges Pantolakton durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie oben beschrieben, zurückgewonnen. Das Wasser wird durch Vakuumdestillation entfernt und der zurückbleibende Sirup mit wenig inertem Lösungsmittel, wie Äthanol, Isopropanol, 2-Methoxyäthanol, Diäthylenglykolmönoäthyläther, vorzugsweise mit Äthanol, aufgenommen. Anschließend führt man die Trennung der Diastereoisomeren in der oben beschriebenen Weise dusch.The cleavage can also be achieved by using the starting materials without solvent at a temperature of about 100 to 200 ° C, preferably from about 125 to 150 ° C, melts. The reaction is usually within about Performed for 1 to 4 hours. Lower reaction temperatures require, as usual, longer response times. The reaction product obtained as a brown syrup is in Dissolved water and excess pantolactone by extraction with an organic Solvent as described above, recovered. The water is distilled by vacuum removed and the remaining syrup with a little inert solvent, such as ethanol, Isopropanol, 2-methoxyethanol, diethylene glycol monoethyl ether, preferably with ethanol, recorded. The separation of the diastereoisomers is then carried out in the above way described shower.

Die erhaltenen (-)- und (-L)-Dulcitylpantamide können leicht in bekannter Weise mit Säuren, z. B. mit Salzsäure, Schwefelsäure;- p-Toluolsulfönsäure u. dgl., hydrolysiert werden. Die Hydrolyse der Diastereoisomeren führt zur Bildung von (-f-)- bzw. (-)-Pantolakton und d(-)-Galactamin. Die Hydrolyse wird bei etwa 25 bis 125° C, vorzugsweise bei etwa 50 bis 100° C, durchgeführt. Das Pantolakton kann durch Extraktion mit einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, Äthylendichlorid oder Chloroform, aus de Hydrolysat gewonnen werden. Das in der wäßrigen Phase befindliche d(-)-Galactaminsalz kann mittels üblicher Verfahren zurückgewonnen und erneut zur Spaltung von Racemat verwendet werden.The obtained (-) - and (-L) -Dulcitylpantamides can easily be used in known Way with acids, e.g. B. with hydrochloric acid, sulfuric acid; - p-toluenesulfonic acid and the like, be hydrolyzed. The hydrolysis of the diastereoisomers leads to the formation of (-f -) - or (-) - pantolactone and d (-) - galactamine. The hydrolysis will be at about 25 to 125 ° C, preferably at about 50 to 100 ° C. The pantolactone can get through Extraction with a chlorinated hydrocarbon such as methylene chloride, ethylene dichloride or chloroform, can be obtained from the hydrolyzate. That located in the aqueous phase d (-) - Galactamine salt can be recovered and again used for Resolution of racemate can be used.

Das folgende Beispiel erläutert das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel Herstellung von reinem (+)-Dulcitylpantamid 0,585 g (0,00323 Mol) d(-)-Gelactamin und 0,763 g (0,00587 Mol; 81 Molprozent Überschuß) d(-)-Pantolakton wurden 4 Stunden in einem Reagenzglas auf einem Dampfbad geschmolzen. Die beim Abkühlen entstandene harte glasartige Masse wurde zerkleinert und mit etwa 4 ccm absolutem Äthanol angeschlämmt. Anschließend wurde alles bis auf etwa 10 mg in 12 ccm heißem Äthanol in Lösung gebracht. Das Ganze wurde über Nacht stehengelassen, wobei sich reichlich weißer Niederschlag bildete. Dieser wurde abfiltriert, durch Dekantieren mit Äthanol gewaschen und anschließend getrocknet. Die Ausbeute betrug 0,682 g [68 °/a, bezogen auf das d(-)-Gelactamin] ; Schmelzpunkt 115 bis 116°C. Die Umkristallisation aus heißem absolutem Äthanol ergab 0,56 g (-E-)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 118'C und einer spezifischen Drehung von + 11 ° (C = 4 °/o Wasser) bei 25°C. Es hatte folgende Zusammensetzung: Berechnetfür C1zH250sN. . C 46,29, H8,09, N4,50; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C46,38, 1 18,12, N4,66. The following example explains the method according to the invention. Example Preparation of pure (+) - dulcitylpantamide 0.585 g (0.00323 mol) d (-) - gelactamine and 0.763 g (0.00587 mol; 81 mol percent excess) d (-) - pantolactone were in a test tube on a for 4 hours Steam bath melted. The hard glass-like mass produced on cooling was crushed and suspended in about 4 cc of absolute ethanol. Then everything but about 10 mg was dissolved in 12 cc of hot ethanol. The whole was allowed to stand overnight, during which time a copious amount of white precipitate formed. This was filtered off, washed with ethanol by decantation and then dried. The yield was 0.682 g [68 ° / a, based on the d (-) - gelactamine]; Melting point 115 to 116 ° C. Recrystallization from hot absolute ethanol gave 0.56 g of (-E -) - dulcitylpantamide with a melting point of 117 to 118 ° C. and a specific rotation of + 11 ° (C = 4 ° / o water) at 25 ° C. It had the following composition: Calculated for C1zH250sN. . C 46.29, H8.09, N4.50; found . . . . . . . . . . . . . . . C46.38, 1 18.12, N4.66.

