HU208115B - New process for producting pleuromutilin derivatives - Google Patents

New process for producting pleuromutilin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU208115B
HU208115B HU906029A HU602990A HU208115B HU 208115 B HU208115 B HU 208115B HU 906029 A HU906029 A HU 906029A HU 602990 A HU602990 A HU 602990A HU 208115 B HU208115 B HU 208115B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
reaction
compounds
preparation
Prior art date
Application number
HU906029A
Other languages
English (en)
Other versions
HU906029D0 (en
Inventor
Ingolf Macher
Original Assignee
Biochemie Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AT0228689A external-priority patent/AT394554B/de
Priority claimed from AT2287/89A external-priority patent/AT392272B/de
Application filed by Biochemie Gmbh filed Critical Biochemie Gmbh
Publication of HU906029D0 publication Critical patent/HU906029D0/hu
Publication of HU208115B publication Critical patent/HU208115B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C325/00—Thioaldehydes; Thioketones; Thioquinones; Oxides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
    • C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
    • C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Találmányunk tárgya új eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenilvagy benzilcsoport - és savaddíciós sóik előállítására.
Ezek a vegyületek és előállításuk a 4675330 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, állatgyógyszerként, elsősorban sertések kezelésére kemoterápiás szerként alkalmazható mutilin-származékok.
A vegyületek alkalmazhatók szabad bázis vagy savaddíciós só formában, előnyös a savaddíciós só.
Az (I) általános képletben az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport. Az alkenilcsoport előnyösen allilcsoport.
Találmányunk tárgya a fentiekben ismertetett, (I) általános képletű vegyületek új előállítási eljárása oly módon, hogy a,) egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben Rj és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal - enamin formájában védett és szénsavval képzett vegyes anhidridként aktivált D-valinnal acilezzük és a kapott (II) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, a2) egy (II) általános képletű vegyület - amelyben R[ és R2 jelentése a fent megadott,
R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R6 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; és
R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport védőcsoportját eltávolítjuk, a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy savaddíciós sóként elkülönítjük.
Az a) reakció kivitelezése hagyományos enamincsoport hidrolizáló eljárással történhet. A reakciót lejátszhatjuk például savas körülmények között, így sósavval, és például körülbelül 10-50 °C-on, előnyösen 20 °C-on.
A (II) általános képletű vegyületek újak.
Az a! acilezést enaminként, például egy Dane-só formájában védett D-valinnal végezzük. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy D-valint egy R5-CO-OH (R6)-COOR7 általános képletű β-ketoészterrel - a képletben R5, R6 és R7 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal - például ecetecetsav-metil-észterrel reagáltatunk. A D-valint előnyösen szénsavval képzett anhidrid formában aktiválva, például klór-hangyasavval in situ előállított vegyes anhidrid formában alkalmazzuk. Az acilezési reakció például -20 ’C-tól 0 °C-ig kényelmesen kivitelezhető, és az acilező oldószer előnyösen terc-butil-metil-éter. Egy (III) képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy i) egy (IV) képletű tozilátot (Tos) egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A reakció kivitelezését valamilyen hagyományos eljárással, szerves oldószerben, például terc-butil-metil-éterben végezhetjük. A reakció kényelmes lejátszatása lúgos körülmények között, például nátrium-hidroxid oldat alkalmazásával, előnyösen fázis transzfer katalizátor, például (benzil-tributil-ammónium)-klorid jelenlétében történik.
A (IV) képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy ii) (VI) képletű pleuromutilint tozilezünk. A reakció kivitelezését valamilyen hagyományos eljárással végezhetjük. Az a) és b) reakciók kivitelezését előnyösen úgynevezett egyedényes eljárással, azaz ugyanabban a reakcióedényben, például az intermedier vegyületek elválasztása nélkül végezzük. Az i) és ii) reakciók előállítása is egyedényes eljárással történik.
A találmányunk szerinti eljárás az ismert eljárásokhoz (4675 330 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) hasonlítva jelentős előnyökkel rendelkezik. Ezek az előnyök elsősorban az ipari méretű előállítás könnyű és környezetvédelmileg elfogadható megvalósításában jelentkeznek.
Az i) és ii) lépések egyedényes megvalósításával pleuromutilinből pleuromutilin-ciszteamin-származékot kapunk. A ciszteamin-származék előállítását eddig úgy végezték, hogy (IV) képletű tozilátot etanolban nátriummal reagáltattak. Ez az eljárás hosszú reakcióidőt (körülbelül 15 órát), a reakcióelegy feldolgozása pedig ismételt extrahálást és kromatográfiás tisztítást igényelhet. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezése nátrium-hidroxid és fázis transzfer katalizátor alkalmazásával, viszonylag rövid idő (körülbelül 2 óra) alatt történhet. A tiszta kristályos termék reakcióelegyből való elválasztása szűréssel valósítható meg. Ebben az eljárásban nem szükséges extrahálást és kromatográfiás tisztítást alkalmazni. Kis mennyiségű oldószert alkalmazunk, és nem használunk klórozott szénhidrogéneket, ezért az eljárás környezetvédelmileg elfogadható.
