DE1087598B

DE1087598B - Process for the preparation of 21-amino-corticosteroids

Info

Publication number: DE1087598B
Application number: DE1958P0020782
Authority: DE
Inventors: Eugene Joseph Agnello; Gerald David Laubach
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1957-06-07
Filing date: 1958-05-31
Publication date: 1960-08-25

Description

Verfahren zur Herstellung g von 21-Amino-corticosteroiden Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 21-Stickstoffderivaten von Corticosteroiden sowie von deren Salzen, insbesondere von 21-Aminoderivaten der #4- und #1,4-Corticosteroide sowie der 44>6-Corticosteroide und #1,4,6-Corticosteroide, die bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis wertvoll sind, da sie entzündungsverhütende Eigenschaften haben. Process for the preparation of 21-amino-corticosteroids subject of the invention is a process for the preparation of 21-nitrogen derivatives of corticosteroids and also of their salts, in particular of 21-amino derivatives of # 4 and # 1,4-corticosteroids as well as the 44> 6-corticosteroids and # 1,4,6-corticosteroids used in treatment of rheumatoid arthritis are valuable as they have anti-inflammatory properties to have.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 21-Aminocorticosteroide umfassen Verbindungen der Formel : oder deren d i-Dehydroderivate, wobei R eine Ketogruppe oder eine -Hydroxylgruppe, X ein a-Wasserstoff-, a-Fluor-, å-Chlor-j a-Brom-oder a-Jodatom und Y eine Amino-, Monbalkylamino-, Dialkylamino-, Phenylamino-, Pyridylamino-, Benzylamino-, N-Alkyl-N-phenylaniino-, N-Alkyl-N-pyridylamino-, Morpholin-, Pyrryl-, Pyrrolidyl-, Piperidin-oder C-alkylierte Piperidingruppe bedeutet.The 21-aminocorticosteroids which can be prepared by the process according to the invention comprise compounds of the formula: or their d i-dehydro derivatives, where R is a keto group or a hydroxyl group, X is a-hydrogen, a-fluorine, å-chloro-j a-bromo or a-iodine atom and Y is an amino, monobalkylamino, Dialkylamino, phenylamino, pyridylamino, benzylamino, N-alkyl-N-phenylaniino, N-alkyl-N-pyridylamino, morpholine, pyrryl, pyrrolidyl, piperidine or C-alkylated piperidine group.

In diesem Fall hat die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome.In this case the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms.

Die Salze dieser Verbindungen können nichttoxische Mineralsäuresalze sein, wie z. B. das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Sulfat und Phosphat oder Salze von organischen Säuren, wie beispielsweise das Acetat, Citrat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Glukonat und Saccharat. The salts of these compounds can be non-toxic mineral acid salts be, such as B. the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, sulfate and phosphate or salts of organic acids, such as the acetate, citrate, tartrate, Fumarate, maleate, gluconate and saccharate.

Die hier beschriebenen Verbindungen werden besonders als entzündungsverhütende Mittel für die Behandlung von rheumatoider Arthritis gebraucht, da sie gegenüber den bisher in der Technik bekannten Mitteln den Vorteil haben, daß sie diese Wirksamkeit in hohem Grade bestzen, ohne dabei dei Eigenschaft, Natirum zurückzuhnaten, zu zeigen. Die Salze dieser 21-Aminococrticosteroide sind hinsichtlich ihrer Wasserlöslichkeit von besonderem Wert. The compounds described here are particularly useful as anti-inflammatory Funds used for the treatment of rheumatoid arthritis as opposed to it the means previously known in the art have the advantage that they have this effectiveness to a high degree, without showing the quality of withdrawing Natirum. The salts of these 21-aminococrticosteroids are in terms of their water solubility of particular value.