1,412 g (0,0078 Mol) d(-)-Galactamin, 1,35 g (0,0104 Mol; 33 Molprozent Überschuß) 1(+)-Pantolakton und 75 ccm absolutes Äthanol wurden in einen 3-Hals-Rundkolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer und einem durch ein Calciumchloridrohr gegen Feuchtigkeit geschützten Kühler versehen war. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rühren 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene trübe, gelbe Lösung wurde durch Zentrifugieren geklärt und bei Raumtemperatur über Nacht stehengelassen. Das abgeschiedene rohe (-)-Dulcitylpantamid wurde abzentrifugiert; es wog 0,74 g und hatte im Wasser eine spezifische Drehung von -20°. Die Mutterlauge wurde auf etwa 35 ccm eingeengt. Nach einwöchigem Stehen bei Raumtemperatur wurden 0,942g [39°/0, -bezogen auf das d(-)-Galactamin] (-)-Dulcitylpantamid entfernt. Diese Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 122 bis 123°C und im Wasser von 25°C eine spezifische Drehung von -33°C. Berechnet für C12H250sN. . C 46,29, H8,09, N4,50; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C46,63, H8,10, N4,24.1.412 g (0.0078 mol) of d (-) - galactamine, 1.35 g (0.0104 mol; 33 mol percent excess) 1 (+) - pantolactone and 75 cc of absolute ethanol were placed in a 3-neck round bottom flask, which was provided with a mechanical stirrer and a condenser protected against moisture by a calcium chloride tube. The reaction mixture was refluxed with stirring for 12 hours. The resulting cloudy, yellow solution was clarified by centrifugation and left to stand at room temperature overnight. The separated crude (-) - dulcitylpantamide was centrifuged off; it weighed 0.74 g and had a specific rotation of -20 ° in water. The mother liquor was concentrated to about 35 cc. After standing for one week at room temperature, 0.942 g [39 ° / 0, based on the d (-) - galactamine] (-) - dulcitylpantamide were removed. This compound had a melting point of 122 to 123 ° C and a specific rotation of -33 ° C in water at 25 ° C. Calculated for C12H250sN. . C 46.29, H8.09, N4.50; found . . . . . . . . . . . . . . . C46.63, H8.10, N4.24.

