JP2742250B2 - プレウロムチリン類 - Google Patents
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- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/76—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members
- C07C2603/80—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings
- C07C2603/82—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing at least one ring with more than six ring members containing eight-membered rings having three condensed rings with in total fourteen carbon atoms and having a having a [5.4.3.0(1,8)] ring structure, e.g. pleuromutiline
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ムチリン誘導体の
製造法および中間体に関するものである。
製造法および中間体に関するものである。
【０００２】本発明は、式
【化６】 [式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なり、各々は水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルを表す]で示される化合物の新規製造
法およびこの方法で用いる中間物質に係るものである。
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルを表す]で示される化合物の新規製造
法およびこの方法で用いる中間物質に係るものである。
【０００３】
【従来の技術】これらの化合物は、米国特許第４６７５
３３０で、とりわけブタの化学療法的処置において有益
な獣医用薬として既知の、ムチリン誘導体である。
３３０で、とりわけブタの化学療法的処置において有益
な獣医用薬として既知の、ムチリン誘導体である。
【０００４】
【発明の構成】上記化合物は、たとえば遊離塩基の形態
または酸付加塩の形態、好ましくは酸付加塩の形態で用
いることができる。式Ｉにおいて、アルキルは直鎖また
は分岐鎖であり得る。好ましくはアルキルは低級アルキ
ル、たとえば炭素原子１−４のものを意味する。アルケ
ニルは、炭素原子２−４のもの、特にアリルであるのが
好ましい。アリールは、フェニルが好ましい。アラルキ
ルはベンジルが好ましい。シクロアルキルは５または６
員環であるのが好ましい。
または酸付加塩の形態、好ましくは酸付加塩の形態で用
いることができる。式Ｉにおいて、アルキルは直鎖また
は分岐鎖であり得る。好ましくはアルキルは低級アルキ
ル、たとえば炭素原子１−４のものを意味する。アルケ
ニルは、炭素原子２−４のもの、特にアリルであるのが
好ましい。アリールは、フェニルが好ましい。アラルキ
ルはベンジルが好ましい。シクロアルキルは５または６
員環であるのが好ましい。
【０００５】１つの態様として、本発明は、(ｉ)式II
【化７】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義したとおりであり、Ｒ
5はアルキルであり、Ｒ6は水素またはアルキルであり、
およびＲ7はアルキルである]の化合物を脱保護する段階
を含む、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法を提
供するものである。
5はアルキルであり、Ｒ6は水素またはアルキルであり、
およびＲ7はアルキルである]の化合物を脱保護する段階
を含む、上記で定義された式Ｉの化合物の製造方法を提
供するものである。
【０００６】反応は、エナミン基を加水分解する常法で
行うことができる。例を挙げると、反応は例えば塩酸を
用いて、酸性状態にして行うことができる。反応は、例
えば約１０−５０℃、好ましくは２０℃で行うことがで
きる。式IIの化合物は、それ自体新規であり、本発明の
一部である。
行うことができる。例を挙げると、反応は例えば塩酸を
用いて、酸性状態にして行うことができる。反応は、例
えば約１０−５０℃、好ましくは２０℃で行うことがで
きる。式IIの化合物は、それ自体新規であり、本発明の
一部である。
【０００７】式IIの化合物は、(ii)式III
【化８】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記の定義のとおりである]の化
合物に目的とするアシル化を施す段階により都合よく得
られる。アシル化は、常法で行うことができる。アシル
化は、エナミンとしてＤ−バリン保護した、例えばデイ
ン(Ｄane)塩の形態で行うと都合がよい。これは、Ｄ−
バリンを式、Ｒ5−ＣＯ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＯＯＲ7[式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定義したとおりである]のβ
−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチルエステルと反