Geeignete Ausgangsmaterialien für die Synthese der hier beschriebenen Verbindungen sind die 21-Halogen-oder 21-Sulfonylesterderivate der Corticostëroide, wie beispielsweise Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, #1,4,6-Corticoide und die 9α-Halogenderivate dieser Verbindungen. Beispiele solcher Ausgangsmaterialien sind die 21-Jod-, 21-brom- und 21-tosylderivate von #1,4-und #4,6-Pregnadien-11ß, 17α, 21-triol-3,20-dion, die 21-Jod-, 21-Brom- und 21-Tosylderivate von #1,4,6-Pregnatrien-11ß, 17α, 21-triol-3,20-dion und ihre 9α-Halogenderivate, wie z. B. 9α-Fluor, 9α-Chlor, 9α-Brom und 9α-Jod. Suitable starting materials for the synthesis of those described herein Compounds are the 21-halogen or 21-sulfonyl ester derivatives of the corticosteroids, such as cortisone, hydrocortisone, prednisolone, # 1,4,6-corticoids and the 9α-halogen derivatives of these compounds. Examples of such starting materials are the 21-iodine, 21-bromo- and 21-tosyl derivatives of # 1,4- and # 4,6-pregnadiene-11ß, 17α, 21-triol-3,20-dione, the 21-iodine, 21-bromo and 21-tosyl derivatives of # 1,4,6-pregnatriene-11β, 17α, 21-triol-3,20-dione and its 9α-halogen derivatives, such as. B. 9α-fluorine, 9α-chlorine, 9α-bromine and 9α-iodine.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man die 21-Jod-, 21-Brom- und 21-Tosylderivate der verschiedenen Corticosteroide mit einer Stickstoffverbindung umsetzt, beispielsweise mit Ammoniak, Monoalkylaminen, Dialkylamineh, Monoarylaminen, Monoaralkylaminen, N-Alkyl-N-arylaminen, Monophenylamin, Pyridylamin, Benzylamin, Picolinylamin, N-Alkyl-N-phenylamin, N-Alkyl-N-pyrindylamin-, Morphonlin, Pyrrol, Pyrrolidin, Piperidin oder C-alkyliertem Piperidin, wobei die Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat. The inventive method consists in that the 21-iodine, 21-bromo and 21-tosyl derivatives of the various corticosteroids with a nitrogen compound reacts, for example with ammonia, monoalkylamines, dialkylamines, monoarylamines, Monoaralkylamines, N-alkyl-N-arylamines, monophenylamine, pyridylamine, benzylamine, Picolinylamine, N-alkyl-N-phenylamine, N-alkyl-N-pyrindylamine-, morphonline, pyrrole, Pyrrolidine, piperidine or C-alkylated piperidine, where the alkyl group is 1 to Has 6 carbon atoms.

Die bevorzugten Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind die 21-Jod-J4-corticosteroide.The preferred starting materials for the process according to the invention are the 21-iodine-J4-corticosteroids.

Eine bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die 21-Jod-, 21-Brom-und 21-Sulfonylesterderivate der beschriebenen Corticosteroide mit einem organischen Amin in einem polaren organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 20 bis zu etwa 200° C umsetzt. Zu den 21-Sulfonylesterderivaten gehören vor allem die Methansulfonyl-, Athansulfonyl-, Benzolsulfonyl und p-Toluolsulfonylester. A preferred embodiment of the method according to the invention consists in that the 21-iodine, 21-bromo and 21-sulfonyl ester derivatives of the described Corticosteroids with an organic amine in a polar organic solvent at a temperature of about 20 up to about 200 ° C. To the 21-sulfonyl ester derivatives mainly include the methanesulfonyl, athanesulfonyl, benzenesulfonyl and p-toluenesulfonyl esters.

In der Praxis ist es am zweckmäßigsten, ein 21-Halogen-oder 21-Tosylderivat und das organische Amin in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, oder einem niederen Alkanol, wie z. B. Methanol, Äthanol, Isopropanol usw., zu lösen, wobei auch ein Überschuß des organischen Amins als Lösungsmittel verwendet werden kann. Da das 21-Aminosteroid, das durch dieses Verfahren erhalten wird, sich weiter mit dem 21-Halogensteroid umsetzen kann, verwendet man vorzugsweise einen großen Überschuß des organischen Amins pro Mol des 21-Halogensteroids. In practice it is most convenient to use a 21-halogen or 21-tosyl derivative and the organic amine in a polar organic solvent, such as. B. dioxane, Dimethylformamide, dimethylacetamide, or a lower alkanol, such as. B. methanol, Ethanol, isopropanol, etc. to dissolve, with an excess of the organic amine can be used as a solvent. As the 21-aminosteroid produced by this Process is obtained, can react further with the 21-halogen steroid, is used one preferably has a large excess of the organic amine per mole of the 21-halo steroid.

