CN105367467B - 一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法 - Google Patents

一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，属于有机合成技术领域。所述方法包括如下工艺步骤：以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5‑二甲基‑2‑异丙基噻唑啉；将5,5‑二甲基‑2‑异丙基噻唑啉在硼氢化钠和酸的作用下还原为5,5‑二甲基‑2‑异丙基噻唑烷。将5,5‑二甲基‑2‑异丙基噻唑烷与盐酸溶液在氮气保护下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，最终所得二甲基半胱胺盐酸盐的含量大于99%。

Description

一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，属有机合成技术领域。
背景技术
二甲基半胱氨盐酸盐是盐酸沃尼妙林的重要中间体，盐酸沃尼妙林是新一代截短侧耳素类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。主要用于防治猪、牛、羊及家禽的支原体病和革兰氏阳性菌感染，具有抗菌谱广、抗菌活性强、药动学特征优良、残留低、安全性高等特点。
目前有文献报道其制备方法，具体如下：
专利201110356445报道的合成方法分三步：
（一）、以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
（二）、将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉在硼氢化钠和酸的作用下还原为5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷；
（三）、将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与苯肼在隔绝空气的情况下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐。
该方法每步反应的产物都经精制纯化后进入下一步反应。操作复杂，第三步反应过程中需要使用到苯肼，有毒性、不环保，且得到的产品收率低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简便，产品收率高，成本低的二甲基半胱胺盐酸盐的合成方法。
本发明的目的是这样实现的，一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，其特征在于所述方法是以异丁醛为起始原料，经过缩合、还原、开环反应制得。所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、缩合
将硫粉，三乙胺加入到异丁醛中，升温至60~65℃，通入氨气，保持回流并分水，当反应液温度升至125~130℃，反应生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，反应后体系减压蒸馏，收集5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉馏分。异丁醛、单质硫、三乙胺和氨气的摩尔比为2：1：0.1：1.5～2.5。
步骤二、还原
将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入有机溶剂1中，降温至-5℃,-5-0℃加入6N盐酸,控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液,滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入溶剂2，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步。
所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸异丙酯中的一种。
步骤三、开环
将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次。加入无水乙醇升温溶解，滴加重结晶溶剂。冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐。
所述重结晶溶剂是乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
本发明的优点在于：
本发明的合成方法，第二步不需要精制纯化，第三步反应不使用苯肼，操作简便，产品收率高，成本低。本发明反应原料易得，反应过程操作简单，反应设备要求低，反应条件相对温和，收率、含量高，适用于工业化生产，最终所得二甲基半胱胺盐酸盐的含量大于99%。
附图说明
图1为本发明甲基半胱氨盐酸盐的合成方法的第一步反应流程图；
图2为本发明甲基半胱氨盐酸盐的合成方法的第二步反应流程图；
图3为本发明甲基半胱氨盐酸盐的合成方法的第三步反应流程图。
具体实施方式
本发明涉及的二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，其特征在于所述方法是以异丁醛为起始原料，经过缩合、还原、开环反应制得。所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、缩合
将硫粉，三乙胺加入到异丁醛中，升温至60~65℃，通入氨气，保持回流并分水，当反应液温度升至125~130℃，反应生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，反应后体系减压蒸馏，收集5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉馏分。异丁醛、单质硫、三乙胺和氨气的摩尔比为2：1：0.1：1.5～2.5。
其反应式为：
步骤二、还原
将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入有机溶剂1中，降温至-5℃,-5-0℃加入6N盐酸,控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液,滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入溶剂2，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步。
所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸异丙酯中的一种。
其反应式为：
步骤三、开环
将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次。加入无水乙醇升温溶解，滴加重结晶溶剂。冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐。
所述重结晶溶剂是乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
其反应式为：
本发明的合成方法，工艺简便，原料易得，产品中的摩尔收率58.8%，产品含量达到99%以上，可用于合成盐酸沃尼妙林。
实施例1
步骤一、缩合
将1.11kg硫粉，347g三乙胺加入到5kg异丁醛中，升温至60~65℃，通入氨气，保持回流并分水，当反应液温度升至125~130℃，反应生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，反应后体系减压蒸馏，收集5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉馏分。得5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉4.28kg，气相纯度96.7%，收率78.5%。
步骤二、还原
将4kg5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入16kg甲醇中，降温至-5℃,-5-0℃加入24kg 6N盐酸,控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液，滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入甲基叔丁基醚，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸调节pH值2~3，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步。
步骤三、开环
将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次。加入无水乙醇升温溶解，滴加甲基叔丁基醚。冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐。
得到2.7kg二甲基半胱胺盐酸盐含量99.1%，产品摩尔收率75%，三步反应总摩尔收率58.8%。
实施例2
步骤一、缩合
同实例1。
步骤二、还原
将4kg5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入16kg甲醇中，降温至-5℃,-5-0℃加入24kg 6N盐酸,控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液，滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入乙酸乙酯，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸调节pH值2~3，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步。
步骤三、开环
将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次。加入无水乙醇升温溶解，滴加乙酸乙酯。冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐。
得到2.65kg二甲基半胱胺盐酸盐含量99.2%，产品摩尔收率73.6%，三步反应总摩尔收率57.7%。
实施例3
步骤一、缩合
同实例1。
步骤二、还原
将4kg5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入16kg乙醇中，降温至-5℃,-5-0℃加入24kg 6N盐酸,控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液，滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入醋酸异丙酯，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸调节pH值2~3，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步。
步骤三、开环
将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次。加入无水乙醇升温溶解，滴加醋酸异丙酯。冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐。
得到2.6kg二甲基半胱胺盐酸盐含量99.0%，产品摩尔收率72.2%，三步反应总摩尔收率56.7%。

Claims (2)

1.一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述方法是以异丁醛为起始原料，经过缩合、还原、开环反应制得；所述方法包括如下工艺步骤：
步骤一、缩合
以异丁醛、单质硫、氨气和三乙胺为原料合成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉；
步骤二、还原
将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉加入有机溶剂1中，降温，-5-0℃加入盐酸，控温-5-0℃滴加硼氢化钠的水溶液，滴毕-5-0℃反应1h，将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉还原生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷，反应后体系加入溶剂2，氢氧化钠调节pH值7~8，分液，水相弃，有机相加入水及盐酸，分液，有机相弃，水层含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷直接投下一步；
所述有机溶剂1是甲醇、乙醇、异丙醇中的一种；
所述有机溶剂2是乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、醋酸异丙酯中的一种；
步骤三、开环
将5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷与盐酸溶液在氮气保护下反应得到二甲基半胱胺盐酸盐；
所述步骤一、缩合过程是：
将硫粉，三乙胺加入到异丁醛中，升温至60~65℃，通入氨气，保持回流并分水，当反应液温度升至125~130℃，反应生成5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉，反应后体系减压蒸馏，收集5,5-二甲基-2-异丙基噻唑啉馏分；
所述步骤三是，将含有5,5-二甲基-2-异丙基噻唑烷的水层，升温至回流，常压蒸出水及反应生成的异丁醛，边蒸馏边反应，反应生成二甲基半胱氨盐酸盐，反应完后将水减压浓缩干，再使用无水乙醇带两次；加入无水乙醇升温溶解，滴加重结晶溶剂；冷却析出晶体，离心、干燥即得二甲基半胱胺盐酸盐；
所述重结晶溶剂是乙酸乙酯，甲基叔丁基醚中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种二甲基半胱氨盐酸盐的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，异丁醛、单质硫、三乙胺和氨气的摩尔比为2：1：0.1：1.5～2.5 。
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