応させて合成することができる。Ｄ−バリンは、例えば
反応液中クロロギ酸から合成する炭酸無水物の形態で活
性化するのが好ましい。アシル化反応は、たとえば−２
０℃−０℃で都合よくおこる。アシル化溶媒は、例えば
第３級ブチルメチルエーテルである。
合物に目的とするアシル化を施す段階により都合よく得
られる。アシル化は、常法で行うことができる。アシル
化は、エナミンとしてＤ−バリン保護した、例えばデイ
ン(Ｄane)塩の形態で行うと都合がよい。これは、Ｄ−
バリンを式、Ｒ5−ＣＯ−ＣＨ(Ｒ6)−ＣＯＯＲ7[式中、
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記で定義したとおりである]のβ
−ケトエステル、例えばアセト酢酸メチルエステルと反
応させて合成することができる。Ｄ−バリンは、例えば
反応液中クロロギ酸から合成する炭酸無水物の形態で活
性化するのが好ましい。アシル化反応は、たとえば−２
０℃−０℃で都合よくおこる。アシル化溶媒は、例えば
第３級ブチルメチルエーテルである。
【０００８】式IIIの化合物は、(iii)式IV
【化９】 のトシル化物(Ｔos)と、式Ｖ
【化１０】 の化合物を反応させる段階により都合よく得られる。
【０００９】この反応は、常法により行うことができ
る。この反応は、有機溶媒、例えば第３級ブチルメチル
エーテル中で行うと都合よい。これは、たとえば水酸化
ナトリウムで、アルカリ性の状態にして行うと都合よ
い。相間移動触媒、たとえば塩化ベンジルトリブチルア
ンモニウムを存在させるのが好ましい。
る。この反応は、有機溶媒、例えば第３級ブチルメチル
エーテル中で行うと都合よい。これは、たとえば水酸化
ナトリウムで、アルカリ性の状態にして行うと都合よ
い。相間移動触媒、たとえば塩化ベンジルトリブチルア
ンモニウムを存在させるのが好ましい。
【００１０】式IVの化合物は、例えば(iv)式ＶＩ
【化１１】 のプレウロムチリンのトシル化の段階により製造するこ
とができる。
とができる。
【００１１】反応は常法により行うことができる。ｉ）
およびii)の反応段階は、１ポット法、すなわち同じ反
応容器中、たとえば中間物質を単離しないで行うのが好
ましい。反応段階iii)およびiv)は、１ポット法で行う
のが好ましい。本発明による方法は、既知の方法と比較
して非常に秀れており、とりわけ、この方法は、工業規
模で扱い易く、環境的にも許容できる。
およびii)の反応段階は、１ポット法、すなわち同じ反
応容器中、たとえば中間物質を単離しないで行うのが好
ましい。反応段階iii)およびiv)は、１ポット法で行う
のが好ましい。本発明による方法は、既知の方法と比較
して非常に秀れており、とりわけ、この方法は、工業規
模で扱い易く、環境的にも許容できる。
【００１２】iii)およびiv)段階では、プレウロムチリ
ン−システアミン誘導体が、１ポット法でプレウロムチ
リンから得られる。システアミン誘導体を合成する式IV
のトシル化物の反応は、以前はエタノール中ナトリウム
とで行われてきた。これは、長い反応時間(約１５時間)
を要し、反応混合物の後処理では繰り返し抽出する必要
があり、クロマトグラフィーによる精製を行う。本発明
の方法では、反応は水酸化ナトリウムおよび相間移動触
媒反応を用いて、比較的短時間(約２時間)で行うことが
できる。純粋な結晶産生物は、反応混合物を濾過して単
離することができる。抽出およびクロマトグラフィーは
必要でない。溶媒は少量しか用いず、塩素化炭化水素は
用いないので、この方法は環境的に許容できる。
ン−システアミン誘導体が、１ポット法でプレウロムチ
リンから得られる。システアミン誘導体を合成する式IV
のトシル化物の反応は、以前はエタノール中ナトリウム
とで行われてきた。これは、長い反応時間(約１５時間)
を要し、反応混合物の後処理では繰り返し抽出する必要
があり、クロマトグラフィーによる精製を行う。本発明
の方法では、反応は水酸化ナトリウムおよび相間移動触
媒反応を用いて、比較的短時間(約２時間)で行うことが
できる。純粋な結晶産生物は、反応混合物を濾過して単
離することができる。抽出およびクロマトグラフィーは
必要でない。溶媒は少量しか用いず、塩素化炭化水素は
用いないので、この方法は環境的に許容できる。
【００１３】式IIIの化合物をアシル化するために、保
護し、活性化したＤ−バリンを用いる。以前は、アミノ
基の保護には通常の保護基、たとえばt−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリクロロエ
トキシカルボニルが用いられてきた。保護に用いられる
対応するエステルは、高価で、しばしば毒性および／ま
たは腐食性をも有する。それに比較して、本発明の方法
では、アミノ基の保護はＤ−バリンとβ−ケトエステル
を反応させ、例えばＤ−バリン−デイン塩を形成させて
行う。以前、活性化は、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびニトロフェノールを用い、活性なエステルを形
成させて行ってきた。本発明の方法では、混合無水物を
形成する。この方法では、不要物質(ジクロヘキシル尿
素)は形成されず、反応を簡略化(濾過、蒸発、単離が不
要である)することができるという利点がある。炭酸混
合無水物法を用いた、式IIIのプレウロムチリン−シス
テアミン誘導体のアシル化では、副産物として二酸化炭
素およびエタノールのみしか産生せず、取り扱いの困難
な４−ニトロフェノールは産生しない。
護し、活性化したＤ−バリンを用いる。以前は、アミノ
