DE948687C

DE948687C - Process for the production of dialkylxanthine capsules

Info

Publication number: DE948687C
Application number: DEN9821A
Authority: DE
Inventors: Theodore Ira Fand; Frederick Vidal
Original assignee: Nepera Chemical Co Inc
Current assignee: Nepera Chemical Co Inc
Priority date: 1954-03-29
Filing date: 1954-11-28
Publication date: 1956-09-06

Description

Verfahren zur Herstellung von Dialkylxanthinabkömmlingen Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Kondensationsprodukten von Dialkylxanthinen mit quaternären Ammoniumverbindungen.Process for the preparation of dialkylxanthine derivatives The present The invention relates to an improved process for the preparation of condensation products of dialkylxanthines with quaternary ammonium compounds.

Gemäß der Erfindung werden die Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen mit quaternären Ammoniumverbindungen in einfacher Weise und guter Ausbeute erhalten, und zwar in einer für pharmazeutische Verwendung brauchbaren Form und frei von anorganischen Salzen und anderen unerwünschten Verunreinigungen. According to the invention, the condensation products of dialkylxanthines obtained with quaternary ammonium compounds in a simple manner and in good yield, in a form suitable for pharmaceutical use and free from inorganic Salts and other undesirable impurities.

Der therapeutische Wert der Kondensationsprodukte von Dialkylxanthinen, beispielsweise Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, und der entsprechenden, in 8-Stellung durch ein Halogen oder eine Nitrogruppe substituierten Dialkylxanthine mit quaternären Ammoniumhydroxydverbindungen, wie Cholin, ist bekannt. Diese Verbindungen werden als milde Diuretica und bei Angina zur Erhöhung der Blutzufuhr zu den Herzkranzgefäßen benutzt Auch werden sie als Heilmittel gegen asthmatische Erkrankungen verwendet. The therapeutic value of the condensation products of dialkylxanthines, for example theophylline, theobromine and paraxanthin, and the corresponding, Dialkylxanthines substituted in the 8-position by a halogen or a nitro group with quaternary ammonium hydroxide compounds such as choline is known. These connections are used as mild diuretics and in angina to increase the blood supply to the coronary arteries used They are also used as a remedy for asthmatic diseases.

Diese neuen therapeutischen Verbindungen können hergestellt werden, indem eine wäßrige Lösung eines Cholinsalzes, wie Chohnchlorid, mit einem Alkalisalz des Dialkylxanthins umgesetzt und das Kondensationsprodukt durch geeignete Verfahren aus dem wäßrigen Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Zu diesem Zweck müssen die gebildeten Alkalisalze entfernt, das wäßrige Lösungsmittel verdampft und schließlich das Produkt aus dem benutzten Lösungsmittel auskristallisiert werden. Das Cholinchlorid kann auch in Lösung in einem organischen Lösungsmittel durch Behandlung mit einem Alkalihydroxyd zur freien Base umgesetzt, das Alkalisalz entfernt und die freie Cholinbase in Lösung mit Theophyllin oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in der 8-Stellung substituierten Dialkylxanthin umgesetzt werden. In gleicher Weise kann auch unter Verwendung des Salzes oder der freien Base das Kondensationsprodukt aus ß-Methylcholin und Theophyllin oder einem anderen Dialkylxanthin oder einem in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthin hergestellt werden. Da nach allen diesen Verfahren jedoch Cholin oder ß-Methylcholin als Salz oder freie Base verwendet wird, erfordern sie eine vorausgehende Synthese dieser Zwischenverbindungen. These new therapeutic compounds can be made by combining an aqueous solution of a choline salt, such as chohn chloride, with an alkali salt of the dialkylxanthine reacted and the condensation product by suitable processes is separated from the aqueous reaction mixture. To this end, the educated Alkali salts are removed, the aqueous solvent evaporates and finally the product be crystallized from the solvent used. The choline chloride can also in solution in an organic solvent by treatment with an alkali hydroxide converted to the free base, the alkali salt removed and the free choline base in solution substituted with theophylline or another dialkylxanthine or one in the 8-position Dialkylxanthine are implemented. In the same way, using the Salt or the free base is the condensation product of ß-methylcholine and theophylline or another dialkylxanthine or a dialkylxanthine substituted in the 8-position getting produced. Since after all these processes, however, choline or ß-methylcholine is used as a salt or a free base, they require a preliminary synthesis these interconnections.