Das Verfahren wird zweckmäßig innerhalb eines Temperaturbereichs von etwa Raumtemperatur bis etwa zum Siedepunkt des organischen Amins, vorzugsweise im Bereich von etwa 50 bis etwa 180°C, durchgeführt. In der Praxis ist es besonders zweckmäßig, ein n. The process is expedient within a temperature range from about room temperature to about the boiling point of the organic amine, preferably in the range from about 50 to about 180 ° C. In practice it is special expedient, an n.

Dampfbad zur Erhitzung zu gebrauchen oder die Reaktionsteilnehmer unter Rückflußbehandlung in einer inerten Atmosphäre, wie z. B. Stickstoff, zu erhitzen.Steam bath to use for heating or the reactants under reflux treatment in an inert atmosphere, such as. B. nitrogen to heat.

Die für dieses Verfahren bevorzugte und am besten geeignete Temperatur, bei der optimalem Ergebnisse erzielt werden, liegt zwischen etwa 100 und etwa 150°C, wenn das Verfahren in einem geschlossenen Behälter durchgeführt wird. Die Zeit zur Durchführung der Umsetzung kann zwischen etwa 15 Minuten und 24Stunden liegen, wobei die bevorzugte Reaktionszeit zwischen etwa 1 und etwa 7 Stunden liegt.The preferred and most suitable temperature for this procedure, at which optimal results are achieved is between about 100 and about 150 ° C, if the procedure is carried out in a closed container. The time to The implementation of the reaction can take anywhere from about 15 minutes to 24 hours, with the preferred reaction time is between about 1 and about 7 hours.

NachBeendigung derUmsetzungwird dasUmsetzungsprodukt durch Verdampfen des organischen Lösungsmittels und überschüssigem organischem Amins im Vakuum isoliert, wobei sich ein roher kristalliner Rückstand des 21-Aminosteroidsalzes bildet. Das letztere wird dann mit einer verdünnten wäßrigen Lösung einer alkalischen Base verrieben. Die alkalische Base kann aus Alkalimetallhydroxyden, wie beispielsweise Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd. Erdalkalihydroxyden, wie z. B. After the completion of the reaction, the reaction product becomes by evaporation the organic solvent and excess organic amine isolated in vacuo, a crude crystalline residue of the 21-amino steroid salt forms. That the latter is then triturated with a dilute aqueous solution of an alkaline base. The alkaline base can be selected from alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. Alkaline earth hydroxides, such as. B.

Calciumhydroxyd oder Bariumhydroxyd, oder Alkali-Tnetallkarbonaten und Bikarbonaten, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Lithiumcarbonat, bestehen. In jedem Fall muß eine ausreichende Menge der Base angewendet werden, um das 21-Aminosteroidhydrohalogenidsalz zu zersetzen und das freie Amin freizusetzen.Calcium hydroxide or barium hydroxide, or alkali metal carbonates and bicarbonates such as B. sodium bicarbonate, sodium carbonate or lithium carbonate, exist. In any case, a sufficient amount of the base must be used to decompose the 21-aminosteroid hydrohalide salt and release the free amine.

