JPS6126908B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ酸などのアミノ基のアシル化
剤として極めて有用な新規なベンジルオキシカル
ボニル系化合物およびその製造法に関する。

アミノ酸類のアミノ基の保護基として有用な化
合物として、特に後刻容易に離脱し易いものとし
て、従来各種のアシル化剤が知られている。すな
わち、従来この種のアシル化剤には、たとえば、
tert―ブチル―ｐ―ニトロフエニルカルボネート
〔ジヤーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソ
サイエテイ（J.Am.Chem.Sac）79，6180
（1957）〕、tert―ブチルペンタクロロフエニルカ
ルボネート（特公昭45−19685号）、ｐ―メトキシ
ベンジル―Ｎ―ヒドロキシピペリジルカルボネー
ト〔ケミカル・アンド・インダストリー（Chem.
＆ lnd）1722（1966）〕、ｔ―ブチル―４，６―
ジメチルピリジル―２―チオールカルボナート
（特公昭52−50797号）などがある。しかしなが
ら、これらは、製造するための原料物質が高価で
あつたり、導入試薬の安定性が悪かつたり、また
アシル化に際しては加熱などの極端な条件が要求
されたり、その反応率が低かつたり、さらに又、
これら導入試薬は、アシル化反応とともに脱離す
る原料化合物が生成アシル化物に混入し易く、そ
の除去が非常に困難であるという大きな欠点を有
する為に工業的原料のアシル化剤としてはかなら
ずしも十分のものとはいえないものである。

本発明者らは、上記のものよりすぐれたものを
得るため鋭意研究を行い、安価な工業原料として
容易に入手可能な２―メルカプト―４，６―ジメ
トキシ―Ｓ―トリアジンを出発原料とする本発明
化合物を発見した。

第１の発明は、２―ベンジルオキシカルボニル
チオ―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンであ
る。

本発明化合物は、ペプチド合成の際のアミノ基
保護用のアシル化剤として有用である。

第２の発明は、前記第１の発明の化合物の製造
方法に係わるものである。すなわち、２―メルカ
プト―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンとベ
ンジルクロロホルメートとを塩基の存在下で反応
させる方法である。

ここで原料である２―メルカプト―４，６―ジ
メトキシ―Ｓ―トリアジンは、容易に製造される
ものである。すなわち、安価な工業原料である塩
化シアヌルを出発原料として、過剰のメタノール
中、炭酸水素ナトリウムでジメトキシ化し、さら
に水硫化ナトリウムでメルカプト化することによ
り製造される。

ベンジルクロロホルメートも、ベンジルアルコ
ールとホスゲンとから容易に製造されるものであ
る。

使用する塩基は、有機または無機の塩基が使用
される。有機塩基としては、アミン類が用いられ
る。すなわち第３級アミンとしては、トリエチル
アミン、トリブチルアミン、ピリジンまたはジメ
チルアニリンなどを掲げることができる。無機塩
基としては、一般には水酸化ナトリウム、水酸化
カリウムなどを掲げることができる。

第３級アミンを使用する製造法は、たとえば次
のように行なわれる。すなわち、２―メルカプト
―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンを不活性
溶媒に溶解または分散させ、これに第３級アミン
を加え、氷冷下ベンジルクロロホルメートを滴下
し、滴下後室温〜50℃で１〜５時間かきまぜ反応
を終了する。ここで、不溶性溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、塩化メチレン、アセトン、または
ジオキサンなどが使用される。

反応終了後、たとえば水に不活性溶媒を用いた
場合には、反応溶液を1N塩酸水などの酸性液で
洗浄し、さらに水で洗浄し、洗浄後の溶液を無水
硫酸ナトリウムなどで乾燥する。続いて溶媒を減
圧下で留去すると目的のベンジルオキシカルボニ
ル体を高収率でうることができる。一般的には、
これを石油エーテルまたはメタノールなどで再結
晶し精製する。

カセイアルカリを使用する場合は、たとえば次
のように行なわれる。すなわち、２―メルカプト
―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンをカセイ
アルカリの水溶液に溶解させ、不活性溶媒に溶解
したベンジルクロロホルメートを氷冷下に滴下す
る。このとき、４級塩相間移動触媒を使用する。
さらに室温〜50℃の温度で１〜５時間かきまぜ反
応を終了する。ここで４級塩相間移動触媒として
は、トリメチルベンジルアンモニウムクロライ
ド、トリエチルベンジルアンモニウムクロライド
などを使用することができる。また不活性溶媒と
しては、前記第３級アミンを使用する場合と同様
なものを使用できるが、一般的にはベンゼン、ト
ルエン、塩化メチレンのような水に不溶の溶媒が
好適である。

反応級了後の処理も、前記と同様に行なうこと
ができるが、アルカリ水溶液を使用するので、酸
性液洗浄を省略することもできる。

これら第２の発明の反応において、２―メルカ
プト―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンは、
ベンジルクロロホルメートに対して１〜1.1倍モ
ルで、あまり過剰に用瑠ないのが好適である。ま
た第３級アミンまたはカセイアルカリは、１〜
1.2倍モルで若干過剰に用いる方が好適である。
なお４級塩相間移動触媒は、２―メルカプト―
４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンに対して１
〜10％を使用するのが好適である。