Es wurde nun gefunden, daß die wertvollen Verbindungen, die bisher durch Kondensation eines Dialkylxanthins oder eines in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthins mit Cholin oder ß-Methylcholin oder einer ähnlichen quaternären Ammoniumhydroxydverbindung erhalten wurden, auch unmittelbar ohne Verwendung von Cholin oder ß-Methylcholin oder eines Salzes dieser Verbindungen als Zwischenverbindung erhalten werden können. It has now been found that the valuable compounds previously by condensation of a dialkylxanthine or one substituted in the 8-position Dialkylxanthin with choline or ß-methylcholine or a similar quaternary Ammonium hydroxide compound were obtained even immediately without the use of Choline or ß-methylcholine or a salt of these compounds as an intermediate compound can be obtained.

Nach dem neuen Verfahren werden die gewünschten Kondensationsprodukte erhalten, indem ein Dialkylxanthin mit einem Gemisch aus einem tertiären Alkylamin und einer Epoxyverbindung umgesetzt wird. According to the new process, the desired condensation products are obtained obtained by adding a dialkylxanthine with a mixture of a tertiary alkylamine and an epoxy compound is reacted.

Nach beendeter Reaktion kann das gewünschte Kondensationsprodukt leicht vom Reaktionsgemisch getrennt werden. Durch den Wegfall von mehreren Verfahrensstufen wird das vorliegende Verfahren nicht nur wirtschaftlicher und leichter durchführbar als die bisher benutzten Verfahren, sondern es wird auch die Möglichkeit ausgeschaltet, daß das Produkt mit anorganischen Salzen, die bei der therapeutischen Verwendung der genannten Kondensationsprodukte gewöhnlich schädlich sind, verunreinigt wird.After the reaction has ended, the desired condensation product can easily be obtained be separated from the reaction mixture. By eliminating several process steps the present process is not only more economical and easier to carry out than the previously used methods, but also eliminates the possibility of that the product with inorganic salts that are useful in therapeutic use of the condensation products mentioned are usually harmful, is contaminated.

Das neue Verfahren ist von allgemeiner Anwendbarkeit, und es können nach ihm in wirksamer und wirtschaftlicher Weise Verbindungen der folgenden Formel hergestellt werden, in der R, R1 und R2 für gleiche oder voneinander verschiedene niedermolekulare Alkylgruppen mit I bis 4 Kohlenstoffatomen und R3, R4, R5 und R6 entweder für Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit I bis 3 Kohlenstoffatomen stehen bzw. einer der Substituenten R3 bis R6 für einen Phenylrest und X für einen Dialkylxanthinrest steht, in welchem die Alkylgruppen I oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.The new process is of general applicability and compounds of the following formula can be obtained from it in an effective and economical manner are prepared in which R, R1 and R2 are the same or different low molecular weight alkyl groups with 1 to 4 carbon atoms and R3, R4, R5 and R6 are either hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or one of the substituents R3 to R6 for a phenyl radical and X stands for a dialkylxanthine radical in which the alkyl groups contain I or 2 carbon atoms.

Diese Verbindungen lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellen, indem Dialkylxanthine mit einem Gemisch aus einem tertiären Amin der Formel in der R, R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, und einer Epoxyverbindung der Formel in der die Substituenten R3, R,, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und, wie oben erwähnt, aus Wasserstoff oder einer Alkylgruppe mit I bis 3 Kohlenstoffatomen oder einer Phenylgruppe bestehen können, umgesetzt werden.These compounds can be prepared by the process according to the invention by adding dialkylxanthines with a mixture of a tertiary amine of the formula in which R, R1 and R2 have the meanings given above, and an epoxy compound of the formula in which the substituents R3, R 1, R5 and R6 are identical or different and, as mentioned above, can consist of hydrogen or an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms or a phenyl group.