Spaltung von d,l-Pantolakton a) 17,4 g (0,134 Mol) d,1-Pantolakton, 11,2 g (0,062 Mol) d(-) -Galactamin und 200 ccm absolutes Äthanol wurden in einen 500 ccm fassenden 3-Hals-Rundkolben gebracht. Das Reaktionsgemisch wurde unter kräftigem Rühren 7 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Das erhaltene trübe Gemisch wurde filtriert, wobei man ein klares, hellgelbes Filtrat (p$ = 8) erhielt. Der Alkohol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der zurückgebliebene Sirup in 40 ccm heißem Wasser aufgenommen; der Überschuß an Pantolakton wurde durch fünfmalige Extraktion mit je 40 ccm Methylenchlorid entfernt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einer halbfesten Substanz eingeengt. Die wäßrige Lösung wurde darauf unter reduziertem Druck zu einem viskosen, hellgelben Sirup eingeengt, der durch dreimalige Destillation mit je 50 ccm absolutem Äthanol getrocknet wurde. Der trockene sirupartige Rückstand wurde in 65 ccm absolutem Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit (-)-Dulcitylpantamid vom Schmelzpunkt 122 bis 123°C geimpft und bei 3°C aufbewahrt. Innerhalb von 2 Wochen wurden fünfmal Kristalle entfernt (s. Tabelle 1, unten). Nach Entfernung des Kristallisats E wurde die Mutterlauge zu einem Sirup eingeengt; die Infrarotanalyse ergab, daß dieser im wesentlichen aus Dulcitylpantamid bestand. Der Rückstand (7,2 g, 37,5 °/°) wurde in 25 ccm Wasser gelöst und die erhaltene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Phase wurde zur Entfernung des restlichen Methylenchlorids im Vakuum behandelt und dann durch eine Säule aus Aktivkohle und Diatomeenerde (1 : 2 Gewichtsteile) geleitet. Die goldgelbe Farbe der wäßrigen Lösung verschwand bei dieser Behandlung. Die abfließende Lösung wurde unter vermindertem Druck zu einem viskosen Sirup eingeengt, der in 18 ccm heißem absolutem Äthanol aufgenommen wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit (+)-Dulcitylpantamid geimpft und 2 Tage bei 3'C unter Bildung von 2,04 g (10,6 °/o) hochschmelzendem, polymorphem (-)-Dulcitylpantamid aufbewahrt. Schmelzpunkt 149 bis 152°C; spezifische Drehung in Wasser von 25°C = -25° (Kristallisat F). Das hochschmelzende polymorphe Produkt besaß nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanol und Wasser einen Schmelzpunkt von 162 bis 165°C und bei 25°C eine spezifische Drehung in Wasser von -33°. Die Analyse ergab folgende Werte: Berechnet für C"Hsa0sN. . C 46,29, H8,09, N4,50; gefunden . . . . . . . . . . . . . . . C46,20, 1 18,60, N4,37. Tabelle 1 Spaltung von d,l-Pantolakton mit d(-)-Galactamin Theoretische Amide 19 g Kristallisat A I B C I D ( E I F Gewicht (g) ...................................... 6,65 1,43 2,05 j 0,5 1,0 2,04 Gewonnenes Dulcitylpantamid (Gewichtsprozent der Theorie) ........................................ 34,5 7,4 10,6 2,6 5,4 10,6 Schmelzpunkt (°C)................................. 107,5 bis 100 bis 111 bis 115 bis 92 bis 149 bis 112 106 117 122 102 152 25 0 0 0 0 0 0 d (+)-Bestandteil (°/°). . .. .... . . ..... . . ... . ... . ... . . 71 30 12 10 75 19 1 (-)-Bestandteil (o/°) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 70 88 90 25 81 Gewonnenes d(+)-Isomeres (Gewichtsprozent) ....... 49 4,44 2,64 0,52 8,1 4,03 Gesamtgewichtsprozent d(+)-Isomeres . ... . .. . . ... . .. 49 53,4 56 56,5 64,5 68,5 Gewonnenes 1(-)-Isomeres (Gewichtsprozent) ........ 20 10,3 18,6 4,67 2,70 18,2 Gesamtgewichtsprozent l(-)-Isomeres ............... 20 30,3 48,9 53,5 56,2 74,4 Der Prozentsatz der (+)- und (-)-Dulcitylpantamidbestandteile wird durch folgende Gleichung bestimmt: (+)-Bestandteil # [a] m - (- 33) °/o (- 33) - (+ 11) °/° (-)-Bestandteil = 100 - °/° (--)-Bestandteil, in der [a].,, -33 und + 11 folgende Bedeutung haben: [a] m = spezifische Drehung in 1 bis 5 °i° Wasserlösung des betreffenden Kristallisates; + 11 = spezifische Drehung des reinen (+)-Dulcitylpantamids; -33 = spezifische Drehung des reinen (-)-Dulcitylpantamids.Cleavage of d, l-pantolactone a) 17.4 g (0.134 mol) of d, 1-pantolactone, 11.2 g (0.062 mol) d (-) -galactamine and 200 cc of absolute ethanol were poured into a 500 cc Brought neck round-bottomed flask. The reaction mixture was refluxed under nitrogen for 7 hours with vigorous stirring. The cloudy mixture obtained was filtered to give a clear, light yellow filtrate (p $ = 8). The alcohol was removed under reduced pressure and the remaining syrup was taken up in 40 cc of hot water; the excess of pantolactone was removed by extraction five times with 40 cc of methylene chloride each time. The combined methylene chloride extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to a semi-solid. The aqueous solution was then concentrated under reduced pressure to a viscous, pale yellow syrup, which was dried by distillation three times with 50 cc of absolute ethanol each time. The dry syrupy residue was taken up in 65 cc of absolute ethanol and the solution obtained was inoculated with (-) - dulcitylpantamide with a melting point of 122 to 123 ° C and stored at 3 ° C. Crystals were removed five times within 2 weeks (see Table 1, below). After the crystals E had been removed, the mother liquor was concentrated to a syrup; infrared analysis indicated that it consisted essentially of dulcityl pantamide. The residue (7.2 g, 37.5 ° / °) was dissolved in 25 ccm of water and the resulting solution was extracted with methylene chloride. The aqueous phase was treated in vacuo to remove the remaining methylene chloride and then passed through a column of activated charcoal and diatomaceous earth (1: 2 parts by weight). The golden yellow color of the aqueous solution disappeared with this treatment. The flowing solution was concentrated under reduced pressure to a viscous syrup, which was taken up in 18 cc of hot absolute ethanol. The resulting solution was inoculated with (+) - dulcitylpantamide and stored for 2 days at 3'C with formation of 2.04 g (10.6%) high-melting, polymorphic (-) - dulcitylpantamide. Melting point 149 to 152 ° C; specific rotation in water of 25 ° C = -25 ° (crystals F). After three recrystallizations from ethanol and water, the high-melting polymorphic product had a melting point of 162 to 165 ° C. and at 25 ° C. a specific rotation in water of -33 °. The analysis gave the following values: Calculated for C "Hsa0sN.. C 46.29, H8.09, N4.50; found.............. C46.20, 1 18.60 , N 4.37. Table 1 Cleavage of d, l-pantolactone with d (-) - galactamine Theoretical amides 19 g Crystallizate AIBCID (EIF Weight (g) ...................................... 6.65 1.43 2, 05 j 0.5 1.0 2.04 Recovered dulcityl pantamide (percent by weight of Theory) ........................................ 34.5 7.4 10, 6 2.6 5.4 10.6 Melting point (° C) ................................. 107.5 to 100 to 111 to 115 to 92 to 149 to 112 106 117 122 102 152 25 0 0 0 0 0 0 d (+) - component (° / °). . .. ..... . ...... . ... ... ... . 71 30 12 10 75 19 1 (-) - component (o / °). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29 70 88 90 25 81 Recovered d (+) isomer (weight percent) ....... 49 4.44 2.64 0.52 8.1 4.03 Total weight percent d (+) isomer. ... ... . ... .. 49 53.4 56 56.5 64.5 68.5 Recovered 1 (-) isomer (weight percent) ........ 20 10.3 18.6 4.67 2.70 18.2 Total weight percent l (-) - isomer ............... 20 30.3 48.9 53.5 56.2 74.4 The percentage of the (+) and (-) - dulcitylpantamide components is determined by the following equation: (+) - component # [a] m - (- 33) ° / o (- 33) - (+ 11) ° / ° ( -) - component = 100 - ° / ° (-) - component in which [a]. ,, -33 and + 11 have the following meaning: [a] m = specific rotation in 1 to 5 ° i ° water solution des relevant crystals; + 11 = specific rotation of pure (+) - dulcityl pantamide; -33 = specific rotation of the pure (-) - dulcityl pantamide.

Die Gewichtsprozente an reinem (+)- und (-)-Dulcitylpantamid werden dadurch ermittelt, daß man den Prozentsatz (+)- und (-)-Bestandteil jedes Kristallisates mit den erhaltenen theoretischen Gewichtsprozenten Dulcitylpantamid multipliziert und den erhaltenen Wert mit 2 multipliziert. Das Ergebnis wird mit 2 multipliziert, da die Gesamtmenge der Amide mit 50 °/° (+)- und 50°/° (-)-Dulcitylpantamid angenommen wird, so daß eine Verdoppelung des erzielten Ergebnisses die Gewichtsprozente auf eine 100-0/,-Basis bringt.The percentages by weight of pure (+) - and (-) - dulcitylpantamide are determined by the percentage (+) - and (-) - constituent of each crystallizate multiplied by the theoretical weight percent dulcityl pantamide obtained and multiply the obtained value by 2. The result is multiplied by 2, since the total amount of amides is assumed to be 50 ° / ° (+) - and 50 ° / ° (-) - dulcitylpantamide is, so that a doubling of the result achieved, the weight percent brings a 100-0 /, - basis.