第３の発明は、前記第１の発明の化合物の製造
法であつて、第２の発明方法とは異なる方法に係
わるものである。すなわち、２―メルカプトー
４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンとホスゲン
とを、塩基の存在下で反応させて対応するカルボ
ニルクロライドをうる第１工程と、得られたカル
ボニルクロライドとベンジルアルコールとを塩基
の存在下で反応させる第２工程とからなる方法で
ある。

ここで使用する塩基は第２の発明と同様のもの
を使用することができる。

この第１工程には、反応方法として、ホスゲン
溶液を使用する方法と、ホスゲンガスを吹込む方
法とがある。

ホスゲン溶液を使用する方法は、たとえば、次
のように行なわれる。すなわち、２―メルカプト
―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンとホスゲ
ンとを不活性溶媒に溶かし、氷冷下に第３級アミ
ンを滴下する。滴下後40℃以下で１〜３時間反応
させる。反応終了後過剰のホスゲンをたとえば40
〜50℃で窒素ガスを吹込むことにより除去し、温
度を室温に降温する。続いて過を行なつて沈澱
を過後、液を減圧下濃縮すると粗製４，６―
ジメトキシ―Ｓ―トリアジル―２―チオールクロ
ロホルメートをうることができる。

ホスゲンガスを吹込む方法は、たとえば次のよ
うに行なわれる。すなわち、２―メルカプト―
４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンと第３級ア
ミンとを不活性溶媒に溶かした液中に、または上
記メルカプタン類のアルカリ金属塩の不活然溶媒
中に、ホスゲンを吹込み、次いで40℃以下でたと
えば１〜３時間かきまぜる。反応終了後の処理は
ホスゲン溶液を使用した場合と同様である。これ
ら両方法において収率は約80〜95％である。

これら第１工程におけるホスゲンの使用量は、
上記トリアジンに対して１〜３モル倍量で、過剰
に用いるのが好適であり、第３級アミンの使用量
は１〜1.2モル倍量であまり過剰に用いない方が
好適である。

以上のようにして得られたカルボニルクロライ
ドは、水と非常に反応しやすく、熱に対して不安
定であるので、粗製のまま使用し、あるいは反応
液を濃縮しないでそのまま使用するのが良い。

第３の発明の第２工程は、反応方法としてカル
ボニルクロライドを添加する方法と、塩基を添加
する方法とがある。

カルボニルクロライドを添加する方法は、たと
えば次のように行なわれる。すなわち不活性溶媒
に溶解させたベンジルアルコールと第３級アミン
とに、第１工程で製造された各カルボニルクロラ
イドを−10〜５℃に冷却しながら添加する。

塩基を添加する方法は、たとえば各カルボニル
クロライドとベンジルアルコールとを不活性溶媒
に溶解し、これに第３級アミンを滴下することに
より行なうことができる。いずれも、添加後−５
〜20℃で１〜10時間反応を続ける。

反応終了後は、第２の発明の反応と同様に処理
することにより目的物をうることができる。

これらの場合、不活性溶媒と第３級アミンとは
第２の発明と同様のものを使用することができ
る。

アミンの使用量は、カルボニルクロライドに対
して約１〜1.2モル倍量が好適であり、ベンジル
アルコールは１〜４モル倍量の使用が好適であ
る。

かくのごとくして得られた２―ベンジルオキシ
カルボニルチオ―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリ
アジンは、融点72−74℃の白色結晶である。

なお本発明の実施例を示す前に、本発明のベン
ジルオキシ体のアシル化剤としての効果を参考例
１に示す。ただし本発明のベンジルオキシ体がか
かるアシル化剤としての用途だけに限定されるも
のではない。

参考例 １ Ｎ―ベンジルオキシカルボニル―DL―アラニ
ンの合成 DL―アラニン0.89g（0.01モル）およびトリエ
チルアミン2.1ml（0.015モル）を水15mlに加え、
これに２―ベンジルオキシカルボニルチオ―４，
６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジン3.07g（0.011モ
ル）のジオキサン15ml溶液を加え、室温でかきま
ぜながら６時間反応させた。反応終了後水30mlを
加え、未反応ベンジルオキシカルボニル体を酢酸
エチル50mlで２回抽出し、ついで水相を０℃に冷
却後1N塩酸水でPH3.0に調整した。次に水相を酢
酸エチル50mlで２回抽出を行い、抽出層から減圧
下に酢酸エチルを回収した。この残留分に４％炭
酸水素ナトリウム水50mlを加え、過して不溶分
を除去した。液は０℃に冷却後1N塩酸水でPH
3.0に調整し、一夜放置してＮ―ベンジルオキシ
―DL―アラニンの結晶を得た。この結晶体の収
量は2.12g（収率95.1％）、融点は112−113℃であ
つた。