Die neue Kondensationsreaktion vorliegender Erfindung verläuft bereits bei Zimmertemperatur, und die Kondensationsprodukte bilden sich sehr leicht, wenn die Reaktionsmittel lediglich in ein geeignetes Reaktionsgefäß eingebracht und in dem genannten Gefäß belassen werden, bis die Reaktion beendet ist, d. h. beispielsweise 24 4 bis 48 Stunden bei Zimmertemperatur. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Mitverwendung eines neutralen organischen Lösungsmittels durchgeführt, in welchem die Reaktionskomponenten löslich sind. Als Lösungsmittel werden vorzugsweise die niedermolekularen aliphatischen Alkohole, wie Äthanol, Propanol oder Isopropanol, oder höhermolekulare Alkohole, wie normaler, sekundärer oder tertiärer Butylalkohol, Dioxan oder die Glykole, wie Äthylen- und Propylenglykol, benutzt. Durch die Verwendung der genannten neutralen Lösungsmittel wird eine innige und homogene Vermischung der Reaktionsteilnehmer gewährleistet. Um die Bildung der gewünschten Dialkylxanthinkondensationsprodukte zu beschleunigen und die Reaktion in möglichst kurzer Zeit zu Ende zu führen, wird die Reaktion vorzugsweise bei einer erhöhten Temperatur, d. h. bei einer Temperatur von etwa 60 bis Ion", und unter Rühren durchgeführt. Unter diesen Bedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in I bis 4 Stunden beendet. The new condensation reaction of the present invention is already in progress at room temperature, and the condensation products form very easily if the reactants are simply introduced into a suitable reaction vessel and in left in said vessel until the reaction has ended, d. H. for example 24 4 to 48 hours at room temperature. The reaction is preferably also used a neutral organic solvent carried out in which the reaction components are soluble. The low molecular weight aliphatic solvents are preferred Alcohols such as ethanol, propanol or isopropanol, or higher molecular weight alcohols, like normal, secondary or tertiary butyl alcohol, dioxane or the glycols, like Ethylene and propylene glycol, used. By using the said neutral Solvent is an intimate and homogeneous mixing of the reactants guaranteed. To the formation of the desired dialkylxanthine condensation products to accelerate and to complete the reaction in the shortest possible time the reaction is preferably carried out at an elevated temperature; d. H. at one temperature from about 60 to ion ", and carried out with stirring. Under these conditions is the reaction is usually completed in 1 to 4 hours.

Zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte nach dem neuen Verfahren wird das Dialkylxanthin vorzugsweise mit einem geringen Überschuß über die theoretisch erforderlichen Mengen sowohl an dem tertiären Alkylamin als auch der Epoxyverbindung zur Reaktion gebracht, damit das vorhandene Dialkylxanthin möglichst vollständig umgesetzt wird. For the production of the condensation products mentioned according to the new Process is the dialkylxanthine preferably with a slight excess over the theoretically required amounts of both the tertiary alkylamine and the epoxy compound reacted so that the dialkylxanthine present as possible is fully implemented.

Es wurde gefunden, daß ein Überschuß der genannten Reaktionskomponenten in Mengen von etwa 5 bis 1001o über die erforderliche stöchiometrische Menge ausreichend ist.It has been found that an excess of the reaction components mentioned in amounts of about 5 to 1001o above the required stoichiometric amount sufficient is.

Die Reaktion verläuft unter den beschriebenen Bedingungen, gleichgültig ob die Reaktion in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen Medium durchgeführt wird. Wasser kann beispielsweise vorhanden sein, wenn das tertiäre Alkylamin in Form seiner wäßrigen Lösung benutzt wird. Die vorhandene Wassermenge soll möglichst gering gehalten werden; um die im Gleichgewicht befindliche Reaktion zu Ende zu führen und damit eine hohe Ausbeute an dem Verfahrensprodukt zu erhalten, wird der Hauptteil des Wassers aus dem Reaktionsgemisch während der Reaktion und vor der Abtrennung des Kondensationsproduktes entfernt. Die Reaktion verläuft um so schneller, je weniger Wasser vorhanden ist. Wenn nur kleine Mengen Wasser oder von diesem nur Spuren vorhanden sind, so kann die Abtrennung des Kondensationsproduktes leicht durchgeführt werden, indem einfach das organische Lösungsmittel abdestilliert wird, das im Falle der Alkohole das Wasser unter Bildung eines azeotropen Gemisches mitnimmt, worauf der Rückstand dann zur Fällung des Produktes abgekühlt wird. Wenn die Menge des Wassers und des Lösungsmittels hinreichend gering ist, so kann durch bloßes Kühlen des Reaktionsgemisches eine Ausfällung des Produktes bewirkt werden. Infolge der wesentlich höheren Kosten der wasserfreien Reaktionsmittel oder Lösungsmittel ist es jedoch technisch unwirtschaftlich, die Reaktion unter wasserfreien Bedingungen durchzuführen, doch kann sie auf diese Weise durchgeführt werden. The reaction proceeds under the conditions described, irrelevant whether the reaction is carried out in an aqueous or non-aqueous medium. water can be present, for example, if the tertiary alkylamine is in the form of its aqueous Solution is used. The amount of water present should be kept as low as possible; to complete the equilibrium reaction and thus a high one To obtain yield of the process product, most of the water is made up the reaction mixture during the reaction and before the separation of the condensation product removed. The less water there is, the faster the reaction. If there are only small amounts of water or only traces of it, so can the separation of the condensation product can easily be carried out by simply the organic solvent is distilled off, and in the case of alcohols the water takes with the formation of an azeotropic mixture, whereupon the residue then to Precipitation of the product is cooled. When the amount of water and solvent is sufficiently low, so can by simply cooling the reaction mixture Precipitation of the product can be caused. As a result of the much higher cost of the anhydrous reactants or solvents, however, it is technically uneconomical to carry out the reaction under anhydrous conditions, but it can be based on this Way to be carried out.