Die wirtschaftliche Bedeutung des erfindungsgemäßen Verfahrens wurde durch die Entdeckung des hochschmelzenden, polymorphen (-)-Dulcitylpantamids (Schmelzpunkt = 162 bis 165°C; [a]D = -33° in Wasser) wesentlich erhöht. Vorher führte die fraktionierte Kristallisation nur zu verhältnismäßig geringen Ausbeutenan (+)-Dulcitylpantamid [s. unter a) und Tabelle 1], die mit verhältnismäßig großen Mengen (-)-Dulcitylpantamid vermischt waren (s. Kristallisat A in Tabelle 1). Sobald die Konzentration des (+)-Dulcitylpantamids geringer wurde als die des niedrigschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids (Schmelzpunkt = 122 bis 123°C; [a]ö = -33° in Wasser), was gewöhnlich dann eintrat, wenn etwa 10 bis 20 °/° (+)-Dulcitylpantamid aus der Lösung auskristallisiert waren, begann auch das (-)-Isomere auszukristallisieren. Dies führte zu einem verunreinigten Produkt. Das Kristallisat F in Tabelle 1 führte zu der überraschenden Entdeckung des hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids, das in gereinigtem Zustand die gleiche optische Drehung besitzt, wie das niedrigschmelzende polymorphe (-)-Dulcitylpantamid, aber eine wesentlich geringere Löslichkeit hat als das (+)-Isomere. Nachfolgende Versuche führten daher zur Abscheidung des größten Teils des hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids im ersten Kristallisat und des größten Teils des (+)-Dulcitylpantamids im zweiten Kristallisat [vgl. b) und Tabelle 2]. Die relativ geringe Löslichkeit des neuen hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids im Vergleich' zu der des (+)-Dulcitylpantamids und des niedrigschmelzendenpolymorphen (-)-Dulcitylpantamids ist vorzüglich für eine anfängliche Abscheidung , des (-)-Dulcitylpantamids geeignet und führt demzufolge zu verbesserten Ausbeuten und geringerer Verunreinigung des (+)-Dulcitylpantamids in den nachfolgenden Kristallisaten.The economic importance of the process according to the invention has been through the discovery of the high melting point, polymorphic (-) - dulcityl pantamide (melting point = 162 to 165 ° C; [a] D = -33 ° in water) significantly increased. Previously led the fractionated Crystallization of (+) - dulcitylpantamide only in relatively low yields [s. under a) and Table 1], those with relatively large amounts of (-) - dulcitylpantamide were mixed (see crystals A in Table 1). As soon as the concentration of the (+) - dulcityl pantamide became lower than that of the low-melting polymorphic (-) - dulcityl pantamide (Melting point = 122 to 123 ° C; [a] ö = -33 ° in water), which usually happened then when about 10 to 20 ° / ° (+) - dulcitylpantamide had crystallized out of the solution, the (-) - isomer also began to crystallize out. This resulted in a contaminated Product. The crystallizate F in Table 1 led to the surprising discovery of the high-melting polymorphic (-) - dulcitylpantamide, which in the purified state has the same optical rotation as the low-melting polymorphic (-) - dulcitylpantamide, but has a much lower solubility than the (+) - isomer. Subsequent Experiments therefore led to the deposition of most of the high-melting polymorph (-) - Dulcitylpantamide in the first crystals and most of the (+) - dulcitylpantamide in the second crystals [cf. b) and Table 2]. The relatively low solubility of the new high melting point polymorphic (-) - dulcityl pantamide compared to that of the (+) - dulcityl pantamide and the low melting point polymorphic (-) - dulcityl pantamide is particularly suitable for an initial deposition of (-) - dulcityl pantamide and consequently leads to improved yields and less contamination of the (+) - Dulcitylpantamids in the following crystals.

b) 100 g (0,77 Mol; 100 °/° .Überschuß) d,l-Pantolakton und 500 ccm absolutes Äthanol wurden unter Stickstoff in einen 1-1-Dreihalskolben gebracht, der mit einem mechanischen Rührer und einem Kühler versehen war. Zur Trocknung des Systems wurden etwa 100 ccm Äthanol durch Destillation entfernt. Darauf wurde die Lösung unter den Siedepunkt gekühlt und 70 g (0,387 Mol) d(-)-Galactamin zugegeben. Die Suspension wurde 17,5 Stunden unter Stickstoff bei Rückflußtemperatur kräftig gerührt. Das Reaktionsgemisch (p$ = 7) wurde auf etwa 23°C gekühlt. Man erhielt 47,2 g (39% der Theorie; Kristallisat A in Tabelle 2) Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 161,5 bis 163,5°C und einer spezifischen Drehung bei 25°C in Wasser von -30°, was besagt, daß das Dulcitylpanta.mid einen Gehalt von 930/0 (-)-Dulcitylpantamid und 70/, (+)-Dulcitylpantamid besaß.b) 100 g (0.77 mol; 100 ° / ° excess) d, l-pantolactone and 500 cc of absolute ethanol were placed under nitrogen in a 1-1 three-necked flask equipped with a mechanical stirrer and a condenser. To dry the system, about 100 cc of ethanol was removed by distillation. The solution was then cooled below the boiling point and 70 g (0.387 mol) of d (-) - galactamine were added. The suspension was stirred vigorously for 17.5 hours under nitrogen at reflux temperature. The reaction mixture (p $ = 7) was cooled to about 23 ° C. 47.2 g (39% of theory; crystals A in Table 2) of dulcitylpantamide with a melting point of 161.5 to 163.5 ° C. and a specific rotation at 25 ° C. in water of -30 ° were obtained, which means that the Dulcitylpanta.mid had a content of 930/0 (-) - dulcitylpantamide and 70 /, (+) - dulcitylpantamide.

Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck zu einem Sirup eingeengt, der in 200 ccm warmem Wasser aufgenommen wurde. Die wäßrige Lösung wurde sechsmal mit je 125 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die erhaltenen Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu einem halbfesten Stoff, der aus 50 g (100 0/0) zurückgewonnenem, überschüssigem Pantolakton bestand, eingeengt. Die wäßrige Phase wurde unter reduziertem Druck zu einem dunkelorangefarbenen Sirup konzentriert, der durch Destillation mit etwa 100 ccm absolutem Äthanol getrocknet wurde. Der getrocknete zurückgebliebene Sirup wurde in 200 ccm heißem absolutem Äthanol aufgenommen und die erhaltene Lösung mit dem hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamid geimpft und 4 Stunden bei 3°C stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle wurden abfiltriert, mit absolutem Äthanol gewaschen und in einem Vakuumofen bei 50°C getrocknet. Das erhaltene Produkt wog 34,1 g (28,5%; Kristallisat B) und hatte einen Schmelzpunkt von 112 bis 115°C und bei 25°C eine spezifische Drehung von -E- 9° (C = 2 0/0; Wasser), d. h., sein Gehalt an (+)-Dulcitylpantamid betrug 95,2% und sein Gehalt an (-)-Dulcitylpantamid 4,80/,.The filtrate was concentrated to a syrup under reduced pressure, which was taken up in 200 ccm warm water. The aqueous solution was used six times extracted with 125 cc of methylene chloride each time. The methylene chloride extracts obtained were dried over anhydrous sodium sulfate and turned into a semi-solid, which consisted of 50 g (100 0/0) recovered, excess pantolactone, concentrated. The aqueous phase turned into a dark orange syrup under reduced pressure concentrated, which is dried by distillation with about 100 cc of absolute ethanol became. The dried leftover syrup was placed in 200 cc hot absolute Ethanol was added and the resulting solution with the high-melting polymorph (-) - Dulcitylpantamide inoculated and left to stand for 4 hours at 3 ° C. The eliminated Crystals were filtered off, washed with absolute ethanol and placed in a vacuum oven dried at 50 ° C. The product obtained weighed 34.1 g (28.5%; crystals B) and had a melting point of 112 to 115 ° C and a specific rotation at 25 ° C from -E- 9 ° (C = 2 0/0; water), d. i.e., its (+) - dulcitylpantamide content was 95.2% and its content of (-) - dulcitylpantamide 4.80 / ,.

Die Mutterlauge wurde in einem Kühlschrank über Nacht stehengelassen, worauf sich ein drittes Kristallisat ausschied. Das hierbei erhaltene Produkt (Kristallisat C) wog 6,6 g (5,50/0) und hatte einen Schmelzpunkt von 120 bis 135°C und bei 25°C eine spezifische Drehung von -7° (C = 1,9%; Wasser), was besagt, daß es 59% (+)-Dulcitylpantamid und 41% (-)-Dulcitylpantamid enthielt.The mother liquor was left to stand in a refrigerator overnight, whereupon a third crystallizate separated out. The product obtained in this way (crystals C) weighed 6.6 g (5.50 / 0) and had a melting point of 120 to 135 ° C and at 25 ° C a specific rotation of -7 ° (C = 1.9%; water), which means that there is 59% (+) - dulcitylpantamide and contained 41% (-) - dulcityl pantamide.

Die Mutterlauge wurde unter reduziertem Druck auf etwa 125 ccm eingeengt. Das Konzentrat wurde mit dem hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamid geimpft und über Nacht bei 3°C stehengelassen. Die hierbei erhaltenen Kristalle (Kristallisat D) wogen 5,9 g (4,9 0/0), hatten einen Schmelzpunkt von 148 bis 153°C und bei 25°Cl eine spezifische Drehung von -23° (C=20/,); Wasser), was einem Gehalt von 77"/,) (-)-Dulcitylpantamid und 23 0/0 (+)-Dulcitylpantamid entspricht.The mother liquor was concentrated to about 125 cc under reduced pressure. The concentrate was inoculated with the high melting point polymorphic (-) - dulcityl pantamide and left to stand at 3 ° C overnight. The crystals obtained in this way (crystallizate D) weighed 5.9 g (4.9%), had a melting point of 148 to 153 ° C and at 25 ° Cl a specific rotation of -23 ° (C = 20 /,); Water), which has a content of 77 "/,) (-) - dulcitylpantamide and 23 0/0 (+) - dulcitylpantamide.

Die Mutterlauge wurde auf ein Volumen von 50 ccm eingeengt und 3 Stunden bei 3°C stehengelassen, worauf sich ein fester Stoff abschied, der nur schwer filtriert werden konnte. Da dieses Material klebrig und amorph war, wurde es aus etwa 75 ccm absolutem Äthanol umkristallisiert, wobei man ein fünftes Kristallisat erhielt. Das gewonnene Produkt (Kristallisat E) wog 7,5 g (6,2 0/0) und hatte einen Schmelzpunkt von 103 bis 111 ° C und bei 25°C eine spezifische Drehung von -f- 9° (C = 1,89 0/0; Wasser), was einem Gehalt von 95,2 0/0, (+)-Dulcitylpantamid und 4,8 0/0 (-)-Dulcitylpantamid entspricht.The mother liquor was concentrated to a volume of 50 cc and 3 hours left to stand at 3 ° C, whereupon a solid separated out, which is difficult to filter could be. Since this material was sticky and amorphous, it turned out to be about 75 cc recrystallized absolute ethanol, giving a fifth crystallizate. The product obtained (crystals E) weighed 7.5 g (6.2%) and had a melting point from 103 to 111 ° C and at 25 ° C a specific rotation of -f- 9 ° (C = 1.89 0/0; Water), which has a content of 95.2 0/0, (+) - dulcitylpantamide and 4.8 0/0 (-) - dulcitylpantamide is equivalent to.