A (III) általános képletű vegyület acilezéséhez egy védett, aktivált D-valint használunk. Az eddigi eljárásokban az aminocsoport védelmét hagyományos védőcsoportokkal, például terc-butoxi-karbonil, (benziloxi)-karbonil- vagy (triklór-etoxi)-karbonil-csoporttal végezték. A védelemhez alkalmazott, megfelelő észterek drágák, és sokszor mérgező és/vagy maró tulajdonságúak is. A találmányunk szerinti eljárásban az aminocsoport védelmét D-valin β-keto-észterrel való reakciójával, például egy D-valin Dane-só képzésével valósítjuk meg. Az aktiválást, amely során egy aktív észtert állítottak elő, eddig diciklohexil-karbodiimid és nitrofenol reagáltatásával végezték. A találmányunk szerinti eljárásban vegyes anhidrid képződik. Ez azzal az előnnyel jár, hogy nem keletkezik hulladék (diciklohexil-karbamid), és az eljárás egyszerűsíthető (nincs szűrés, bepárlás és elválasztás). A (III) általános képletű pleuromutilin-ciszteamid acilezése szénsav vegyes anhidrides módszerrel történik, és az acilezés során csak széndioxid és etanol keletkezik melléktermékként, nem pedig a nehezen kezelhető 4-nitro-fenol.
A védőcsoport eltávolítása hidrolízissel, például sósavas hidrolízissel történhet, ami sokkal egyszerűbb, mint a korábban alkalmazott védőcsoportok eltávolítása.
A találmányunk szerinti eljárás egyik megvalósítási változatában előnyösen az (la) képletű vegyületet állít2
HU 208 115 B juk elő, és kiindulási anyagként az (Va) képletű vegyületet alkalmazzuk.
Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti eljárással megvalósított előállításának előnyei a következők: az eljárás ipari méretekben egyszerűen kivitelezhető. Gazdasági és környezetvédelmi előnyeként pedig elsősorban azt említhetjük, hogy olcsó kiindulási anyagok alkalmazhatók, és az a) és b), illetve i) és ii) lépésekben csak víz és tercbutil-metil-éter oldószereket használunk, amelyek könnyen kezelhetők, és a rendszerbe könnyen visszavihetők.
A terc-butil-metil-éter oldószerként való alkalmazása a pleuromutilin-ciszteamin izolálását is egyszerűsíti.
Az i) és ii) lépések kivitelezése egyedényes eljárással történhet. A hidroklorid előállítása pedig egyszerű vizes sósavas extrahálással végezhető. Az eljárás további előnyei, hogy nem szükséges kromatográfiás tisztítás, nem alkalmazunk halogénezett szénhidrogéneket, ezért elmarad a költséges és nehézkes hulladékkezelés, és nincsenek technológiailag nehezen kivitelezhető műveletek (például hidrogénezés).
Az (V) általános képletű vegyületeket a (VII) általános képletű vegyület - a képletben R] és R2 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal;
R3 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, alkenil-, cikloalkil-, aril- vagy aralkil-, előnyösen az Rj és R2 jelentésénél a fentiekben meghatározottakkal azonos jelentésű csoport;
R3 jelentése előnyösen hidrogénatom; és R4 jelentése előnyösen elágazó láncú, rövid szénláncú alkil-, előnyösen izopropilcsoport hasításával állítjuk elő.
Egy (VII) általános képletű vegyület hasítása ismert eljárások valamelyikével történhet. A hasítást végezhetjük például vizes oldatban, valamilyen karbonil reagenssel, amely például az aldehid vagy keton karbonilcsoportjával például valamilyen hidrazon képződése közben reagál, például fenil-hidrazinnal. Ezután a vegyületek elválaszthatók, vagy savaddíciós só formában reagáltathatók tovább.
A (VII) általános képletű vegyületek kívánt esetben izolálás nélkül, abban a vizes oldatban alkalmazhatók a további reakciókban, amelyben keletkeztek.
A gyűrű hasítás karbonilreagens nélkül, például vízgőz-desztillációval is végezhető, ilyenkor azonban a reakcióidő hosszabb.
A (VII) általános képletű vegyületek előállítása például olyan (VIII) általános képletű vegyületek redukálásával is történhet, amelyekben R,, R2, R3 és R4 jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.