Außer Trimethylamin, das bereits als Beispiel der tertiären Alkylamine, die für die Herstellung der Kondensationsprodukte nach dem neuen Verfahren verwendet werden können, erwähnt worden ist, können auch andere tertiäre Alkylamine, wie Triäthylamin, Tripropylamin und Tributylamin, benutzt werden. Es wurde ferner gefunden, daß in gleicher Weise auch unsymmetrische oder gemischte tertiäre Amine, wie Methyl-diäthylamin, Äthyl-dimethylamin, Propyl-dimethylamin, Butyl-dimethylamin, für die Umsetzung verwendet werden können und diese ebenfalls wertvolle Kondensationsprodukte der oben angegebenen Formel ergeben. Auch können an Stelle derEpoxyverbindungen, wie Äthylenoxyd und I, 2-Propylenoxyd, andere Epoxyverbindungen zur Herstellung der genannten Kondensationsprodukte verwendet werden, beispielsweise I, 2-Butylenoxyd, 2, 3-Butylenoxyd, Styroloxyd. Except trimethylamine, which is already an example of the tertiary alkylamines, which is used for the production of the condensation products according to the new process has been mentioned, other tertiary alkylamines, such as triethylamine, Tripropylamine and tributylamine can be used. It was also found that in in the same way unsymmetrical or mixed tertiary amines, such as methyl diethylamine, Ethyl-dimethylamine, propyl-dimethylamine, butyl-dimethylamine, used for the implementation can be and these are also valuable condensation products of the abovementioned Formula. Also, instead of the epoxy compounds, such as ethylene oxide and I, 2-propylene oxide, other epoxy compounds for the production of the condensation products mentioned are used, for example I, 2-butylene oxide, 2, 3-butylene oxide, styrene oxide.

Außer Theophyllin, Theobromin und Paraxanthin, die oben bereits als Beispiele für bei dem vorliegenden Verfahren brauchbare Dialkylxanthinverbindungen erwähnt worden sind, können auch die entsprechenden Dialkylxanthine, in denen die Alkylgruppe ein Äthylrest ist, sowie auch die in 8-Stellung substituierten Dialkylxanthinverbindungen, wie 8-Brom-theophyllin, 8-Nitro-theophyllin und 8-Chlor-theophyllin, verwendet werden. Diese substituierten Dialkylxanthine liefern, wenn sie nach dem vorliegenden Verfahren kondensiert werden, die entsprechenden quaternären Ammoniumdialkylxanthinkondensationsprodukte. Except theophylline, theobromine and paraxanthin, which have already been mentioned above as Examples of dialkylxanthine compounds useful in the present process have been mentioned, the corresponding dialkylxanthines, in which the Alkyl group is an ethyl radical, as well as the dialkylxanthine compounds substituted in the 8-position, such as 8-bromo-theophylline, 8-nitro-theophylline and 8-chloro-theophylline can be used. These provide substituted dialkylxanthines when made by the present process are condensed, the corresponding quaternary ammonium dialkylxanthine condensation products.