基の保護には通常の保護基、たとえばt−ブトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリクロロエ
トキシカルボニルが用いられてきた。保護に用いられる
対応するエステルは、高価で、しばしば毒性および／ま
たは腐食性をも有する。それに比較して、本発明の方法
では、アミノ基の保護はＤ−バリンとβ−ケトエステル
を反応させ、例えばＤ−バリン−デイン塩を形成させて
行う。以前、活性化は、ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびニトロフェノールを用い、活性なエステルを形
成させて行ってきた。本発明の方法では、混合無水物を
形成する。この方法では、不要物質(ジクロヘキシル尿
素)は形成されず、反応を簡略化(濾過、蒸発、単離が不
要である)することができるという利点がある。炭酸混
合無水物法を用いた、式IIIのプレウロムチリン−シス
テアミン誘導体のアシル化では、副産物として二酸化炭
素およびエタノールのみしか産生せず、取り扱いの困難
な４−ニトロフェノールは産生しない。
【００１４】保護基の除去は、たとえば塩酸による、た
とえば加水分解により行うことができ、以前に用いられ
ていた保護基の除去よりは、かなり容易である。
とえば加水分解により行うことができ、以前に用いられ
ていた保護基の除去よりは、かなり容易である。
【００１５】本発明の好ましい態様は、出発物質として
用いられる式Ｉa
用いられる式Ｉa
【化１２】 の化合物、式Ｖａ
【化１３】 の化合物の製造に係るものである。
【００１６】式Ｉの化合物を製造する本発明の方法は、
以下の点で秀れている：この方法は、工業的規模で、取
り扱いが容易である。例えば出発物質が安価であり、
ｉ)−iv)段階の溶媒は、容易に再循環させることができ
る水および第３級ブチルメチルエーテルのみであるとい
った、経済的および生態学的な利点を有する。
以下の点で秀れている：この方法は、工業的規模で、取
り扱いが容易である。例えば出発物質が安価であり、
ｉ)−iv)段階の溶媒は、容易に再循環させることができ
る水および第３級ブチルメチルエーテルのみであるとい
った、経済的および生態学的な利点を有する。
【００１７】溶媒として第３級ブチルメチルエーテルを
用いることにより、プレウロムチリン−システアミンの
単離は簡単になる。反応段階iii)およびiv)は、１ポッ
ト法で行うことができる。塩酸塩の形成も、単に塩酸水
で抽出して行うことができる。さらに秀れた点は、クロ
マトグラフィーが不要である、ハロゲン化炭化水素が不
要である、廃棄に経費のかかる不要物質が産生されな
い、および技術的に困難な工程がない(たとえば水素化
など)といった点である。
用いることにより、プレウロムチリン−システアミンの
単離は簡単になる。反応段階iii)およびiv)は、１ポッ
ト法で行うことができる。塩酸塩の形成も、単に塩酸水
で抽出して行うことができる。さらに秀れた点は、クロ
マトグラフィーが不要である、ハロゲン化炭化水素が不
要である、廃棄に経費のかかる不要物質が産生されな
い、および技術的に困難な工程がない(たとえば水素化
など)といった点である。
【００１８】本発明は、式VII
【化１４】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義されたとおりであ
り、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、好ましくはＲ1およびＲ2と同義である。
Ｒ3は水素であるのが好ましい。Ｒ4は分岐鎖低級アルキ
ル、とりわけイソプロピルであるのが好ましい]の化合
物を開裂することから成る式Ｖの化合物の製造方法をも
提供する。
り、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、水素、アルキ
ル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたはアラ
ルキルであり、好ましくはＲ1およびＲ2と同義である。
Ｒ3は水素であるのが好ましい。Ｒ4は分岐鎖低級アルキ
ル、とりわけイソプロピルであるのが好ましい]の化合
物を開裂することから成る式Ｖの化合物の製造方法をも
提供する。
【００１９】式VIIの化合物の開裂は、既知の方法に類
似の方法で行うことができる。例を挙げると、カルボニ
ル試薬を用いて水性溶液中、たとえばアルデヒドまたは
ケトンのカルボニル基と反応させてヒドラジン、たとえ
ばフェニルヒドラジンを形成する。化合物は単離する
か、または酸付加塩の形態で次段階に用いることができ
る。
似の方法で行うことができる。例を挙げると、カルボニ
ル試薬を用いて水性溶液中、たとえばアルデヒドまたは
ケトンのカルボニル基と反応させてヒドラジン、たとえ
ばフェニルヒドラジンを形成する。化合物は単離する
か、または酸付加塩の形態で次段階に用いることができ
る。
【００２０】所望により、式VIIの化合物は単離しない
で、それが得られた水溶液中に存在したまま、次の反応
に供する。環開裂は、カルボニル試薬を用いず、たとえ
ば蒸気蒸留により行うこともできるが、反応時間は長く
なる。
で、それが得られた水溶液中に存在したまま、次の反応
に供する。環開裂は、カルボニル試薬を用いず、たとえ
ば蒸気蒸留により行うこともできるが、反応時間は長く
なる。
【００２１】式VIIの化合物は、式VIII
【化１５】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義したとお