なおアシル化後に遊離された２―メルカプト―
４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンは水に不溶
であるが、50％以上のアルコール水に可溶である
とともに、PH10以上のアルカリ水に可溶の為、ア
シル化後の分離は容易であり、しかも回収したメ
ルカプタン類は原料として再使用できる。

次に本発明を実施例に従つて説明するが、本発
明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例 １ ２―ベンジルオキシカルボニルチオ―４，６―
ジメトキシ―Ｓ―トリアジンの合成 ２―メルカプト―４，６―ジメトキシ―Ｓ―ト
リアジン18.2g（0.105モル）と水酸化ナトリウム
4.4g（0.11モル）とを水150mlに溶解させ、トリ
メチルベンジルアンモニウムクロライド0.5gを加
え、冷却下でベンジルクロロホルメート17.0g
（0.1モル）を塩化メチレン100mlに溶解した溶液
を滴下した。滴下後室温でかきまぜながら５時間
反応させた。反応終了後水を分離して、さらに水
100mlで洗浄した。塩化メチレン層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水して、減圧下で溶媒を留去すると
油状物が得られる。この油状物にｎ―ヘキサン
100mlを加えると２―ベンジルオキシカルボニル
チオ―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンの結
晶が得られた。この結晶の収量は29.0g（収率
94.4％）、融点は72−74℃であつた。

元素分析 C₁₃H₁₃N₃SO₄ 計算値 Ｃ＝50.81％ Ｈ＝4.26％ Ｎ＝13.67％ Ｓ＝10.43％ 測定値 Ｃ＝50.35％ Ｈ＝4.30％ Ｎ＝13.61％ Ｓ＝10.38％ このものは、薄層クロマトグラフによると単一
物であつた。また赤外線吸収スペクトルの1722cm
^-1（CO結合）とCMR（炭素13核磁気共鳴スペク
トル）でCDCl₃中、CDCl₃内標でδ（オフレゾナ
ンス）55.4(q)、69.8(t)、128.5(d)、134.1(s)、
162.9(s)、171.4(s)、178.3(s)とにより目的物であ
ることを確認した。

実施例 ２ (1) ４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジル―２―
チオカルボニルクロライドろ合成（第１工程） 水60mlに水酸化ナトリウム8.0g（0.2モル）
を溶解し、これに２―メルカプト―４，６―ジ
メトキシ―Ｓ―トリアジン34.6g（0.2モル）を
加え、加温して完全溶解後、減圧下に水を蒸発
させ、ついで100℃で10時間乾燥すると固形の
ナトリウム塩が得られた。このナトリウム塩を
固形のまま、ホスゲン29.7g（0.3モル）をトル
エン300mlに溶解させた溶液に０〜５℃で添加
し、室温でかきまぜながら１時間反応させた。
反応終了後過剰のホスゲンを窒素ガスを吹き込
みながら40〜50℃で留去し、次いで沈澱物を
過後減圧下にトルエンを留去すると４，６―ジ
メトキシ―Ｓ―トリアジル―２―チオールクロ
ロホルメートが44.7g得られた。このトリアジ
ル―２―チオールクロロホルメートは空気中の
水分によつて短時間で加水分解するので乾燥雰
囲気中で保存しなければならない。また該トリ
アジル―２―チオカルボニルクロライドは100
℃以上に加熱すると分解するので蒸留精製は不
能であつた。

(2) ２―ベンジルオキシカルボニルチオ―４，６
―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンの合成（第２工
程） ベンジルアルコール32.4g（0.3モル）とピリ
ジン7.9g（0.1モル）とをトルエン80mlに溶解
し、−10℃〜−５℃に冷却しながらトルエン20
mlに溶解した前記(1)の４，６―ジメトキシ―Ｓ
―トリアジル―２―チオールクロロホルメート
23.4g（0.1モル）を滴下した。滴下後０〜５℃
で３時間反応を行つた。反応終了後反応液に直
接冷1N塩酸水50mlを加え、次いで水層を分離
し以降実施例１と同様に水洗、脱水、濃縮処理
を行うことにより、２―ベンジルオキシカルボ
ニルチオ―４，６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジ
ンの結晶を得た。この結晶の収量は25.1g（収
率81.7％）、融点は72−74℃であつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２―ベンジルオキシカルボニルチオ―４，６
   ―ジメトキシ―Ｓ―トリアジン。 ２ ２―メルカプト―４，６―ジメトキシ―Ｓ―
   トリアジンに塩基の存在下でベンジルクロロホル
   メートを反応させることを特徴とする２―ベンジ
   ルオキシカルボニルチオ―４，６―ジメトキシ―
   Ｓ―トリアジンの製造法。 ３ ２―メルカプト―４，６―ジメトキシ―Ｓ―
   トリアジンに塩基の存在下でホスゲンを反応させ
   て得られるカルボニルクロライドと、ベンジルア
   ルコールとを塩基の存在下で反応することを特徴
   とする２―ベンジルオキシカルボニルチオ―４，
   ６―ジメトキシ―Ｓ―トリアジンの製造法。