Um das erhaltene Reaktionsprodukt abzuscheiden, wird das nach beendeter Reaktion verbleibende Gemisch zunächst, beispielsweise durch Destillation unter verringertem Druck, eingeengt, um wenigstens den größten Teil des vorhandenen Wassers zu entfernen. Das Produkt kristallisiert dann gewöhnlich aus dem verbleibenden Gemisch leicht aus und kann dann abfiltriert und gegebenenfalls weiter gereinigt werden. Durch das Entfernen des vorhandenen Wassers kann der kristalline Niederschlag durch Filtration abgetrennt werden, und es braucht dann nur noch das organische Lösungsmittel aus ihm verdampft zu werden, wodurch das Produkt in einer trockenen, leicht fließfähigen kristallinen Form erhalten wird. In order to separate the reaction product obtained, this is done after Reaction remaining mixture initially, for example by distillation under reduced pressure, concentrated to at least most of the available water to remove. The product then usually crystallizes from the remaining mixture easily and can then be filtered off and further purified if necessary. By removing the water present, the crystalline precipitate can through Filtration are separated, and it then only needs the organic solvent from it to be evaporated, whereby the product in a dry, easily flowable crystalline form is obtained.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert. The invention is illustrated in more detail by the following examples.

Beispiel I 50 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung, die I2,5 Gewichtsteile Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav aus rostfreiem Stahl gegeben, und es wurden dann unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies Theophyllin zugesetzt. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem er 48 Stunden auf etwa 2.00 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht und der Autoklav I Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Example I 50 parts by weight of an aqueous solution, the I2.5 parts by weight Trimethylamine and g parts by weight of ethylene oxide were placed in an autoclave made of stainless steel, and then 36 parts by weight of anhydrous became anhydrous with cooling Theophylline added. The autoclave was then closed and after 48 hours had been held at about 2:00 am, the temperature was increased to 1000 and the The autoclave was kept at this temperature for 1 hour.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch aus dem Autoklav entfernt und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte eingeengt. Es wurden dann etwa I20 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das nicht umgesetzte Theopylli abffltriert. Das Filtrat wurde dann durch Destillation auf etwa ein Drittel seines Volumens eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde dann abgekühlt, worauf das Cholin-theophyllinat auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von etwa 83,5 O/o der Theorie erhalten und schmolz bei I88 bis 188,50.After cooling, the reaction mixture was removed from the autoclave and the volume to about half by distillation under reduced pressure constricted. About 120 parts by weight of isopropanol were then added and not converted Theopylli filtered off. The filtrate was then taken up by distillation Concentrated about a third of its volume, whereupon another 40 parts by weight of isopropanol were added. The resulting solution was then cooled, followed by the choline theophyllinate crystallized. The white crystalline product was filtered off and extracted from isopropanol recrystallized. The product was in a yield of about 83.5 o / o of theory preserved and melted at I88 to 188.50.

Beispiel 2 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin, die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden unter Kühlen mit I5 Gewichtsteilen Äthylenoxyd gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt wurden. Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa 20°, durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser zu entfernen. Darauf wurden etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das Gemisch abgekühlt, wodurch ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-theophyllinat ausfiel. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden 35 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat vom Schmelzpunkt I87,5 bis I88,5" erhalten. Example 2 80 parts by weight of an aqueous solution of trimethylamine, containing 20 parts by weight of trimethylamine were added with cooling at 15 parts by weight Ethylene oxide mixed, whereupon about 54 parts by weight of theophylline added with stirring became. After the mixture has been left at room temperature for 48 hours; H. at about 20 °, it became thick and thick. The reaction mixture was then through Distillation concentrated under reduced pressure to add to the water present remove. About 80 parts by weight of isopropanol were then added and the mixture cooled, producing a white crystalline precipitate of choline theophyllinate failed. After recrystallization from isopropanol, 35 parts by weight of choline theophyllinate were obtained from melting point 187.5 to 188.5 ".

Beispiel 3 I4 GewichtsteileWasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden in das Alkoholgemisch 41 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin eingeleitet und dann 15 Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt. Dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa 108 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt, worauf das Gemisch 1 Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 2 Stunden bei 60° durchgerührt wurde. Die kleine Menge vorhandenen Wassers erforderte keine azeotrope Destillation, um die Lösung zu konzentrieren. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das sich abscheidende Cholintheophyllinat abfiltriert. Es wurden 123 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat erhalten, das ohne weitere Reinigung bei I87,5 bis 189° schmolz. Durch Konzentrieren des Filtrates kann eine weitere Menge des Produktes erhalten werden. Example 3 14 parts by weight of water and 120 parts by weight of anhydrous Isopropanol was added to a reaction vessel and mixed with ice and Chilled water. While cooling, 41 parts by weight were added to the alcohol mixture trimethylamine anhydrous initiated and then 15 parts by weight Ethylene oxide added. The resulting mixture then became about 108 parts by weight Theophylline was added, whereupon the mixture was 1 hour at 0 °, then 1 hour at room temperature and finally stirred for 2 hours at 60 °. The small amount available Water did not require azeotropic distillation to concentrate the solution. The mixture was then cooled and the choline theophyllinate which separated out was filtered off. 123 parts by weight of choline theophyllinate were obtained without further purification melted at I87.5 to 189 °. By concentrating the filtrate a further Amount of product can be obtained.

