SU680650A3 - Способ получени 7 - 2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино-3-хлор-3-цефем-4-карбоновой кислоты или ее солей - Google Patents

Description

над MgSOjj и при пониженном давлении отгон ют растворитель. Дл  очистки оставшегос  желтого масла берут 30-кратное количество силикагел  и в качестве элюента примен ют смесь толуола и этилацетата, вз тых в соотношении 4:1 При этом получают дифенилметиловый эфир 7/% -tD-2-тpeт.бyтилoкcикap бoнилaминo-2 - 13-метилсульфониламино фенил)ацетиламино -3-хлор-3-цефем -4-карбОНОВОЙ кислоты, ;фИЭИКО-ХИ «Шческие свойства которого идентичны свойствам полученного примеру 3 продукта. Исходный материал получают следу щим образом. б) К раствору 2,17 г (4,16 ммол  дифенилметилового эфира 7 fi -амино-3-о1 си-3-цефем-4-карбоновой кислот соли п-толуолсульфокислоты в 25 мл свежедистиллированного хлористого метилена прибавл ют -1,04 мл (4,16 1 1мол  ) бис(триметилсилилацетамида ). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при комнатной температуре в атмосфере аргона. К охлажденному до -15°С раствору 2,0 г (5,8 ммол ) D-2-трет.бytилoкc кapбoнилaминo-2 - (3-метилсульфониламинофенил )уксусной кислоты и 0,65 мл N-метилМорфолина в 24 м  абсолютного хлористого метилена при бавл ют без доступа влаги в атмосфе ре аргона 0,8 мл изобутилового эфир хлормуравьиной кислоты и оставл ют реагировать еще 20 мин при - . К получаемому таким образом смешанному ангидриду прибавл ют по капл м указанный силилированный исходный материал, охлажденный до -10°С, Затем реакционную смесь разбавл ют 100 мл этилацетата и пробивают три раза насыщенным водным раствором хлорида натри . После высушивани  органической фазы над сульфатом маг ни  удал ют в ротационном выпарном аппарате растворитель. Масл нистый остаток очищают на 70 г силикагел  смасью толуола и уксусного эфира, вз тьЕ в соотношении 4:1 в качестве элюента. Получают согласно тонкослойной хроматографии однородный дифенилметиловый эфир 7pi- D-2-трет .бутилоксикарбониламино-2- (3-ме:тилсульфониламинофенил) ацетиламино -:3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде аморфного продукта . Тонкослойна  хроматограмма R V 0,18 (силикагель; этилацетат) . ИК-спектр в хлористом метилене: характерные полосы при 3380, 1775, 1685, 1605, 1485 и 1160 см .. Пример 2. 850. мл (1,2 ммол дифенилметилового эфира 7 fi- D-2-тpeт .бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил-ацетилами но -З-окси-З-цефем-4-карбоновой кис лоты раствор ют в смеси 1 мл тетрахлорметана и 20 мл хлористого метилена , прибавл ют при комнатной температуре 520 мг (2,0 ммол ) трифенилфосфина и выдерживгоот 24 ч. Реакционную смесь разбавл ют50 мл хлористого метилена и промывают три раза насыщенным раствором хлорида натри . Органиче.скую фазу высушивают над сульфатом магни  и в ротационном выпарном аппарате отгон ют растворитель. Остаток в виде желтого масла очищают на 30-кратном количестве силикагел  смесью толуол: этилацетат-1:1 в качестве элюента. После кристаллизации из хлористого метилена - простого эфира получают дифенилметиловый эфир 7 р- В-2-трет. бутилокеикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил )ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. 126-129 С. Примерз. Раствор 2,18 г (3 ммолей) дифенилметилового эфира 7 р-tD-2-трет.булоксикарбониламино-2- (З-матилсульфониламинофенил)-З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты , 1,8 мл анизола и 9 ,.6 мл трифторуксусной , кислоты в 20 мл хлористого метилен-а перемешивают в течение 30 мин при , а затем прибавл ют 200 мл простого эфира и простого петролейного эфира, вз тых в соотношений 111. Соль трифторуксусной Кислоты раствор ют в 10 мл лед ной воды и экстрагируют два раза по 4 МП этилацетата. рН водной фазы довод т 20%-ным водным раствором триэтиламина в метаноле до 5,0, причем после прибавлени  24 мл изопропанола образуетс  бесцветный осадок. После фильтровани , промывани  небольшим количеством изопропанола и высушивани  под уменьшенным давлением получают бесцветные кристаллы 7 5- 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты с т.пл. выше 165°С (с разложением). Тонкослойна  хроматограмма (силикагель; обработка НИНгйдрином) ,17 (система: вторбутанол:уксусна  кислота:вода 67:10;23 ),. ИК-спектр (в нуйоле) : характерные полосы при 3500, 3220, 1780, 1685, 1340 и 1155 см . Пример 4. Суспензию 4,75 г 7 ji - 0-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил )ацетиламино -3-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты в 50 мл воды и 2 мл спирта раствор ют медленно при перемешивании при значении рН ниже 7,6, которое устанавливают л/5 мл 2 н.раствора едкого . натра. Отфильтрованный раствор дает после лиофилизац и 4,9 г натриевой соли 7р - П-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил )ацетиламино -З-хлор-З-цефем-4-карбоновой кислоты .

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  7р - D-2-амино-2- (З-метилсульфониламинофенил)ацетил амино -3-хл ор-3-цефем-4-кар6оновой кислоты или ее солей, отличающийс  тем, что 7p- D-2-амино-2 (З-метилсульфониламинофенил ) ацетил амине -3-окси-З-цефем-4-карбоновуто кислоту, где 2-аминогруппа защищена такой группой, как трет.бутоксикарбонильна , и 4-карбоксильна  группа защищена эфирной группой, такой, как дифеннп

   806506

   метильна , обрабатывают таким хлорирующим средством, как тионилхлорид , в диметилформамиде или трифенилфо фином в четыреххлористом углероде , в полученном соединении отщепл ют защитные группы путем йбработ5 к:и трифторуксусной или муравьиной кислотой и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе. 10 1. Акцептованна  за вка Франции №2190417, кл. А 61 К 21/00, опублик . 1974.