りである]の化合物を還元して得ることができる。
りである]の化合物を還元して得ることができる。
【００２２】式VIIIの化合物から式VIIの化合物への還
元は、たとえば既知の還元方法により行うことができ
る。例を挙げると、式VIIIのチアゾリンは水に懸濁し、
酸性溶媒中、好ましくは水溶液中、ＮaＢＨ4を添加して
還元する式の化合物は、既知の方法により反応混合物か
ら単離することができ、所望により精製する。
元は、たとえば既知の還元方法により行うことができ
る。例を挙げると、式VIIIのチアゾリンは水に懸濁し、
酸性溶媒中、好ましくは水溶液中、ＮaＢＨ4を添加して
還元する式の化合物は、既知の方法により反応混合物か
ら単離することができ、所望により精製する。
【００２３】式VIIの好ましい化合物は、式VIIa、
【化１６】 の化合物である。式VIIIaの化合物は、新規であり、本
発明の一部を成す。
発明の一部を成す。
【００２４】この化合物は、式VIIIa
【化１７】 の化合物を還元して得ることができる。
【００２５】本発明の式Ｖの化合物の製造方法は、以下
の点で秀れている:この方法は、２反応段階のみから成
り、工業的規模で容易に製造できる式VIIIの化合物から
出発する。式VIIの中間物質は、次の反応段階のために
単離または精製する必要はない。反応条件は単純であ
り、高温も高圧も必要としない。出発物質が安価であ
り、反応溶媒が水であり、収率が高く蒸発および結晶化
により簡単に単離できるといった点が、この方法の経済
的な利点の一部になっている。悪臭のある試薬を用い
ず、副産物を形成しないために、環境に悪影響を及ぼす
こともない。
の点で秀れている:この方法は、２反応段階のみから成
り、工業的規模で容易に製造できる式VIIIの化合物から
出発する。式VIIの中間物質は、次の反応段階のために
単離または精製する必要はない。反応条件は単純であ
り、高温も高圧も必要としない。出発物質が安価であ
り、反応溶媒が水であり、収率が高く蒸発および結晶化
により簡単に単離できるといった点が、この方法の経済
的な利点の一部になっている。悪臭のある試薬を用い
ず、副産物を形成しないために、環境に悪影響を及ぼす
こともない。
【００２６】式Ｖの化合物は、重要な抗生物質の合成の
中間物質の１つとして知られている。以下の調製方法
が、たとえば知られている： １．塩酸α−アミノチオールは、ニトロメタン、アルデ
ヒドまたはケトン、およびベンジルメルカプタンを縮合
し、第２級メルカプタトアルキルアミンを生成し、Ｌｉ
ＡlＨ4でニトロ基を還元し、並びにアンモニア液中ナト
リウムでベンジル基を還元除去することにより、実験室
的規模で調製造である。この方法には以下の欠点があ
る。ニトロメタンを多量に取り扱うので安全性に問題が
ある(塩基たとえば第２級アミンとの反応で爆発の危険
性がある)。ベンジルメルカプタンの強い悪臭のため、
生態学的な問題がある。エーテル中ＬiＡlＨ4を多量に
取り扱い、アンモニア液中金属ナトリウムを取り扱うた
め安全性の問題があるといった点である。
中間物質の１つとして知られている。以下の調製方法
が、たとえば知られている： １．塩酸α−アミノチオールは、ニトロメタン、アルデ
ヒドまたはケトン、およびベンジルメルカプタンを縮合
し、第２級メルカプタトアルキルアミンを生成し、Ｌｉ
ＡlＨ4でニトロ基を還元し、並びにアンモニア液中ナト
リウムでベンジル基を還元除去することにより、実験室
的規模で調製造である。この方法には以下の欠点があ
る。ニトロメタンを多量に取り扱うので安全性に問題が
ある(塩基たとえば第２級アミンとの反応で爆発の危険
性がある)。ベンジルメルカプタンの強い悪臭のため、
生態学的な問題がある。エーテル中ＬiＡlＨ4を多量に
取り扱い、アンモニア液中金属ナトリウムを取り扱うた
め安全性の問題があるといった点である。
【００２７】２．α−アミノチオールは、アンモニアま
たはアミンをエピスルフィドに添加して得ることもでき
る。チイラン環の開裂は、封管中高温(１００−２００
℃)で、または低温(６０℃まで)だが、化学量論量以上
の銀塩を用いて行う。α−アミノメルカプタンは、硫化
水素を添加することにより、銀錯体から得られる。この
方法の欠点は以下のとおりである。エピスルフィドは、
最初、対応するエポキシドの形態で得られ、高温でエピ
スルフィドにアミンを加えるとビスメルカプトエチル化
産生物およびポリマーを生成し、これらは分離困難であ
る。エピスルフィドの開裂に銀塩を用いると経費が高く
つき、銀スルフィドの沈澱は、有毒で悪臭のする硫化水
素を伴うのを避けられない。
たはアミンをエピスルフィドに添加して得ることもでき
る。チイラン環の開裂は、封管中高温(１００−２００
℃)で、または低温(６０℃まで)だが、化学量論量以上
の銀塩を用いて行う。α−アミノメルカプタンは、硫化
水素を添加することにより、銀錯体から得られる。この
方法の欠点は以下のとおりである。エピスルフィドは、
最初、対応するエポキシドの形態で得られ、高温でエピ
スルフィドにアミンを加えるとビスメルカプトエチル化
産生物およびポリマーを生成し、これらは分離困難であ
る。エピスルフィドの開裂に銀塩を用いると経費が高く
つき、銀スルフィドの沈澱は、有毒で悪臭のする硫化水
素を伴うのを避けられない。
【００２８】３．ジスルファージクロライドをイソブチ
ルアルデヒドを反応させると、対応するジアルデヒドジ
スルフィドを産生する。後者は窒素化合物と反応してイ
ミンを形成し、これはＬiＡlＨ4で還元される。この方
法の欠点は以下のとおりである。ジアルデヒドジスルフ