Die restliche Mutterlauge, aus der fünf Kristallisate erhalten worden waren, wurde zu einem Sirup eingeengt, nach dessen Verreiben mit Äthanol ein sechstes Kristallisat (Kristallisat F) erhalten wurde. Diese Kristalle wogen 1,4g (1,20/0) und hatten einen Schmelzpunkt von 162,5 bis 164°C und bei 25°C in Wasser eine spezifische Drehung von -32°, was einem Gehalt von 98 0/0, (-)-Dulcitylpantamid und 2 0/0 (+)-Dulcitylpantamid entspricht.The remaining mother liquor from which five crystals have been obtained was concentrated to a syrup, after which it was triturated with ethanol a sixth Crystals (Crystals F) was obtained. These crystals weighed 1.4g (1.20 / 0) and had a melting point of 162.5 to 164 ° C and a specific one at 25 ° C in water Rotation of -32 °, resulting in a content of 98 0/0, (-) - dulcitylpantamide and 2 0/0 (+) - dulcitylpantamide is equivalent to.

c) 15,6 g d,l-Pantolakton und 18,1 g d(-)-Galactamin wurden unter häufigem Aufwirbeln 2 Stunden bei 125'C geschmolzen. Das als brauner Sirup erhaltene Reaktionsgemisch wurde in 50 ccm Wasser gelöst und das überschüssige Pantolakton mit Methylenchlorid extrahiert. Das Wasser wurde unter reduziertem Druck entfernt und der zurückbleibende Sirup in sehr wenig heißem absolutem Äthanol aufgenommen. Die heiße Lösung wurde mit dem hochschmelzenden (-)-Dulcitylpantamid geimpft und die Spaltung, wie unter b) beschrieben, durchgeführt. Tabelle 2 Spaltung von Pantolakton mit d(-)-Galactamin Theoretische Menge Amide 120 g Kristallisat A I B I C I D I E I F Gewonnenes Dulcitylpantamid (Gewichtsprozent) ...... 39 28,5 5,5 4,9 6,2 1,2 Gesamtgewichtsprozent der Theorie....... . ...... .... 39 67,5 73,0 77,9 84,1 85,3 Schmelzpunkt (°C)................................. 161 bis 112 bis 120 bis 148 bis 103 bis 162 bis 163 115 135 153 111 164 [a] D in H20 ...................................... -30° +9° -7° -23° +9° -32° d(+)-Bestandteil (0/0) .. , . . . . . . . . . . . . . . . . . . , ....... 7 95,2 59 23 95,2 2 1(-)-Bestandteil (0/0) ............................. 93 4,8 41 77 4,8 98 Gewonnenes d(+)-Isomeres (0%) ................... 5,5 54 6,5 2,3 11,0 0,5 Gesamtgewichtsprozent d(+)-Isomeres .............. 5,5 59,5 66,0 68,3 79,3 79,8 Gewonnene Gewichtsprozent 1(-)-Isomeres .......... 72,5 2,7 4,5 7,5 0,6 2,4 Gesamtgewichtsprozent l(-)-Isomeres . . . . . . . . . . . . . , . 72,5 75,2 79,7 87,2 87,8 90,2 Ausbeute an Lacton nach Hydrolyse ............... 93,7 [a] D des Lactons in H20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . -47,6 Zusammensetzung des Lactons ..................... , 97,6D Hydrolyse des (+)-Dulcitylpantamids 31 g (+)-Dulcitylpantamid wurden in 100 ccm 7°/oiger Salzsäure 3 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Darauf wurde die Lösung 17,5 Stunden kontinuierlich mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wurde zur Trockne eingeengt und ergab 8,5 g weiße Kristalle. Der wäßrigen Phase wurden 25 ccm 10°/oige Salzsäure zugesetzt, wonach nochmals 1,5 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt wurde. Anschließend wurde sie fünfmal mit je 60 ccm Methylenchlorid extrahiert; die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der getrocknete Methylenchloridextrakt wurde mit den obenerwähnten weißen Kristallen gemischt und das Methylenchlorid unter vermindertem Druck abgedampft. Die vereinigten Kristalle wogen nun 11,5 g (88,5 °/a Ausbeute). Eine Probe dieses Materials hatte nach dem Sublimieren bei 25° C in Wasser eine spezifische Drehung von -47,6°, was einem d(-)-Pantolakton von 97,6°/oiger Reinheit entspricht.c) 15.6 gd, 1-pantolactone and 18.1 gd (-) - galactamine were melted for 2 hours at 125.degree. C. with frequent swirling. The reaction mixture obtained as a brown syrup was dissolved in 50 cc of water and the excess pantolactone was extracted with methylene chloride. The water was removed under reduced pressure and the remaining syrup taken up in a very little hot absolute ethanol. The hot solution was inoculated with the high-melting point (-) - dulcitylpantamide and the cleavage was carried out as described under b). Table 2 Cleavage of pantolactone with d (-) - galactamine Theoretical amount of amides 120 g Crystallizate AIBICIDIEIF Recovered dulcityl pantamide (weight percent) ...... 39 28.5 5.5 4.9 6.2 1.2 Total Weight Percent of Theory ........ ...... .... 39 67.5 73.0 77.9 84.1 85.3 Melting point (° C) ................................. 161 to 112 to 120 to 148 to 103 to 162 to 163 115 135 153 111 164 [a] D in H20 ...................................... -30 ° + 9 ° -7 ° -23 ° + 9 ° -32 ° d (+) - component (0/0) ..,. . . . . . . . . . . . . . . . . . , ....... 7 95.2 59 23 95.2 2 1 (-) - component (0/0) ............................. 93 4.8 41 77 4.8 98 Recovered d (+) isomer (0%) ................... 5.5 54 6.5 2.3 11.0 0.5 Total weight percent d (+) - isomer .............. 5.5 59.5 66.0 68.3 79.3 79.8 Weight percent 1 (-) isomer recovered .......... 72.5 2.7 4.5 7.5 0.6 2.4 Total weight percent l (-) isomer. . . . . . . . . . . . . ,. 72.5 75.2 79.7 87.2 87.8 90.2 Yield of lactone after hydrolysis ............... 93.7 [a] D of the lactone in H20. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . -47.6 Composition of the lactone ....................., 97.6D Hydrolysis of (+) - dulcitylpantamide 31 g of (+) - dulcitylpantamide were heated in 100 cc of 7% hydrochloric acid for 3 hours on a steam bath. The solution was then continuously extracted with benzene for 17.5 hours. The benzene solution was concentrated to dryness to give 8.5 g of white crystals. 25 cc of 10% hydrochloric acid were added to the aqueous phase, which was followed by a further 1.5 hours of heating on a steam bath. It was then extracted five times with 60 cc of methylene chloride each time; the combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate. The dried methylene chloride extract was mixed with the above-mentioned white crystals, and the methylene chloride was evaporated off under reduced pressure. The combined crystals now weighed 11.5 g (88.5% yield). A sample of this material had a specific rotation of -47.6 ° after sublimation at 25 ° C. in water, which corresponds to ad (-) - pantolactone of 97.6% purity.