A (VIII) általános képletű vegyületek (VII) általános képletű vegyületekké való redukálását például ismert redukáló eljárásokkal végezhetjük. Eljárhatunk például úgy, hogy egy (VIII) általános képletű tiazolint vízben szuszpendálunk, majd savas közegben nátrium[tetrahidro-borát (III)] -Na[BH4]- jelenlétében, előnyösen vizes oldatban redukáljuk. A (VII) általános képletű vegyületek reakcióelegyből való elválasztása valamilyen ismert eljárással történhet. Az elválasztás után adott esetben tisztítás következhet.
Előnyös (VII) általános képletű vegyület a (Vlla) képletű vegyület, amely új vegyület.
A (Vlla) képletű vegyületet a (Villa) képletű vegyület redukálásával állítjuk elő.
Az (V) általános képletű vegyületek előállítási eljárásának előnyei a következők: A (VIII) általános képletű kiindulási vegyületekből való előállítás csak két reakciólépést foglal magában, és a reakciólépések ipari méretben könnyen kivitelezhetők. A (VII) általános képletű intermedier vegyület következő reakciólépéshez való elválasztása vagy tisztítása nem szükséges. Egyszerű reakciókörülmények alkalmazhatók, sem magas hőmérséklet, sem nagy nyomás nem szükséges. Az eljárás gazdasági előnyeként említhetők az olcsó kiindulási anyagok, a víz reakcióközeg, valamint a bepárlással és kristályosítással megvalósítható, egyszerű elválasztás. Emellett az eljárás környezetkímélő, mert nem alkalmazunk környezetre káros reagenseket, és nem képződnek melléktermékek.
Az (V) általános képletű intermedier vegyületek egy olyan ismert intermedier vegyületcsaládot képviselnek, amelyekből értékes antibiotikumok állíthatók elő. Ismert előállítási eljárásaik például a következők:
1. α-Amino-tiol-hidrokloridokat laboratóriumi méretben úgy állítanak elő, hogy nitro-metánt, aldehidet vagy ketont benzil-merkaptánnal kondenzáltatnak, és így szekunder merkapto-alkil-aminokat kapnak, a nitrocsoportot lítium-alumínium-hidriddel (LiAlH4) redukálják, és a benzilcsoportot cseppfolyós ammóniában nátriummal reduktívon eltávolítják. Az eljárás hátrányai: a nagy mennyiségű nitro-metán kezelésével kapcsolatos biztonsági problémák (bázisokkal, például szekunder aminokkal való robbanásveszélyes reakció), a benzil-merkaptán intenzív és elviselhetetlenül rossz szaga miatt fellépő környezeti problémák, a nagy mennyiségű éteres lítium-alumínium-hidrid és folyékony ammóniában lévő fémnátrium kezelésének biztonsági problémái.
2. a-Amino-tiolokat úgy is előállíthatnak, hogy episzulfidokra ammóniát vagy aminokat addicionáltatnak. A tiirán-gyűrű felhasítását vagy magas hőmérsékleten (100-200 °C-on) nyomásálló csőben, vagy alacsony hőmérsékleten (legfeljebb 60 °C-ig), de a sztöchiometrikusnál nagyobb mennyiségű ezüstsó alkalmazásával végzik. Az α-amino-merkaptánt az ezüstkomplexhez adott hidrogénszulfiddal szabadítják fel. Az eljárás hátrányai: az episzulfidok előállításához a megfelelő epoxidok szükségesek, az episzulfidokra magasabb hőmérsékleten addicionáltatott aminok olyan bisz(merkapto-etilezett) termékek és polimerek képződéséhez vezetnek, amelyeket nehéz elválasztani. A hasításhoz alkalmazott ezüstsók növelik a költségeket, és az ezüst-szulfid lecsapáshoz mérgező és kellemetlen szagú hidrogén-szulfid szükséges.
3. Dikén-diklorid izobutiraldehiddel megvalósított reakciója a megfelelő dialdehid-diszulfid képződést eredményezi. Ez utóbbi valamilyen nitro3
HU 208 115 B génvegyülettel való reagáltatásával egy olyan imin képződik, amely lítium-alumíniumhidriddel redukálható. Az eljárás hátrányai: a dialdehid-diszulfid csak hosszú reakcióidő alatt (2 nap) képződik, és a kétszeres vákuumdesztillálás miatt a hozam csak 40%, és az éter, valamint a lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával kapcsolatos biztonsági problémák miatt az imin ipari méretű redukálása nehezen kivitelezhető. Bármelyik szabad bázis formájú vegyület savaddíciós sóvá alakítható át, és fordítva.