Beispiel 4 50 Gewishtsteile einer wäßrigen Lösung, die 12,5 Gewichtsteile Trimethylamin und g Gewichtsteile Äthylenoxyd enthielt, wurden in einen Autoklav aus rostfreiem Stahl gegeben, worauf unter Kühlen 36 Gewichtsteile wasserfreies 8-Brom-theophyllin zugesetzt wurden. Der Autoklav wurde dann geschlossen, und nachdem er 48 Stunden auf etwa 200 gehalten worden war, wurde die Temperatur auf 1000 erhöht und 1 Stunde auf dieser Höhe gehalten. Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch dem Autoklav entnommen und das Volumen durch Destillation unter verringertem Druck auf etwa die Hälfte verringert. Example 4 50 parts by weight of an aqueous solution, equivalent to 12.5 parts by weight Trimethylamine and g parts by weight of ethylene oxide were placed in an autoclave made of stainless steel, followed by cooling 36 parts by weight of anhydrous 8-bromo-theophylline were added. The autoclave was then closed, and after When it was held at about 200 for 48 hours, the temperature was increased to 1000 and held at this level for 1 hour. After cooling, the reaction mixture became removed from the autoclave and the volume by distillation under reduced pressure reduced to about half.

Es wurden dann etwa 120 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt und das nicht in Reaktion getretene Theophyllin abfiltriert. Das Volumen des Filtrates wurde dann durch Destillation auf etwa ein Drittel eingeengt, worauf weitere 40 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt wurden. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, WQ-durch Cholin-8-brom-theophyllin auskristallisierte. Das weiße kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert. Das Produkt schmolz bei etwa 65°.About 120 parts by weight of isopropanol were then added and that Theophylline which has not reacted is filtered off. The volume of the filtrate was then concentrated by distillation to about one third, whereupon another 40 parts by weight Isopropanol were added. The resulting solution was cooled, WQ-by choline-8-bromo-theophylline crystallized. The white crystalline product was filtered off and extracted from isopropanol recrystallized. The product melted at about 65 °.

Beispiel 5 80 Gewichtsteile einer wäßrigen Lösung von Trimethylamin, die 20 Gewichtsteile Trimethylamin enthielt, wurden mit 15 Gewichtsteilen Äthylenoxyd unter Kühlen gemischt, worauf unter Rühren etwa 54 Gewichtsteile 8-Chlor-theophyllin zugesetzt wurden. Example 5 80 parts by weight of an aqueous solution of trimethylamine, which contained 20 parts by weight of trimethylamine were mixed with 15 parts by weight of ethylene oxide mixed with cooling, followed by stirring about 54 parts by weight of 8-chloro-theophylline were added.

Nachdem das Gemisch 48 Stunden bei Zimmertemperatur, d. h. bei etwa 20°, durchgerührt worden war, wurde es dickflüssig. Das Reaktionsgemisch wurde dann durch Destillation unter verringertem Druck konzentriert, um das vorhandene Wasser zu entfernen.After the mixture has been left at room temperature for 48 hours; H. at about 20 °, had been stirred, it became thick. The reaction mixture was then concentrated by distillation under reduced pressure to the existing water to remove.

Es wurden dann etwa 80 Gewichtsteile Isopropanol zugesetzt, worauf das Gemisch abgekühlt wurde und ein weißer kristalliner Niederschlag aus Cholin-8-chlortheophyllinat vom Schmelzpunkt 97 bis 99° ausfiel.About 80 parts by weight of isopropanol were then added, followed by the mixture was cooled and a white crystalline precipitate of choline-8-chlorotheophyllinate precipitated from melting point 97 to 99 °.