ィドは、長い反応時間(２日)および２倍の減圧蒸留の後
に得られ、収率はわずか４０％である。イミンの還元
は、エーテルおよびＬiＡlＨ4を使用するため、安全性
の問題から、大規模に行うのは困難である。
ルアルデヒドを反応させると、対応するジアルデヒドジ
スルフィドを産生する。後者は窒素化合物と反応してイ
ミンを形成し、これはＬiＡlＨ4で還元される。この方
法の欠点は以下のとおりである。ジアルデヒドジスルフ
ィドは、長い反応時間(２日)および２倍の減圧蒸留の後
に得られ、収率はわずか４０％である。イミンの還元
は、エーテルおよびＬiＡlＨ4を使用するため、安全性
の問題から、大規模に行うのは困難である。
【００２９】任意の化合物の遊離塩基の形態は、酸付加
塩の形態に転換することができ、逆もまた同様である。
塩の形態に転換することができ、逆もまた同様である。
【００３０】以下の実施例は、本発明を説明するもので
あり、用いられた温度は全て℃で表す。
あり、用いられた温度は全て℃で表す。
【００３１】
実施例１：２−イソプロピル−５,５−ジメチルチアゾ
リジン(式VIIa) ２−イソプロピル−５,５−ジメチルチアゾリン(式VIII
a)７８.６gを、撹拌器、温度計、pＨ電極および２個の
滴下漏斗を装備した１リットルの４首フラスコ中、８０
mlの蒸留水に懸濁する。懸濁液のpＨは２ＮＨＣl(約２
０ml)でpＨ２に調整する。懸濁液は激しく撹拌し、氷冷
し、同時に塩酸(最初は２ＮＨＣl８０ml、次いで６ＮＨ
Ｃl約８０ml)およびＮaＢＨ4溶液(Ｈ2Ｏ１００ml中１０
g)を内部温度が２０°を超えず、pＨ値が２を維持する
ようにして滴下処理する。反応が完結した後(ＴＬＣで
調節)、反応混合物は第３級ブチルメチルエーテル(１×
２５０ml、１×５０ml)で２回抽出する。エーテル層は
捨てる。無色の水溶液は、第３級ブチルメチルエーテル
２５０mlで処理し、pＨは１０ＮＮaＯＨで５.８に調整
する。層分離する。水層は第３級ブチルメチルエーテル
５０mlで抽出する(このときpＨ値は、５.５以下になっ
てはならない)。エーテル抽出物は一緒にして、蒸留水
３００mlと撹拌し、冷却下６ＮＨＣl 約６０mlでpＨ値
を２に調整する。エーテル層は分離し、捨てる。塩酸２
−イソプロピル−５,５−ジメチルチアゾリジン水溶液
は次の段階で直接使用する。目的化合物はまた、２回め
の抽出のエーテル層を蒸発させ、減圧蒸留することによ
り単離できる。それにより、無色の液体、沸点７６−７
８°(１４ミリバール)が得られる。
リジン(式VIIa) ２−イソプロピル−５,５−ジメチルチアゾリン(式VIII
a)７８.６gを、撹拌器、温度計、pＨ電極および２個の
滴下漏斗を装備した１リットルの４首フラスコ中、８０
mlの蒸留水に懸濁する。懸濁液のpＨは２ＮＨＣl(約２
０ml)でpＨ２に調整する。懸濁液は激しく撹拌し、氷冷
し、同時に塩酸(最初は２ＮＨＣl８０ml、次いで６ＮＨ
Ｃl約８０ml)およびＮaＢＨ4溶液(Ｈ2Ｏ１００ml中１０
g)を内部温度が２０°を超えず、pＨ値が２を維持する
ようにして滴下処理する。反応が完結した後(ＴＬＣで
調節)、反応混合物は第３級ブチルメチルエーテル(１×
２５０ml、１×５０ml)で２回抽出する。エーテル層は
捨てる。無色の水溶液は、第３級ブチルメチルエーテル
２５０mlで処理し、pＨは１０ＮＮaＯＨで５.８に調整
する。層分離する。水層は第３級ブチルメチルエーテル
５０mlで抽出する(このときpＨ値は、５.５以下になっ
てはならない)。エーテル抽出物は一緒にして、蒸留水
３００mlと撹拌し、冷却下６ＮＨＣl 約６０mlでpＨ値
を２に調整する。エーテル層は分離し、捨てる。塩酸２
−イソプロピル−５,５−ジメチルチアゾリジン水溶液
は次の段階で直接使用する。目的化合物はまた、２回め
の抽出のエーテル層を蒸発させ、減圧蒸留することによ
り単離できる。それにより、無色の液体、沸点７６−７
８°(１４ミリバール)が得られる。
【００３２】2Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)：１.００(ｄ,３
Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ3−ＣＨ)：１.０５(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝７
Ｈz,ＣＨ3−ＣＨ)；１.３５(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3−Ｃ−Ｓ)；
１.４５(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3−Ｃ−Ｓ)；２.２０(ｍ,１Ｈ,Ｃ
Ｈ−ＣＨ−(ＣＨ3)2)；２.３０(ｓ,１Ｈ,ＮＨ)；２.７
５および３.００(ＡＢ,２Ｈ,ＪAB＝１５Ｈz,Ｈ−４,Ｈ
−４')；４.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,Ｈ−２）
Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,ＣＨ3−ＣＨ)：１.０５(ｄ,３Ｈ,Ｊ＝７
Ｈz,ＣＨ3−ＣＨ)；１.３５(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3−Ｃ−Ｓ)；
１.４５(ｓ,３Ｈ,ＣＨ3−Ｃ−Ｓ)；２.２０(ｍ,１Ｈ,Ｃ
Ｈ−ＣＨ−(ＣＨ3)2)；２.３０(ｓ,１Ｈ,ＮＨ)；２.７
５および３.００(ＡＢ,２Ｈ,ＪAB＝１５Ｈz,Ｈ−４,Ｈ