A következő példák a találmányunk szerinti eljárás részletesebb bemutatására szolgálnak.
7. példa
2-Izopropil-5,5-dimetil-tiazolidin [(Vlla) képletű vegyidet] előállítása:
Egy 1 literes, négy nyakú, keverővei, hőmérővel, pH-elektródával és két csepegtető tölcsérrel felszerelt lombikban, 80 ml desztillált vízben 78,6 g 2-izopropil5,5-dimetil-tiazolint [(Villa) képletű vegyidet] szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját körülbelül 20 ml 2 n sósavoldattal 2-re állítjuk, majd a szuszpenziót erőteljesen keverjük, jéggel hűtjük, és egyidejűleg sósavoldatot (először 80 ml 2 n sósavoldatot, majd körülbelül 80 ml 6 n sósavoldatot) és nátrium-[tetradihidro-borát (III)]-oldatot (100 ml vízben oldott 10 g Na[BH4]-et) csepegtetünk hozzá úgy, hogy az oldat belső hőmérséklete legfeljebb 20 °C, pH-ja 2 maradjon. A reakció befejeződése után, amit vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítunk meg, a reakcióelegyet először 150 ml, majd 50 ml terc-butil-metiléterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat eldobjuk. A színtelen vizes oldatot 250 ml terc-butil-metil-éterrel elegyítjük, és az oldat pH-ját 10 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,8-ra állítjuk. Ekkor a fázisok szétválnak. A vizes fázist 50 ml terc-butil-metil-éterrel extraháljuk (miközben a pH nem csökkenhet 5,5 alá). Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd 300 ml vízzel keverjük, és az oldat pH-ját 60 ml 6 n sósav hozzáadásával hűtés közben 2-re állítjuk. Az éteres fázist elválasztjuk és eldobjuk. Az így kapott vizes 2-izopropil-5,5-dimetil-tiazolidin-hidroklorid oldatot közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. A cím szerinti vegyületet el is különíthetjük úgy, hogy a második extrahálás éteres fázisát bepároljuk, és vákuumban ledesztilláljuk, így 1,4 kPa nyomáson 76-78 °C forráspontú, színtelen, folyékony terméket kapunk.
Az 'H-NMR spektrum (CDC13) adatai:
'H-NMR (CDClj): l,00(d,3H,J = 7Hz,CH3-CH),
1,05 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-CH), 1,35 (s, 3H,
CH3-C-S), 1,45 (s, 3H, CH3-C-S), 2,20 [m, 1H,
CH-CH-(CH3)2], 2,30 (s, 1H, NH), 2,75 és 3,00 (AB, 2H, JAB = 15 Hz, H-4, H-4’), 4,50 (d, 1H,
J = 7 Hz, H-2).
A redukció előrehaladását és a feldolgozást vékonyréteg-kromatográfiával követjük nyomon, amelyet a következőképpen végzünk:
A reakcióelegy vizsgálandó részét 10 térfogatrész metanollal és 1 térfogatrész 2 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd közvetlenül fel visszük a lemezre, és etil-acetáttal eluáljuk. A detektálást ultraibolya fénnyel vagy foszfor-molibdénes bepermetezéssel és 150 °C-ra való melegítéssel végezzük.
A vékonyréteg-kromatogramot az 1. ábrán mutatjuk be.
Az ábrán alkalmazott jelölések jelentése:
Rkg: reakcióelegy
Et-1: az első extrakció éteres fázisa
W-l: az első extrakció vizes fázisa (pH = 2)
Et-2: a második extrakció éteres fázisa
W-2: a második extrakció vizes fázisa (pH = 5,8).
2. példa
Dimetil-ciszteamin-hidroklorid [(Va) képletű vegyület] előállítása:
Egy 1 literes, négy nyakú, hőmérővel, pH-elektródával és visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba töltjük az 1, példa szerinti eljárással kapott vizes oldatot, majd 300 ml toluolt rétegezünk rá, és inertgáz atmoszférában 50 ml fenil-hidrazinnal elegyítjük. Az így kapott elegyet inertgáz atmoszférában erőteljes keverés mellett 1 1/2-2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt a kiindulási anyag elfogyásáig (vékonyrétegkromatográfiás ellenőrzés). Az elegyet ezután 2025 °C-ra hűtjük, 20 ml acetonnal elegyítjük, és 10 percig keverjük. Ekkor a fázisok elválnak. A vizes fázist 4x50 ml toluollal extraháljuk. A vizet 90 °C-on, enyhén csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A szilárd maradékot a reakcióedényben jól megszárítjuk (60 °C fürdőhőmérsékleten), majd 100 ml forró abszolút alkoholban feloldjuk. Az oldatot keverés közben szobahőmérsékletre hűtjük, majd lassan 300 ml terc-butil-metil-étert adunk hozzá. Az elegyet egy éjszakára hűtőszekrénybe tesszük kristályosodni. A kapott színtelen kristályokat leszűrjük, 20 ml etanol és 100 ml terc-butil-metil-éter eleggyel mossuk, és tálcás vákuumszárítóban, 50 ’C-on szárítjuk. így 49,2 g 238 °C olvadáspontú (szublimál) cím szerinti terméket kapunk. Kitermelés: 70%.