Eine Abänderung des vorstehenden Abtrennverfahrens kann darin bestehen, daß das gekühlte Reaktionsgemisch, welches das 21-Aminosteroidsalz enthält, mit. einer 5°/oigen wäßrigen Lösung der Base behandelt und die erhaltene wäßrige Lösung mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie z. B. Äther, Benzol oder einem chlorierten Kohlenwasserstoff, beispielsweise Methylchlorid, Methylenehlorid, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid, Äthylendichlorid oder Tetrachloräthylen, extrahiert werden. Nachdem die organische Schicht abgetrennt wurde, wird sie mit Wasser gewaschen und über einem geeigneten Trocknungsmittel, wie z. B. wasserfreiemNatriumsulfat oder wasserfreiem Magnesiumsulfat, getrocknet. Die filtrierte Lösung wird dann im Vakuum auf etwa ein Viertel ihres ursprünglichen Vo lumens eingedampft und anstchließend in einem Eisbad zur Herbeiführung der Kristallisation gekühlt. Sie kann aber auch gegebenenfalls sogar zur Trockne eingedampft werden. In dem letzteren Fall wird die kristalline Masse mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform oder Athylacetat, verrieben. Das auf diese Weise erhaltene Produkt kann weiter durch Umkristallisieren aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athylacetat oder Aceton, gereinigt werden. A change to the above separation procedure can consist in: that the cooled reaction mixture containing the 21-amino steroid salt with. treated with a 5% aqueous solution of the base and the aqueous solution obtained with a water-immiscible organic solvent, such as. B. ether, Benzene or a chlorinated hydrocarbon, for example methyl chloride, methylene chloride, Chloroform, carbon tetrachloride, ethylene dichloride or tetrachlorethylene, extracted will. After the organic layer is separated, it is washed with water and over a suitable drying agent, such as. B. anhydrous sodium sulfate or anhydrous magnesium sulfate, dried. The filtered solution is then im Vacuum evaporated to about a quarter of its original volume and then in an ice bath cooled to induce crystallization. But it can also possibly even evaporated to dryness. In the latter case it will the crystalline mass with a suitable solvent, such as. B. chloroform or Ethyl acetate, triturated. The product obtained in this way can continue through Recrystallize from a suitable organic solvent, such as. B. ethyl acetate or acetone.

Die Wasserlöslichkeit dieser Verbindungen ist so, daß dieselben in Form einer wäßrigen Suspension verabreicht werden können, während ihre Salze intravenös in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht werden können. The water solubility of these compounds is such that the same in Form of an aqueous suspension can be administered while its salts intravenously can be administered in the form of a sterile aqueous solution.

Sie können auch auf anderen Wegen verabreicht werden, wie z. B. oral, subkutan und intramuskulär, sei es allein oder in Kombination mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger. Im allgemeinen ist die Dosierung dieser Verbindungen in etwa von der gleichen Größenordnung wie fiir Cortison, Hydrocortison und Prednison, an dessen Stelle sie zur Behandlung von gleichartigen phatologischen Zuständen verwendet werden. Jedoch ist es wegen ihrer großen adrenocorticalen Wirksamkeit manchmal möglich, Dosierungen dieser Verbindungen anzuwenden, die geringer sind als die für Cortison verwendeten. Der Hauptvorteil aller dieser Verbindungen liegt darin, daß sie alle eine entzündungshemmende Wirksamkeit haben, die relativ größer ist als ihre glycogene Wirksamkeit, und aus diesem Grunde sind sie von hervorragendem therapeutischem Wert.They can also be administered in other ways, such as. B. oral, subcutaneously and intramuscularly, either alone or in combination with a pharmaceutical usable carrier. In general, the dosage of these compounds is about of the same order of magnitude as for cortisone, hydrocortisone and prednisone whose place it is used for the treatment of similar phatological conditions will. However, because of their great adrenocortical effectiveness, it is sometimes possible Use dosages of these compounds that are lower than those for cortisone used. The main advantage of all of these compounds is that they all have anti-inflammatory potency that is relatively greater than their glycogenic Efficacy, and for this reason they are of excellent therapeutic value.

Ein zweckmäßiges Verfahren zum Sterilisieren einer Lösung der Salze dieser Verbindungen zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen besteht im Filtrieren durch ein Seitz-Filter. Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in wäßrigen Lösungsmitteln verwendet werden, die andere gelöste Stoffe enthalten, wie z. B. eine ausreichende Menge Salze oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen. Die 21-Aminosteroide können mit einer Vielzahl von pharmazeutisch brauchbaren Trägern, deren Auswahl von der beabsichtigten Verabreichung abhängt, kombiniert werden. So kann eine Zusammensetzung beispielsweise oral in Form von Tabletten, die einen Füllstoff, wie z. B. A convenient method of sterilizing a solution of the salts of these compounds for use in pharmaceutical compositions by filtering through a Seitz filter. The salts of the compounds according to the invention can also be used in aqueous solvents, the other solutes included, such as B. a sufficient amount of salts or glucose to make the solution isotonic close. The 21-aminosteroids can be used with a variety of pharmaceutically useful ones Carriers, the choice of which depends on the intended administration will. For example, a composition can be administered orally in the form of tablets, which have a filler such. B.