−４')；４.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈz,Ｈ−２）
【００３３】還元および後処理は、ＴＬＣで追跡する。
反応混合物の１部を、メタノール１０部および２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１部で処理し、直接プレートに移し、
溶離液に酢酸エチルを用いる。検出はＵＶ光か、または
モリブデンリン酸を噴霧し１５０℃に加熱して行う。
反応混合物の１部を、メタノール１０部および２Ｎ水酸
化ナトリウム溶液１部で処理し、直接プレートに移し、
溶離液に酢酸エチルを用いる。検出はＵＶ光か、または
モリブデンリン酸を噴霧し１５０℃に加熱して行う。
【００３４】第１図に、ＴＬＣの結果を示す。図中、 Ｒｋｇ＝反応混合物、 Ｅt−１＝第１回抽出のエーテル層、 Ｗ−１＝第１回抽出の水層(pＨ２)、 Ｅｔ−２＝第２回抽出のエーテル層、 Ｗ−２＝第２回抽出の水層(pＨ５.８)である。
【００３５】実施例２：ジメチルシステアミン塩酸塩
(式Ｖaの化合物) 実施例１で得られた水層を、温度計、pＨ電極および還
流冷却器を装備した１リットルの４首フラスコ中、トル
エン３００mlの層で被い、不活性ガス雰囲気下、フェニ
ルヒドラジン５０mlで処理する。混合物は、不活性ガス
雰囲気下、還流しながら、１ 1/2−２時間、出発物質が
検出されなくなるまで(ＴＬＣで管理)激しく撹拌する。
混合物は２０−２５°に冷却し、アセトン２０mlで処理
し、１０分間撹拌する。層分離し、水層は毎回トルエン
５０mlで４回抽出する。水は、弱い減圧下、９０°で蒸
留する。
(式Ｖaの化合物) 実施例１で得られた水層を、温度計、pＨ電極および還
流冷却器を装備した１リットルの４首フラスコ中、トル
エン３００mlの層で被い、不活性ガス雰囲気下、フェニ
ルヒドラジン５０mlで処理する。混合物は、不活性ガス
雰囲気下、還流しながら、１ 1/2−２時間、出発物質が
検出されなくなるまで(ＴＬＣで管理)激しく撹拌する。
混合物は２０−２５°に冷却し、アセトン２０mlで処理
し、１０分間撹拌する。層分離し、水層は毎回トルエン
５０mlで４回抽出する。水は、弱い減圧下、９０°で蒸
留する。
【００３６】固体残留物は、反応容器中よく乾燥し(浴
温６０°)、次いで熱無水エタノール１００ml中に溶解
する。溶液は撹拌しながら室温まで冷却し、第３級ブチ
ルメチルエーテル３００mlでゆっくり滴下処理する。混
合物は冷蔵庫中１晩放置し結晶化する。無色結晶を濾過
し、エタノール２０mlおよび第３級ブチルメチルエーテ
ル１００mlで洗浄し、真空乾燥器(vacum shelf dryer)
中５０°で乾燥し、目的化合物４９.２g(７０％)、融点
２３８°(昇華)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：１.４５(ｓ,６Ｈ,２ｘＣＨ3)；
３.１５(ｓ,２Ｈ,ＣＨ2-N)
温６０°)、次いで熱無水エタノール１００ml中に溶解
する。溶液は撹拌しながら室温まで冷却し、第３級ブチ
ルメチルエーテル３００mlでゆっくり滴下処理する。混
合物は冷蔵庫中１晩放置し結晶化する。無色結晶を濾過
し、エタノール２０mlおよび第３級ブチルメチルエーテ
ル１００mlで洗浄し、真空乾燥器(vacum shelf dryer)
中５０°で乾燥し、目的化合物４９.２g(７０％)、融点
２３８°(昇華)を得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)：１.４５(ｓ,６Ｈ,２ｘＣＨ3)；
３.１５(ｓ,２Ｈ,ＣＨ2-N)
【００３７】環開裂および後処理は、ＴＬＣで追跡調査
する。トルエン層は、直接ＴＬＣ板に移し、水層は、ま
ずメタノール(１：１０)で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１部でアルカリ性にする。 溶離液：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１
０／１ 検出：モリブデンリン酸を噴霧し、１５０°に加熱す
る。
する。トルエン層は、直接ＴＬＣ板に移し、水層は、ま
ずメタノール(１：１０)で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液１部でアルカリ性にする。 溶離液：ＣＨ2Ｃl2／ＣＨ3ＯＨ／ＮＨ4ＯＨ＝９０／１
０／１ 検出：モリブデンリン酸を噴霧し、１５０°に加熱す
る。
【００３８】第２図に、ＴＬＣの結果を示す。図中、 Ｐhh＝フェニルヒドラジン、 ＲkＴ＝反応トルエン層、 ＲkＷ＝反応水層、 Ｗ＝蒸発前の水層である。
【００３９】参考例３：１４−Ｏ−[１−((Ｄ)−２−ア
ミノ−３−メチルブチリルアミノ)−２−メチルプロパ
ン−２−イル−チオアセチル]ムチリン・塩酸塩 a) Ｎ−[３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１
−プロペニル]−Ｄ−バリン・カリウム塩(Ｄ−バリン・
デイン塩) 固体ＫＯＨ３６.６ｇを、少し加温しながらイソプロパ
ノール１２５０mlに溶解する。Ｄ−バリン６５gを加
え、続いてアセト酢酸メチル６５.９mlを加える。混合
物を撹拌すると、約１０分後淡黄色の溶液が得られ、こ
れを２時間還流する。還流冷却器はクライゼン冷却器お
よび短いカラム(約１０cm)と取り替え、縮合反応中に形
成された水(２モル当量)は、イソプロパノール約１１０
０mlを留去して取り除く。その後イソプロパノール５０
０mlを加え、再びイソプロパノール５００mlを留去す