Az 'H-NMR spektrum (D2O) adatai:
Ή-NMR (D2O): 1,45 (s, 6H, 2xCH3), 3,15 (s, 2H,
CH2-N).
A gyűrűhasadás előrehaladását és a feldolgozás menetét vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük nyomon, amelyet úgy végzünk, hogy a toluolos fázisokat közvetlenül felvisszük a vékonyréteg-kromatográfiás lemezre, a vizes fázist előbb metanollal (1 : 10) arányban hígítjuk, és egy térfogatrész 2 n sósavoldat hozzáadásával meglúgosítjuk. Eluálószerként (90 : 10 : 1) térfogatarányú metilén-diklorid : metanol: ammónium-hidroxid-oldat elegyet alkalmazunk.
A detektálást foszfor-molibdénsav bepermetezéssel és 150 °C-ra való melegítéssel végezzük.
A vékonyréteg-kromatogramot a 2. ábrán mutatjuk be.
Az ábrán alkalmazott jelölések jelentése:
Phh: fenil-hidrazin RkT: toluolos reakciófázis RkW: vizes reakciófázis W: vizes fázis a bepárlás előtt.
HU 208 115 B
3. példa
14-O-[{l-[(D)-(2-Amino-3-metil-butiril)-amino]2-metil-propán-2-il-tio}-acetil]-mutilin-hidroklorid [(la) képletű vegyület] előállítása:
a) N-( 1-Metil-3-metoxi-3-oxo-propilidén)-D-valinkáliumsó (D-valin Dane-só): 1250 ml izopropil-alkoholban enyhe melegítés közben feloldunk 36,6 g szilárd kálium-hidroxidot. Hozzáadunk 65 g D-valint, majd 65,9 ml acetecetsav-metil-észtert. Az elegyet keverjük, és így körülbelül 10 perc múlva világossárga oldat keletkezik, amelyet visszafolyató hűtő alatt 2 órán át forralunk. Ezután a visszafolyató hűtőt Claisen-feltéttel és egy rövid, körülbelül 10 cm-es kolonnával cseréljük ki, és a kondenzációs reakció alatt képződött (2 mólekvivalensnyi) vizet körülbelül 1100 ml izopropil-alkohol desztillálásával eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyhez 500 ml izopropil-alkoholt adunk, és ezt ismét ledesztilláljuk. A még meleg oldatot (amely lehűtve bedermed) 3 lit. terc-butil-metil-éterbe öntjük, vagy ugyanilyen mennyiségű terc-butil-metil-éterrel hígítjuk, és jéghűtéssel körülbelül 3 órán át keverjük. Az így kapott szuszpenziót egy éjszakán át, nedvességmentes helyen 4 °C-on tartjuk (a termék higroszkópos), majd leszűrjük, 500 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, és 40-50 °C-on vákuum szárítóban szárítjuk egy éjszakán át. így 212-218 °C olvadáspontú, cím szerinti terméket kapunk.
b) 14-O-{[l-(Amino-metil)-l-metil-etil-tio]-acetil}mutilin [(III) képletű vegyület] előállítása:
Egy 0,5 literes, keverővei, belső hőmérővel és visszafolyató hűtővel felszerelt Schmizo-reaktorban 75,7 g pleuromutilint, 42 g tozil-kloridot és 200 ml terc-butil-metil-étert 40 ml vízzel lassan elegyítünk, és lassan hozzáadunk 50 ml 10 n nátrium-hidroxid oldatot. A reakcióelegy körülbelül 30 °C-ra melegszik. Ezután visszafolyató hűtő alatt erőteljes keverés közben 1 órán át forraljuk. Ez alatt az idő alatt a reakció befejeződik, és (IV) képletű tozilát keletkezik. Az így kapott elegyet 25 °C-ra hűtjük, és keverés közben 31,2 g dimetil-ciszteamin-hidrokloriddal, 3,2 g (benziltributil-ammónium)-kloriddal és 50 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítjük. A belső hőmérséklet 30 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután erőteljesen keverjük, és 40-45 °C-ra melegítjük. Egy óra elteltével a reakció befejeződik. Az így kapott elegyet 500 ml vízzel hígítjuk, 0 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverjük 15 percig, majd leszűrjük. Az így kapott terméket vízzel és 2x100 ml terc-butil-metil-éterrel mossuk, és egy éjszakán át vákuum szárítóban 55 °C-on szárítjuk. így 153-155 °C olvadáspontú, cím szerinti vegyületet kapunk.