Beispiel 6 I4 Gewichtsteile Wasser und 120 Gewichtsteile wasserfreies Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und mit einem Gemisch aus Eis und Wasser gekühlt. Während des Kühlens wurden 41 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin in das Alkoholgemisch eingeleitet, worauf Ig Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt wurden. Zu dem so erhaltenen Gemisch wurden dann etwa Io8 Gewichtsteile 8-Nitrotheophyllin gegeben, worauf das Gemisch I Stunde bei 0°, dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur und schließlich 2 Stunden bei 60° gerührt wurde. Das Gemisch wurde dann abgekühlt und das ausgefallene Cholin-8-nitro-theophyllinat abfiltriert. Das erhaltene Produkt schmolz bei 2480. Example 6 14 parts by weight of water and 120 parts by weight of anhydrous Isopropanol was added to a reaction vessel and mixed with ice and Chilled water. While cooling, 41 parts by weight of anhydrous trimethylamine were added introduced into the alcohol mixture, whereupon Ig parts by weight of ethylene oxide were added became. About 10 8 parts by weight of 8-nitrotheophylline were then added to the mixture thus obtained given, whereupon the mixture for 1 hour at 0 °, then 1 hour at room temperature and finally stirred at 60 ° for 2 hours. The mixture was then cooled and the precipitated choline-8-nitro-theophyllinate is filtered off. The product obtained melted at 2480.

Beispiel 7 32 Gewichtsteile Trimethylamin wurden in 80 Gewichtsteile Isopropanol, das auf 0° abgekühlt war, eingeleitet, worauf der alkoholischen Lösung von Trimethylamin 25 Gewichtsteile Äthylenoxyd zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden dann 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt, worauf die so gebildete aufschlämmung 1 Stunde bei 0° und eine weitere Stunde bei etwa 20° durchgerührt wurde. Durch die exotherm verlaufende Reaktion stieg die Temperatur sofort auf 65°, und sie fiel nach zstündigem Rühren auf 60°. Die Aufschlämmung des gebildeten Cholintheophyllinats wurde auf 0° abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit Isopropanol gewaschen. Es wurden Io6 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat yom Schmelzpunkt I85,5 bis 187,50 erhalten, was einer Ausbeute von 93,50/0 entspricht. Example 7 32 parts by weight of trimethylamine were in 80 parts by weight Isopropanol, which had cooled to 0 °, was introduced, whereupon the alcoholic solution of trimethylamine 25 parts by weight of ethylene oxide were added. Were stirring then 72 parts by weight of theophylline were slowly added, whereupon the slurry so formed Was stirred for 1 hour at 0 ° and a further hour at about 20 °. Through the As an exothermic reaction, the temperature rose immediately to 65 ° and fell after stirring for ten hours to 60 °. The slurry of the formed choline theophyllinate was cooled to 0 °, filtered and the residue washed with isopropanol. It 6 parts by weight of choline theophyllinate had a melting point of 185.5 to 187.50 obtained, which corresponds to a yield of 93.50 / 0.

Beispiel 8 In 80 Gewichtsteile auf 0° gekühltes Isopropanol wurden 31 Gewichtsteile Trimethylamin eingeleitet, worauf 30 Gewichtsteile I, 2-Propylenoxyd zugesetzt wurden. Unter Rühren wurden 72 Gewichtsteile Theophyllin langsam zugesetzt, worauf die erhaltene Aufschlämmung I Stunde bei 5° und 11/2 Stunden bei etwa 200 durchgerührt wurde. Infolge der exotherm verlaufenden Kondensationsreaktion stieg die Temperatur nach etwa 30 Minuten auf etwa 60°. Die Temperatur blieb während der weiteren Reaktionsdauer von 11/2 Stunden auf etwa 60°, Die Aufschlämmung wurde dann auf etwa 0° abgekühlt und das gebildete Produkt abfiltriert. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol wurden etwa 80 Gewichtsteile B-Methyl- cholin- theopfryinat vom Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5" erhalten. Bei einer Mischschmelzpunktsprobe, die mit einer Probe Cholintheophyllinat vom Schmelzpunkt I86,5 bis I87,5", das nach dem Beispiel 7 hergestellt worden war, durchgeführt wurde, fiel der Schmelzpunkt auf I70 bis 1720. Die Analyse für C13H23 03N5 ergab die folgenden Werte: *°/0 N °/0 C 0/0H berechnet ............. 23,6, 52,5, 7,79; gefunden .............. 24,0 52,9, 7,60. Example 8 In 80 parts by weight of isopropanol cooled to 0 ° were 31 parts by weight of trimethylamine initiated, whereupon 30 parts by weight of I, 2-propylene oxide were added. 72 parts by weight of theophylline were slowly added with stirring, whereupon the resulting slurry was 1 hour at 5 ° and 11/2 hours at about 200 was carried out. As a result of the exothermic condensation reaction, rose the temperature after about 30 minutes to about 60 °. The temperature remained during the further reaction time of 11/2 hours to about 60 °, the slurry was then cooled to about 0 ° and the product formed filtered off. After recrystallization about 80 parts by weight of B-methyl choline theopfryinat were made from isopropanol Melting point I86.5 to I87.5 ". In the case of a mixed melting point sample with a sample of choline theophyllinate with a melting point of I86.5 to I87.5 ", which after the Example 7 was carried out, the melting point dropped I70 to 1720. The analysis for C13H23 03N5 gave the following values: * ° / 0 N ° / 0 C 0 / 0H calculated ............. 23.6, 52.5, 7.79; found .............. 24.0 52.9, 7.60.