る。沸騰していない温い溶液(冷却すると凝固する)は、
第３級ブチルメチルエーテル３lの上に注加し、同量の
第３級ブチルメチルエーテルで希釈し、氷冷下約３時間
撹拌する。その結果生じた懸濁液は、湿気を除去して
(生成物は吸湿性である)４°で一晩放置し、濾過し、第
３級ブチルメチルエーテル５００mlで洗浄し、真空乾燥
器(vacum shelf dryer)中４０−５０°で１晩乾燥し、
目的化合物、融点２１２−２１８°を得る。
ミノ−３−メチルブチリルアミノ)−２−メチルプロパ
ン−２−イル−チオアセチル]ムチリン・塩酸塩 a) Ｎ−[３−メトキシ−１−メチル−３−オキソ−１
−プロペニル]−Ｄ−バリン・カリウム塩(Ｄ−バリン・
デイン塩) 固体ＫＯＨ３６.６ｇを、少し加温しながらイソプロパ
ノール１２５０mlに溶解する。Ｄ−バリン６５gを加
え、続いてアセト酢酸メチル６５.９mlを加える。混合
物を撹拌すると、約１０分後淡黄色の溶液が得られ、こ
れを２時間還流する。還流冷却器はクライゼン冷却器お
よび短いカラム(約１０cm)と取り替え、縮合反応中に形
成された水(２モル当量)は、イソプロパノール約１１０
０mlを留去して取り除く。その後イソプロパノール５０
０mlを加え、再びイソプロパノール５００mlを留去す
る。沸騰していない温い溶液(冷却すると凝固する)は、
第３級ブチルメチルエーテル３lの上に注加し、同量の
第３級ブチルメチルエーテルで希釈し、氷冷下約３時間
撹拌する。その結果生じた懸濁液は、湿気を除去して
(生成物は吸湿性である)４°で一晩放置し、濾過し、第
３級ブチルメチルエーテル５００mlで洗浄し、真空乾燥
器(vacum shelf dryer)中４０−５０°で１晩乾燥し、
目的化合物、融点２１２−２１８°を得る。
【００４０】b) １４−Ｏ−[(１−アミノ−２−メチル
プロパン−２−イル)チオアセチル]ムチリン(式III) プレウロムチリン７５.７g、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド４２gの第３級ブチルメチルエーテル２００ml
溶液および水４０mlを、撹拌器、内部温度計および還流
冷却器を装備した０.５リットルシュミゾ反応器中、１
０Ｎ水酸化ナトリウム５０mlとゆっくり処理する。反応
混合物は約３０°まで加温する。混合物は激しく撹拌
し、１時間還流すると、反応は終了しIV式のトシル化物
が得られる。混合物は２５°まで冷却し、撹拌しながら
塩酸ジメチルシステアミン３１.２g、ベンジルトリブチ
ル塩化アンモニウム３.２gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０mlで処理する。内部温度は３０°まで上昇する。
反応混合物は激しく撹拌し、４０−４５°まで加熱す
る。約１時間後反応は完結する。混合物は５００mlの水
で希釈し、０°まで冷却し、０°で１５分間撹拌する。
その後混合物は濾過する。生成物は水および冷第３級ブ
チルメチルエーテル(各々１００mlで２回)洗浄し、真空
乾燥器(vacum dryer)中５５°で一晩乾燥すると、目的
化合物、融点１５３−１５５°を得る。
プロパン−２−イル)チオアセチル]ムチリン(式III) プレウロムチリン７５.７g、ｐ−トルエンスルホニルク
ロライド４２gの第３級ブチルメチルエーテル２００ml
溶液および水４０mlを、撹拌器、内部温度計および還流
冷却器を装備した０.５リットルシュミゾ反応器中、１
０Ｎ水酸化ナトリウム５０mlとゆっくり処理する。反応
混合物は約３０°まで加温する。混合物は激しく撹拌
し、１時間還流すると、反応は終了しIV式のトシル化物
が得られる。混合物は２５°まで冷却し、撹拌しながら
塩酸ジメチルシステアミン３１.２g、ベンジルトリブチ
ル塩化アンモニウム３.２gおよび１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム５０mlで処理する。内部温度は３０°まで上昇する。
反応混合物は激しく撹拌し、４０−４５°まで加熱す
る。約１時間後反応は完結する。混合物は５００mlの水
で希釈し、０°まで冷却し、０°で１５分間撹拌する。
その後混合物は濾過する。生成物は水および冷第３級ブ
チルメチルエーテル(各々１００mlで２回)洗浄し、真空
乾燥器(vacum dryer)中５５°で一晩乾燥すると、目的
化合物、融点１５３−１５５°を得る。
【００４１】所望により、１０Ｎ水酸化ナトリウム５０
mlを２回めに加えるのを止めて、１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム１００mlを、１０Ｎ水酸化ナトリウム５０mlの最初の
添加の代わりに(プレウロムチリンに)加えてもよい。
mlを２回めに加えるのを止めて、１０Ｎ水酸化ナトリウ
ム１００mlを、１０Ｎ水酸化ナトリウム５０mlの最初の
添加の代わりに(プレウロムチリンに)加えてもよい。
【００４２】e) １４−Ｏ−[１−((Ｄ)−２−アミノ−
３−メチルブチリルアミノ)−２−メチルプロパン−２
−イル−チオアセチル]ムチリン・塩酸塩 Ｄ−バリン・デイン塩１４gを、温度計および撹拌器を
装備した０.５リットルシュミゾ二重被覆反応器中、第
３級ブチルメチルエーテル２００mlに懸濁する。Ｎ−メ
チルモルホリン６.６mlを加え、懸濁液を−１０°まで
冷却する。冷却し撹拌した懸濁液にクロロギ酸エチルエ
ステル５mlを５分以内に加える。混合物は−１０°で３
０分間撹拌する。固体１４−Ｏ−[(１−アミノ−２−メ
チルプロパン−２−イル)チオアセチル]ムチリン２３.