Kívánt esetben a második 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadását elhagyhatjuk, és az első 50 ml 10 n nátrium-hidroxid-oldat helyett 100 ml 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk az elegyhez (a pleuromutilinhoz).
c) 14-0-[{l-[(D)-(2-Amino-3-metil-butinil)-amino]2-metil-propin-2-il-tio}-acetil]-mutilin-hidroklorid [(la) képletű vegyület] előállítása:
Egy 0,5 literes, hőmérővel és keverővei felszerelt, kettős falú Schmizo-reaktorban, 200 ml terc-butil-metil-éterben 14 g D-valin Dane-sót szuszpendálunk, majd ehhez 6,6 ml N-metil-morfolint adunk, és az így kapott szuszpenziót -10 °C-ra hűtjük. A hűtött és kevert szuszpenzióhoz 5 perc alatt 5 ml (klór-hangyasav)-metil-észtert adunk. Az elegyet-10 °C-on keverjük 30 percig, majd 23,3 g szilárd 14-O-{[l-(aminometil)-l-metil-etil-tio]-acetil}-mutilint, és ezután 50 ml terc-butil-étert adunk hozzá. Az így kapott elegyet vagy 60 percig 0 °C-on és 30 percig 20 °C-on, vagy 30 percig -10 °C-on és 60 percig 0 °C-on keverjük, majd 150 ml vízzel extraháljuk.
így egy (II) általános képletű vegyület terc-butilmetil-éteres oldatát kapjuk. A szerves fázist 200 ml vízzel elegyítjük, és a pH-ját erőteljes keverés közben, körülbelül 14 ml 6 n sósavoldattal 1,0-1,2-re állítjuk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 2 órán át, miközben pH-ját 2 n sósavoldat hozzáadásával a fenti értéken tartjuk. Az enamin védőcsoport hidrolízisének befejeződését nagynyomású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 3x125 ml tercbutil-metil-éterrel extraháljuk az acetecetsav-észter eltávolítására. A kevert vizes fázishoz 150 ml terc-butilmetil-étert adunk, és az így kapott elegy pH-ját először 10 n nátrium-hidroxid-oldattal körülbelül 7-re, majd 2 n nátrium-hidroxid oldattal 8,0-9,0-re állítjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist 2x100 ml vízzel extraháljuk. Az éteres fázist 150 ml vízzel elegyítjük, és az így kapott elegy pH-ját erőteljes keverés közben 2 n sósavoldattal 2,5-3,0-ra állítjuk. Az elegyet 5 percig keverjük, és a fázisokat elválasztjuk. A terc-butilmetil-étert rotációs bepárlóban, vákuumban, 30 °C-on ledesztilláljuk. Az így kapott vizes oldatból porlasztó szárítással vagy liofilizálással kapjuk a cím szerinti vegyületet.
NMR (CDC13): 7,8 (m, 1H, NH), 5,75 (d, 1H, H14,
Jhhhis = 8,75 Hz), 3,38 (d, 1H, HnJHnH,o =
6,25 Hz), 3,24 (d, 1H, CH-NH2), 3,2 (s, 2H,
S-CH2-CO), 3,31 (m, 2H, CH2-NHCO).

Claims (3)

1. Eljárás az (I) általános képletű pleuromutilinszármazékok - a képletben
Rj és R2 egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 5-6 szénatomos cikloalkil-, fenil- vagy benzilcsoportot jelent és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a^ egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R, és R2 a fenti jelentésűek - enaminként védett és szénsavval képzett vegyes anhidridként aktivált D-valinnal acilezzük, és a kapott (II) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, vagy a2) egy (II) általános képletű vegyület - a képletben R] és R2 a fenti jelentésűek,
R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
R6 hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot és
HU 208 115 B
R7 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent védőcsoportját eltávolítjuk, majd a kapott (I) általános képletű vegyületet szabad bázisként vagy savaddíciós sójaként elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1990. 09. 24.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általá- 5 nos képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, és R2 metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1989. 10. 23.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 14-0-{l-[(D)-2amino-3-metilbutiril-amino]-2-metilpropán-2-il-tioacetil}mutilin előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási vegyületet reagáltatunk, amelynek képletében R, és R2 metilcsoport. (Elsőbbsége: 1990.09.24.)