Die wäßrige Phase aus der obigen Extraktion wurde unter reduziertem Druck zur Trockne eingeengt und die zurückgebliebene feste Masse mit Methylenchlorid verrieben, um das restliche Pantolakton zu entfernen. Die Verdampfung des Methylenchlorid-Extraktes ergab 0,68 g (5,20/',) d(-)-Pantolakton. Die Gesamtausbeute an gewonnenem Pantolakton betrug 93,7 °/o.The aqueous phase from the above extraction was reduced under Pressure concentrated to dryness and the remaining solid mass with methylene chloride rubbed in to remove the remaining pantolactone. The evaporation of the methylene chloride extract yielded 0.68 g (5.20 / ',) d (-) - pantolactone. The total yield of pantolactone recovered was 93.7 per cent.

Die das Galactamin-Chlorhydrat enthaltende saure Phase wurde bei 20 mm Druck und 50° C behandelt, um die letzten Spuren Salzsäure zu entfernen. Das so erhaltene Galactamin-Chlorhydrat wurde in 500 ccm entionisiertem Wasser gelöst und die Lösung (0,2 n) durch eine Schicht eines in Hydroxydform vorliegenden Anionen-Austauscherharzes geleitet. Die Durchflußgeschwindigkeit wurde auf etwa 5 ccm je Minute (Raumgeschwindigkeit etwa 0,04 ccm je ccm Harz je :Minute) eingestellt. Die Säule wurde darauf mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert des abfließenden Materials 7,5 betrug. Anschließend wurde der wäßrige Abfluß unter reduziertem Druck in einer Stickstoffatmosphäre zur Trockne eingeengt. Der weiße kristalline Rückstand, d(-)-Galactamin, wurde durch wiederholte Destillation mit absolutem Äthanol (etwa 500 ccm insgesamt) und schließlich durch Evakuieren mit einer Ölpumpe getrocknet, wobei 17,3 g (95,5 °/o) d(-)-Galactamin mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 146° C erhalten wurden.The acidic phase containing the galactamine chlorohydrate was at 20 mm of pressure and 50 ° C to remove the last traces of hydrochloric acid. That galactamine chlorohydrate thus obtained was dissolved in 500 cc of deionized water and the solution (0.2N) through a layer of an anion exchange resin in the form of a hydroxide directed. The flow rate was set to about 5 cc per minute (space velocity about 0.04 ccm per ccm of resin per minute). The column was then filled with water washed until the pH of the effluent was 7.5. Subsequently was the aqueous effluent to dryness under reduced pressure in a nitrogen atmosphere constricted. The white crystalline residue, d (-) - galactamine, was repeated by Distillation with absolute ethanol (about 500 cc in total) and finally through Evacuate dried with an oil pump, leaving 17.3 g (95.5%) d (-) - galactamine having a melting point of 142 to 146 ° C were obtained.