３gを加え、続いて第３級ブチルメチルエーテル５０ml
を加える。混合物は０°で６０分および２０°で３０分
撹拌するか、または−１０°で３０分および０°で６０
分撹拌する。次に混合物を１５０mlの水で抽出する。
３−メチルブチリルアミノ)−２−メチルプロパン−２
−イル−チオアセチル]ムチリン・塩酸塩 Ｄ−バリン・デイン塩１４gを、温度計および撹拌器を
装備した０.５リットルシュミゾ二重被覆反応器中、第
３級ブチルメチルエーテル２００mlに懸濁する。Ｎ−メ
チルモルホリン６.６mlを加え、懸濁液を−１０°まで
冷却する。冷却し撹拌した懸濁液にクロロギ酸エチルエ
ステル５mlを５分以内に加える。混合物は−１０°で３
０分間撹拌する。固体１４−Ｏ−[(１−アミノ−２−メ
チルプロパン−２−イル)チオアセチル]ムチリン２３.
３gを加え、続いて第３級ブチルメチルエーテル５０ml
を加える。混合物は０°で６０分および２０°で３０分
撹拌するか、または−１０°で３０分および０°で６０
分撹拌する。次に混合物を１５０mlの水で抽出する。
【００４３】第３級ブチルメチルエーテル中式IIの化合
物の溶液が生成する。有機層は水２００mlで処理し、激
しく撹拌しながら６Ｎ塩酸約１４mlで、pＨ１.０−１.
２に調整する。混合物は室温で１−２時間激しく撹拌
し、pＨ値は、２Ｎ塩酸を加えて一定値を維持する。エ
ナミン保護基の加水分解が完結しているかどうかは、Ｈ
ＰＬＣで追跡調査する。有機層は分離し、水層は第３級
ブチルメチルエーテル各回１２５mlで３回抽出し、アセ
ト酢酸エステルを除去する。撹拌した水層に、第３級ブ
チルメチルエーテル１５０mlを加え、pＨは１０Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で約７に調整し、次いで２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ８.０−９.０に調整する。層分離
し、有機層は水各回１００mlで２回抽出する。エーテル
層は、激しく撹拌しながら水１５０mlで処理し、２Ｎ塩
酸でpＨ２.５−３.０に調整する。混合物は５分間撹拌
し、層分離する。第３級ブチルメチルエーテルは３０°
で真空中ロータベーパー(rotavaper)で除去する。目的
化合物は、噴霧または凍結乾燥により水溶液から得られ
る。
物の溶液が生成する。有機層は水２００mlで処理し、激
しく撹拌しながら６Ｎ塩酸約１４mlで、pＨ１.０−１.
２に調整する。混合物は室温で１−２時間激しく撹拌
し、pＨ値は、２Ｎ塩酸を加えて一定値を維持する。エ
ナミン保護基の加水分解が完結しているかどうかは、Ｈ
ＰＬＣで追跡調査する。有機層は分離し、水層は第３級
ブチルメチルエーテル各回１２５mlで３回抽出し、アセ
ト酢酸エステルを除去する。撹拌した水層に、第３級ブ
チルメチルエーテル１５０mlを加え、pＨは１０Ｎ水酸
化ナトリウム溶液で約７に調整し、次いで２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でｐＨ８.０−９.０に調整する。層分離
し、有機層は水各回１００mlで２回抽出する。エーテル
層は、激しく撹拌しながら水１５０mlで処理し、２Ｎ塩
酸でpＨ２.５−３.０に調整する。混合物は５分間撹拌
し、層分離する。第３級ブチルメチルエーテルは３０°
で真空中ロータベーパー(rotavaper)で除去する。目的
化合物は、噴霧または凍結乾燥により水溶液から得られ
る。
【図１】 実施例１における薄層クロマトグラフィーの
結果を示す図。
結果を示す図。
【図２】 実施例２における薄層クロマトグラフィーの
結果を示す図。
結果を示す図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 277/04 Ｃ０７Ｄ 277/04
Claims (3)
- 【請求項１】 式Ｖ 【化１】 [式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なり、各々水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルである。]で示される化合物の製造方
法であって、式VII 【化２】 [式中、Ｒ1およびＲ2は上記で定義されるとおりであ
り、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは異なり、各々水素、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールまたは
アラルキルである。]で示される化合物を開裂すること
を含む方法。 - 【請求項２】 式VII 【化３】 [式中、Ｒ1およびＲ2は同じかまたは異なり、各々水
素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール
またはアラルキルであり、Ｒ3およびＲ4は同じかまたは
異なり、各々水素、アルキル、アルケニル、シクロアル
キル、アリールまたはアラルキルである。］で示される
化合物の製造方法であって、式ＶＩＩＩ 【化４】 [式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は上記で定義されたと
おりである。]で示される化合物を還元することを含む
方法。 - 【請求項３】 式VIIa 【化５】 で示される化合物。
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| AT2287/89 | 1989-10-03 | ||
| AT2287/89A AT392272B (de) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Verfahren zur herstellung eines pleuromutilinderivats und seiner saeureadditionssalze |
| AT0228689A AT394554B (de) | 1989-10-03 | 1989-10-03 | Neues thiazolidin, verfahren zur herstellung von thiazolidinen und ihre verwendung |
| AT2286/89 | 1989-10-03 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP2266178A Expired - Fee Related JP2515427B2 (ja) | 1989-10-03 | 1990-10-02 | プレウロムチリン類 |
| JP7284884A Expired - Fee Related JP2742250B2 (ja) | 1989-10-03 | 1995-11-01 | プレウロムチリン類 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2266178A Expired - Fee Related JP2515427B2 (ja) | 1989-10-03 | 1990-10-02 | プレウロムチリン類 |
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|---|---|---|---|---|
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| US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
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