HU906029A 1989-10-03 1990-09-24 New process for producting pleuromutilin derivatives HU208115B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT0228689A AT394554B (de) 1989-10-03 1989-10-03 Neues thiazolidin, verfahren zur herstellung von thiazolidinen und ihre verwendung
AT2287/89A AT392272B (de) 1989-10-03 1989-10-03 Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU906029D0 HU906029D0 (en) 1991-03-28
HU208115B true HU208115B (en) 1993-08-30

Family

ID=25598123

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU906029A HU208115B (en) 1989-10-03 1990-09-24 New process for producting pleuromutilin derivatives

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5164526A (hu)
EP (1) EP0421364B1 (hu)
JP (2) JP2515427B2 (hu)
KR (1) KR0185971B1 (hu)
AT (1) ATE124037T1 (hu)
AU (1) AU638747B2 (hu)
CA (1) CA2026690C (hu)
DE (1) DE69020287T2 (hu)
DK (1) DK0421364T3 (hu)
ES (1) ES2072952T3 (hu)
FI (1) FI104894B (hu)
HK (1) HK112296A (hu)
HU (1) HU208115B (hu)
IE (1) IE68412B1 (hu)
IL (1) IL95856A (hu)
NZ (1) NZ235525A (hu)
PL (1) PL164132B1 (hu)
RU (1) RU2038350C1 (hu)
TW (1) TW217406B (hu)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987193B2 (en) * 1996-07-18 2006-01-17 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US7629380B2 (en) 1998-02-20 2009-12-08 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7655695B2 (en) 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT397654B (de) * 1992-05-04 1994-06-27 Biochemie Gmbh Neue pleuromutilinderivate, ihre verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
GB9614017D0 (en) * 1996-07-04 1996-09-04 Biochemie Gmbh Organic compounds
GB9918037D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Biochemie Gmbh Organic compounds
TWI228048B (en) * 1999-12-09 2005-02-21 Novartis Ag New formulation
GB0017031D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Biochemie Gmbh Antimicrobials
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) * 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1908750A1 (en) * 2006-10-05 2008-04-09 Nabriva Therapeutics Forschungs GmbH Process for the preparation of pleuromutilins
KR101610005B1 (ko) * 2007-08-17 2016-04-08 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｆａｂ 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체
AR071175A1 (es) * 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
CN101318921B (zh) * 2008-07-04 2011-07-27 江苏赛奥生化有限公司 沃尼妙林的制备方法
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
EP3626238A1 (en) * 2008-08-15 2020-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Dpp-4 inhibitors for use for the treatment of wound healing in diabetic patients
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN102256976A (zh) 2008-12-23 2011-11-23 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 有机化合物的盐形式
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
CN101597248B (zh) * 2009-07-10 2012-08-22 河北远征药业有限公司 沃尼妙林及其盐酸盐的制备方法
CN101993400A (zh) * 2009-08-17 2011-03-30 北京中牧科技服务有限责任公司 一种沃尼妙林的合成方法
KR101124759B1 (ko) 2009-11-17 2012-03-23 삼성메디슨 주식회사 엔트로피 정보에 기초하여 초음파 영상의 화질을 개선시키는 초음파 시스템 및 방법
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
EP3124041A1 (en) 2010-06-24 2017-02-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Diabetes therapy
CN102001980B (zh) * 2010-10-27 2012-11-14 齐鲁动物保健品有限公司 一种沃尼妙林盐酸盐的出料方法
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102225906B (zh) * 2011-05-12 2014-07-30 浙江国邦药业有限公司 一种沃尼妙林盐酸盐的结晶方法
AU2012285904C1 (en) 2011-07-15 2017-08-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102344397B (zh) * 2011-08-23 2013-09-04 浙江升华拜克生物股份有限公司 一种伐奈莫林盐酸盐的提纯方法
CN102432510B (zh) * 2011-11-11 2014-02-12 山东胜利股份有限公司 一种二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
CN103193692A (zh) * 2013-04-23 2013-07-10 河北科技大学 一种沃尼妙林及其盐酸盐的制备
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
CN105367467B (zh) * 2015-12-01 2017-07-14 苏利制药科技江阴有限公司 一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1324510A (fr) * 1962-04-26 1963-04-19 Bayer Ag Nouveau procédé de préparation de peptides