Beispiel g 80 Gewichtsteile über Calciumoxyd getrocknetes Isopropanol wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben und auf - 10° abgekühlt, worauf. 28 Gewichtsteile wasserfreies Trimethylamin zugesetzt wurden. Während dieses Gemisch auf - 10° gehalten wurde, wurden 21 Gewichtsteile Äthylenoxyd und dann 65 Gewichtsteile Theophyllin zugesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde I Stunde bei - 10° und 1 Stunde bei etwa 200 gerührt. Während des Rührens stieg die Temperatur auf etwa 61°, und das Rühren wurde bei etwa 60° noch I1/2 Stunden weiter fortgesetzt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde dann abgekühlt, filtriert und der Filterkuchen sorgfältig mit Isopropanol gewaschen. Es wurden 99 Gewichtsteile Cholin-theophyllinat vom Schmelzpunkt I85,5 bis 187° erhalten, was einer Ausbeute von 970/0 der Theorie entspricht. Example g 80 parts by weight of isopropanol dried over calcium oxide were placed in a reaction vessel and cooled to -10 °, whereupon. 28 parts by weight anhydrous Trimethylamine were added. While this mixture was kept at -10 °, 21 parts by weight of ethylene oxide and then 65 parts by weight of theophylline were added. The resulting slurry was stirred at -10 ° for 1 hour and at about 200 for 1 hour. While stirring, the temperature rose to about 61 ° and stirring was stopped at continued for about 60 ° for 1½ hours. The obtained slurry was then cooled, filtered and the filter cake carefully washed with isopropanol. There were 99 parts by weight of choline theophyllinate with a melting point of 185.5 to 187 ° obtained, which corresponds to a yield of 970/0 of theory.

Claims

EXAMPLE 10 First 29 parts by weight of trimethylamine and then 59 parts by weight of styrene oxide were added to 80 parts by weight of isopropanol cooled to 0 °. 72 parts by weight of theophylline were then slowly added with stirring and the resulting slurry was stirred for 1 hour at 5 ° and then for an additional hour at about 20 °. After a short time the temperature rose to about 60 ° and stirring was continued, maintaining the temperature at 60 ° for 11/2 hours. The mixture was then left to stand at 0 ° until a crystalline precipitate of 7-B-oxy-B-phenyl-ethyl-theophyllinate had formed. This compound had a melting point of 191 ° to 192 ° and a nitrogen content of 18.9%. (The theoretical nitrogen content, calculated on ClsHl6N4o3, is 18.66 0 / o.) in which the alkyl groups contain I or 2 carbon atoms, with a tertiary alkylamine of the formula in which R, R1 and R2 each represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and an epoxy compound of the formula in which R3, R4, R5 and R6 are identical or different substituents and represent hydrogen atoms or alkyl groups with 1 to 3 carbon atoms or one of the substituents R2 to R6 represents a phenyl group, and the resulting product of the formula is deposited from the reaction mixture in which X is a dialkylxanthine radical and the other substituents have the meaning given above.

2. The method according to claim 1, characterized in that as a tertiary Alkylamine trimethylamine is used.

3. The method according to claim I and 2, characterized in that as Epoxy compound ethylene oxide or 1,2-Prnpylenoxyd is used.

4. The method according to claim I to 3, characterized in that as Dialkylxanthine theophylline, 8-bromo-theophylline, 8-chloro-theophylline, 8-nitro-theophylline or theobromine is used.