Stärke, enthalten, oder als ein Elixier oder als wäßrige Suspension in einem Träger verabreicht werden, der ein Geschmacksmittel oder Mittel zum Süßen enthält.Starch, included, or as an elixir or as an aqueous suspension administered in a carrier which is a flavoring or sweetening agent contains.

Die Zusammensetzung kann auch topisch in Form von Salben oder Pasten in geeigneten Basen, wie z. B. natürliche Vaseline, verabreicht werden.The composition can also be topically in the form of ointments or pastes in suitable bases, such as. B. natural petroleum jelly can be administered.

Die nichttoxischen Salze von Mineralsäuren und die Salze von organischen Säuren der 21-Aminosteroide, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung fallen, werden zweckmäßigerweise durch Behandlung des 21-Aminosteroids mit der betreffenden Säure in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel hergestellt. Die. The nontoxic salts of mineral acids and the salts of organic Acids of the 21-aminosteroids falling within the scope of the present invention, are expediently by treating the 21-aminosteroid with the relevant Acid prepared in an aqueous organic solvent. The.

Halogenwasserstoffsalze können auch unter wasserfreien Bedingungen durch Lösen der 21-Aminosteroide in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Athyläther, absolutem Alkohol oder Aceton, und Einleiten des entsprechenden Halogenwasserstoffgases in die Lösung hergestellt werden.Hydrogen halide salts can also be used under anhydrous conditions by dissolving the 21-aminosteroids in an organic solvent, such as. B. ethyl ether, absolute alcohol or acetone, and introduction of the corresponding hydrogen halide gas into the solution.

Beispiel 1 360 mg 21-Jod-dl4-pregnadien-11p, 17a-diol-3, 20-dion und 5 ccm Piperidin wurden unter Erhitzen in einer Stickstoffatmosphäre bei 100° C wahrend etwa 15'Minuten umgesetzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit 5 °/o Natriumbicarbonat alkalisch gemacht-und mit 2 Teilen Chloroform extrahiert, wobei das Volumen eines jeden Teils etwa der Hälfte der wäßrigen Schicht entsprach. Das Chloroformextrakt wurde dann nacheinander mit drei gleich. großen Mengen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abfiltrieren des Trocknungsmittels und Verdampfen des Chloroformlösungsmittels im Vakuum wurde ein kristalliner Rückstand erhalten. Dieser wurde dann mit Äthylacetat verrieben, und es wurden 250 mg des gewünschten Produktes erhalten. Dies wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. Das 21-N-Piperidin-ZI l, 4-pregnadien-l lß, 17a-diol-3, 20-dion zeigt-die folgenden physikalischen Eigenschaften : Schmelzpunkt : 178, 5 bis 182, 8° C (unter Zersetzung) #max41k. 244 mµ (# = 13 400). Example 1 360 mg of 21-iodine-d14-pregnadiene-11p, 17a-diol-3, 20-dione and 5 cc of piperidine were added with heating in a nitrogen atmosphere at 100 ° C implemented for about 15 minutes. After cooling to room temperature, the Reaction mixture made alkaline with 5% sodium bicarbonate and with 2 parts Chloroform extracted, the volume of each part being about half that of the aqueous Layer corresponded. The chloroform extract was then equal to three in sequence. large quantities Washed water and over anhydrous sodium sulfate dried. After filtering off the drying agent and evaporating the chloroform solvent a crystalline residue was obtained in vacuo. This was then washed with ethyl acetate triturated, and 250 mg of the desired product were obtained. This was done through Recrystallize from ethyl acetate. The 21-N-piperidine-ZI 1,4-pregnadiene-l lß, 17a-diol-3, 20-dione exhibits the following physical properties: Melting point : 178.5 to 182.8 ° C (with decomposition) # max41k. 244 mµ (# = 13 400).