US3919290A (en) * 1972-10-03 1975-11-11 Sandoz Ltd Substituted 14-desoxy-mutilins
US4086359A (en) * 1975-09-30 1978-04-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of pleuromutilin and compositions
CH619450A5 (hu) * 1976-01-15 1980-09-30 Sandoz Ag
GB2072012B (en) * 1980-03-14 1984-07-25 Squibb & Sons Inc Veterinary compositions containing pleuromutilin derivatives
EP0054409B1 (en) * 1980-12-12 1985-09-18 Fine Organics Limited Preparation of thiazolidine derivatives
FR2526019A1 (fr) * 1982-04-28 1983-11-04 Sandoz Sa Nouveaux derives de la pleuromutiline, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP0153277B1 (de) * 1984-02-17 1987-08-26 Sandoz Ag Neue Pleuromutilinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
DE3742265A1 (de) * 1987-12-12 1989-06-22 Basf Ag Verfahren zur herstellung von cysteamin-saeureadditionssalzen

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6987193B2 (en) * 1996-07-18 2006-01-17 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US7329759B2 (en) 1996-07-18 2008-02-12 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US7713939B2 (en) 1996-07-18 2010-05-11 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as antitumor agents
US7629380B2 (en) 1998-02-20 2009-12-08 The Regents Of The University Of California Antitumor agents
US7655695B2 (en) 2005-08-03 2010-02-02 The Regents Of The University Of California Illudin analogs useful as anticancer agents

Also Published As

Publication number Publication date
KR0185971B1 (ko) 1999-05-15
EP0421364A3 (en) 1992-01-22
JP2515427B2 (ja) 1996-07-10
FI104894B (fi) 2000-04-28
IL95856A (en) 1994-05-30
TW217406B (hu) 1993-12-11
DK0421364T3 (da) 1995-08-14
IL95856A0 (en) 1991-07-18
JPH03151356A (ja) 1991-06-27
IE903523A1 (en) 1991-04-10
HU906029D0 (en) 1991-03-28
AU638747B2 (en) 1993-07-08
HK112296A (en) 1996-07-05
ES2072952T3 (es) 1995-08-01
NZ235525A (en) 1992-11-25
RU2038350C1 (ru) 1995-06-27
JPH08225519A (ja) 1996-09-03
CA2026690A1 (en) 1991-04-04
EP0421364B1 (en) 1995-06-21
FI904853A0 (fi) 1990-10-02
IE68412B1 (en) 1996-06-12
US5284967A (en) 1994-02-08
US5164526A (en) 1992-11-17
DE69020287T2 (de) 1995-11-02
ATE124037T1 (de) 1995-07-15
PL287150A1 (en) 1992-01-27
CA2026690C (en) 2003-01-21
JP2742250B2 (ja) 1998-04-22
EP0421364A2 (en) 1991-04-10
DE69020287D1 (de) 1995-07-27
KR910007874A (ko) 1991-05-30
AU6326890A (en) 1991-04-11
PL164132B1 (pl) 1994-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU208115B (en) New process for producting pleuromutilin derivatives
EP0111058A1 (en) Process for producing 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-D-ethylidene-glucoside and acyl-derivative thereof
US7126005B2 (en) Process for preparing florfenicol
Kametani et al. Chiral synthesis of the key intermediate of (+)-and (-)-thienamycin
US2707186A (en) Imidazolone derivatives
EP0235590A2 (en) Improved process for the resolution of 1-aminoindanes
US5095149A (en) Process for producing 4-halogeno-2-alkoxyimino-3-oxo fatty acid
KR20010042022A (ko) Ｈｉｖ 프로테아제 억제제의 합성 방법
EP0079125B1 (en) 3-substituted spectinomycin analogues and their preparation
KR20010005943A (ko) 0-(3-아미노-2-히드록시-프로필)-히드록심산할라이드의 제조방법
EP0483674B1 (en) A process for producing an aliphatic amide and salts thereof
CA1089473A (en) Process for the production of 3-amino-isoxazoles
JPH02160772A (ja) 新規なチオプロリン誘導体
EP0125777B1 (en) Process and intermediates for preparation of 4-acetyl-2-substituted-imidazoles
JPH031317B2 (hu)
KR890002557B1 (ko) 아미노글리코사이드 계 항생물질 유도체의 제조방법
US5744630A (en) Method of producing 3-amino-2-hydroxy-1-propanol derivatives
KR20010095169A (ko) 방향족 카복실산 유도체의 제조방법
KR890004131B1 (ko) 3-하이드록시-5-메틸 이속사졸의 제조방법
KR960007530B1 (ko) 설포닐우레아 유도체의 제조방법
KR900002874B1 (ko) 아실우레이도 페니실린 유도체의 제조방법
US4804766A (en) Process for the preparation of the (-)-antipode of (E)-1-cyclohexyl-4,4-dimethyl-3-hydroxy-2-(1,2,4-triazol-1-yl)-pent-1-ene
KR900004218B1 (ko) 아미노글리코사이드계 항생물질 유도체의 제조방법
EP0140646A1 (en) Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
JPS6092248A (ja) アミノプロパンジオ−ル類の立体配置の反転方法