Unter Verwendung des gewonnenen d(-)-Galactamins kann nach dem oben beschriebenen Verfahren ein (+)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 116°C und einer spezifischen Drehung von --f-9° in Wasser von 25° C in 89"/oiger Ausbeute erhalten werden. Hydrolyse des hochschmelzenden (-)-Dulcitylpantamids 6,6 g des hochschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids mit einem Schmelzpunkt von 160 bis 162,5° C und einer spezifischen Drehung von -30° in Wasser [930/(, (-)-Dulcitylpantamid] wurden 3 Stunden auf einem Dampfbad in 25 ccm l0a/oiger Salzsäure erhitzt und die erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die wäßrige Lösung wurde viermal mit je 25 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anscldießend zur Trockne eingeengt, wobei 2,26 g Pantolakton (80 °/o Ausbeute) zurückblieben. Dieses Material, das unter hohem Vakuum sublimierte, hatte einen Schmelzpunkt von 86,6 bis 90°C und eine spezifische Drehung in Wasser von -f-43° bei 25° C [93 % optisch reines 1(+)-Pantolakton]. Hydrolyse des niedrigschmelzenden (-)-Dulcitylpantamids 0,18 g des niedrigschmelzenden polymorphen (-)-Dulcitylpantamids mit einem Schmelzpunkt von 117 bis 119° C und einer spezifischen Drehung von -29° in Wasser wurden mit 1 ccm Salzsäure und 4 ccm Wasser 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt und die erhaltene Lösung 8 Stunden bei etwa 25° C stehengelassen. Danach wurde die Lösung dreimal mit je 20 ccm Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Pantolakton, das unter hohemVakuum sublimierte, hatte einen Schmelzpunkt von etwa 85° C und in Wasser von 25° C eine spezifische Drehung von +39° (890/, optisch; reines l(-L)-Pantolakton).Using the obtained d (-) - galactamine, a (+) - dulcitylpantamide with a melting point of 112 to 116 ° C and a specific rotation of -f-9 ° in water of 25 ° C in 89 Hydrolysis of the high-melting point (-) - dulcitylpantamide 6.6 g of the high-melting point polymorphic (-) - dulcitylpantamide with a melting point of 160 to 162.5 ° C. and a specific rotation of -30 ° in water [930 / (, (-) - Dulcitylpantamide] were heated for 3 hours on a steam bath in 25 cc of 10% hydrochloric acid and the resulting solution was left to stand overnight at room temperature. The aqueous solution was extracted four times with 25 cc of methylene chloride each time. The combined extracts were over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to dryness, leaving 2.26 g of pantolactone (80% yield) .This material, which sublimed under high vacuum, had a melting point of 86.6 to 90 ° C. and a speci Fish rotation in water from -f-43 ° at 25 ° C [93 % optically pure 1 (+) - pantolactone]. Hydrolysis of the low-melting (-) - dulcitylpantamide 0.18 g of the low-melting polymorphic (-) - dulcitylpantamide with a melting point of 117 to 119 ° C and a specific rotation of -29 ° in water was treated with 1 cc of hydrochloric acid and 4 cc of water for 2 hours heated on a steam bath and the resulting solution allowed to stand at about 25 ° C for 8 hours. The solution was then extracted three times with 20 cc of methylene chloride each time. The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated to dryness. The remaining pantolactone, which sublimed under high vacuum, had a melting point of about 85 ° C and a specific rotation of + 39 ° (890 /, optical; pure I (-L) -pantolactone) in water of 25 ° C.

Das niedrigschmelzende polymorphe (-)-Dulcitylpantamid kann in der nachfolgend angegebenen Weise durch Kochen mit Äthanol in das erwünschte hochschmelzende polymorphe Produkt übergeführt werden.The low-melting polymorphic (-) - dulcitylpantamide can be used in the given below by boiling with ethanol in the desired high melting point polymorphic product are transferred.

Eine Probe (-)-Dulcitylpantamid mit einem Schmelzpunkt von 111 bis 117° C und einer spezifischen Drehung in Wasser von -29° wurde 6,5 Stunden in Äthanol unter Rückfluß erhitzt. Dabei wurde ein kristalliner, fester Stoff aus der heißen Lösung abgeschieden. Das kristalline Material wurde abfiltriert. Es schmolz darauf bei 165,5 bis 167° C. Die Mutterlauge wurde auf 3° C gekühlt, worauf weiteres hochschmelzendes polymorphes Produkt erhalten wurde, dessen Schmelzpunkt bei etwa 158° C lag und dessen spezifische Drehung in Wasser von 25 bis 30° C betrug.A sample of (-) - dulcitylpantamide with a melting point of 111 to 117 ° C and a specific rotation in water of -29 ° was 6.5 hours in ethanol heated to reflux. A crystalline, solid substance was created from the hot Solution deposited. The crystalline material was filtered off. It melted on it at 165.5 to 167 ° C. The mother liquor was cooled to 3 ° C., whereupon further high-melting polymorphic product was obtained, the melting point of which was about 158 ° C and its specific rotation in water was from 25 to 30 ° C.

Die Existenz der polymorphen Form des (-)-Dulcitylpantamids ist durch die thermische Überführbarkeit der labileren niedrigschmelzenden polymorphen Form in die stabilere hochschmelzende Form sowie die Identität der durch Hydrolyse der beiden polymorphen Formen entstehenden Produkte, nämlich des d(-)-Galactamins und Pantolaktons, eindeutig bewiesen. In Übereinstimmung hiermit steht, daß der Schmelzpunkt des stabileren, hochschmelzenden polymorphen Stoffes durch den niedrigschmelzenden polymorphen Stoff nicht herabgesetzt wird. Die potentiometrische Titration des hochschmelzenden polymorphen Stoffes zeigte außerdem, daß die Verbindung im wesentlichen neutral war und weder Salzsäure noch Natronlauge verbrauchte, also kein Dulcityl-Ammoniumpantoat ist, wrie zuerst angenommen worden war.The existence of the polymorphic form of the (-) - dulcityl pantamide is through the thermal transferability of the more labile, low-melting polymorphic form in the more stable refractory form as well as the identity of the hydrolysis of the products resulting from both polymorphic forms, namely d (-) - galactamine and Pantolactons, clearly proven. In agreement with this, it is the melting point of the more stable, high-melting polymorphic substance due to the low-melting one polymorphic substance is not degraded. The potentiometric titration of the high melting point polymorph also showed that the compound was essentially neutral and used neither hydrochloric acid nor caustic soda, i.e. no dulcityl ammonium pantoate is what was first believed.

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the resolution of racemic α-oxyß, ß-dimethyl-γ-butyrolactone in its d (-) - and 1 (+) - stereomers, characterized in that the racemate reacts with d (-) - galactamine at elevated temperature, the resulting mixture of (-) - N-d-dulcityl-l- and (+) - N-d-dulcityl-d- (a, y-dioxy-ß, ß-dimethylbutyramide) separates and hydrolyzes the amides.

2. The method according to claim 1, characterized in that the reaction with d (-) - galactamine in the presence of an organic solvent or in the melt.

3. The method according to claim 1, characterized in that that the dulcitylamide is separated from one another by fractional crystallization. Documents considered: French Patent No. 929 089; British Patent Nos. 605 444, 570 341; U.S. Patent Nos. 2,688,027, 2,474 719, 2,460,240, 2,640,239, 2,434,061, 2,423,062, 2,383,524, 2,319,545.