Analyse für C26h37NO4 : Berechnet... C 73, 00, H 8, 72 ; gefunden... C 73, 20, H 9, 30.Analysis for C26h37NO4: Calculated ... C 73.00, H 8.72; found... C 73.20, H 9,30.

Beispiel 2 4, 7 g (0, 01 Mol) 21-Jod-#4,6-pregnadien-11ß, 17α-diol-3, 20-dion und 2, 9 g (0, 04 Mol) Diäthylamin wurden in 20 ccm Äthylalkohol gelöst. Diese Lösung wurde in ein geschlossenes Gefäß gegeben und bei 100 bis 150° C etwa 4 Stunden erhitzt. Nach Abschluß der Umsetzung wurden Äthylalkohol und überschüssiges Diäthylamin durch Verdampfen im Vakuum entfernt. Es wurde ein kristalliner Rückstand erhalten. Dieser wurde dann mit einer solchen Menge einer 5°/Oigen wäßrigen Natriumbicarbonatlösung verrieben, die zur Bildung von wenigstens 1, 5 g (0, 0125 Mol) der freien Base ausreichte. Das kristalline Produkt wurde dann mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Durch Umkristallisation dieses Materials aus Äthylacetat wurde reines 21-Diäthylamino-d4-6-pregnadien-l lß, l7a-diol-3, 20-dion erhalten. Example 2 4.7 g (0.01 mol) 21-iodine- # 4,6-pregnadiene-11β, 17α-diol-3, 20-dione and 2.9 g (0.04 mol) diethylamine were dissolved in 20 cc of ethyl alcohol. This solution was placed in a closed vessel and heated to about 100 to 150 ° C Heated for 4 hours. After the completion of the reaction, there was ethyl alcohol and excess Removed diethylamine by evaporation in vacuo. It became a crystalline residue obtain. This was then treated with such an amount of a 5% aqueous sodium bicarbonate solution triturated, which was sufficient to form at least 1, 5 g (0, 0125 mol) of the free base. The crystalline product was then washed with water and air dried. Recrystallization of this material from ethyl acetate gave pure 21-diethylamino-d4-6-pregnadiene-1 obtained lß, l7a-diol-3, 20-dione.

Beispiel 3 4, 7 g (0, 01 Mol) 21-Jod-#4,6-pregnadien-11ß, 17a-diol-3, 20-dion und 4, 3 g (0, 04 Mol) N-Methylanilin wurden in einer Stickstoffatmosphäre etwa 4 Stunden am Rückílußkühler erhitzt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das überschüssige Amin durch Verdampfen im Vakuum entfernt und das 21-Aminosteroidhydrojodid durch Kristallisation isoliert. Nach Behandlung dieses Salzes mit einer äquivalenten Menge Natriumbicarbonat in einem wäßrigen Medium wurde das gewünschte 21-Amino-zl4-corticosteroid freigesetzt. Dann wurde es durch Extraktion des wäßrigen Mediums mit Chloroform und anschließende Verdampfung des Lösungsmittels im Vakuum bis zum Beginn der Kristallisation isoliert. Example 3 4.7 g (0.01 mol) of 21-iodine- # 4,6-pregnadiene-11β, 17a-diol-3, 20-dione and 4.3 g (0.04 moles) of N-methylaniline were added in a nitrogen atmosphere heated on the reflux condenser for about 4 hours. After the implementation was completed, the excess amine was removed by evaporation in vacuo and the 21-aminosteroid hydroiodide isolated by crystallization. After treating this salt with an equivalent Amount of sodium bicarbonate in an aqueous medium became the desired 21-amino-z14-corticosteroid released. Then it was obtained by extracting the aqueous medium with chloroform and subsequent evaporation of the solvent in vacuo until the start of crystallization isolated.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt wurde filtriert, mit Äthylacetat gewaschen, an der Luft getrocknet und ergab reines 21-N-Methyl-N-phenylamino-v14, 6-pregnadien-1l, 17a-diol-3, 20-dion.The product thus obtained was filtered with ethyl acetate washed, air dried and gave pure 21-N-methyl-N-phenylamino-v14, 6-pregnadiene-1l, 17a-diol-3, 20-dione.

Beispiel 4 21-Diäthylamino-Z14, 6-pregnadien-l lß, 17a-diol-3, 20-dion wurde in absolutem Alkohol gelöst und Chlorwasserstoffgas bis zur völligen Sättigung in die Lösung geleitet. Example 4 21-Diethylamino-Z14, 6-pregnadiene-lß, 17a-diol-3, 20-dione was dissolved in absolute alcohol and hydrogen chloride gas to full saturation passed into the solution.

Die sich unmittelbar bildende kristalline Fällung wurde filtriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet.The crystalline precipitate which formed immediately was filtered, washed with ether and air dried.

Es handelte sich um 21-Diathylaniino-A4, 6-pregnadien-11ß, 17a-diol-3, 20-dionhydrochlorid. Auf ähnliche Weise wurden auch die sauren Hydrobromid-und die Hydrojodidsalze dieser Verbindung hergestellt.It was 21-Diathylaniino-A4, 6-pregnadien-11ß, 17a-diol-3, 20-dione hydrochloride. Similarly, the acidic and hydrobromide Hydroiodide salts of this compound prepared.

Beispiel 5 21-N-Piperidino-Z14, 6-pregnadien-l lß, l7a-diol-3, 20-dion wurde in Wasser suspendiert und mit einer äquivalenten Menge Eisessig behandelt. Das wäßrige Medium wurde zur Entfernung des als Ausgangsmaterial verwendeten 21-Aminosteroids mit Chloroform extrahiert, und die erhaltene wäßrige Schicht wurde im Vakuum eingedampft, bis die Kristallisation begann. Das erhaltene Produkt war 21-Diäthylamino-Z14, 6-pregnadien-l lß, l7a-diol-3, 20-dionacetat. Auf ähnliche Weise wurden die Citrat-, Tartrat-, Fumarat-, Maleat-, Gluconat-und Sacchiaratsalze hergestellt. Außerdem wurden die im Beispiel 4 beschriebenen Mineralsäuresalze sowie die Nitrat-, Sulfat-und Phosphatsalze dieser 21-Aminosteroide nach diesem Verfahren hergestellt. Example 5 21-N-Piperidino-Z14, 6-pregnadiene-lß, 17a-diol-3, 20-dione was suspended in water and with an equivalent Lot of glacial acetic acid treated. The aqueous medium was used to remove the 21-amino steroid used as the starting material extracted with chloroform, and the resulting aqueous layer was evaporated in vacuo, until crystallization started. The product obtained was 21-diethylamino-Z14, 6-pregnadiene-1 lß, l7a-diol-3, 20-dione acetate. In a similar way, the citrate, tartrate, Fumarate, maleate, gluconate and sacchiarate salts are produced. In addition, the Mineral acid salts described in Example 4 and the nitrate, sulfate and phosphate salts of these 21-aminosteroids prepared by this process.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 21-aminocorticosteroids of the general formulas or of their d'-dehydro derivatives, where R is a keto group or a β-hydroxyl group, X is a-hydrogen, a-fluorine, a-chlorine, a-bromo or a-iodine atom and Y is an amino, monoalkylamino -, dialkylamino, phenylamino, pyridylamino, benzylamino, picolinylamino, N-alkyl-N-phenylamino, N-alkyl-N-pyridylamino, morpholine, pyrryl, pyrrolidyl, piperidine or C-alkylated Piperidine group means, as well as their salts, characterized in that 21-iodine, 21-bromo or 21-sulfonyloxycorticosteroids with one of the following nitrogen compounds: ammonia, monoalkylamine, dialkylamine, monophenylamine, pyridylamine, benzylamine, picolinylamine, N-alkyl N-phenylamine, N-alkyl-N-pyridylamine, morpholine, pyrrole, pyrrolidine, piperidine and C-alkylated piperidine, where the alkyl radical has 1 to 6 carbon atoms, is converted in a known manner and the compounds obtained are converted into their salts, optionally in a known manner convicted.

Publications considered: Journ. Amer. Chem. Soc., 77, P. 4789 (1955).