JPS6047261B2 - 新規なチオ−ルカルボネ−トおよびその製造 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノ酸などのアミノ基のアシル化剤として
極めて有用な、新規なトリアジン系チオールカルボネー
トおよびその製造方法に関する。

アミノ酸類のアミノ基の保護基として有用な化合物とし
て、特に後刻容易に離脱し易いものとして、従来各種の
アシル化剤が知られている。すなわち、従来この種のア
シル化剤には、たとえば、ｔｅｒｔ−ブチルー ｐ−ニ
トロフェニルカルボネート〔ジャーナル・オブ・アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイ（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、
Ｓｏｃ、）亙、６１８０（１９５７）〕、ｔｅｒｔ−ブ
チルペンタクロロフェニルカルボネート （特公昭４５
−１９６８５号）、ｐ−メトキシベンジルー Ｎ−ヒド
ロキシピペリジルカルボネート 〔ケミカル、アンド、
インダストリー（Ｃｈｅｍ。＆Ｉｎｄ、）１７２２（１
９６６）〕、ソルボニルー４、６−ジメチルビリミジル
チオールカルボネート （特公昭５２−５０７９７号）
などがある。しかしながら、これらは、製造するための
原料物質が高価であつたり、導入試薬の安定性が悪かつ
たり、またアシル化に際しては加熱などの極端な条件が
要求されたり、その反応率が低かつたり、さらに又、こ
れら導入試薬はアシル化反応とともに脱離する原料化合
物が生成アシル化物に混入し易く、その除去が非常に困
難であるという大きな欠点を有する為に、工業的原料の
アシル化剤としてはかならずしも十分のものとはいえな
い。本発明者らは、上記のものよりすぐれたものを・得
るため研究し、安価な塩化シアヌルから誘導されるもの
として本発明の化合物を発明した。

本発明の化合物は、ペプチド合成の際のアミノ基の保護
用アシル化剤として有用である。本発明の新規なトリア
ジン系チオールカルボネフートは、ｔｅｒｔ−ブチルー
４１６−ジメトキシーｓ−トリアジルー２−チオールカ
ルボネートである。

本発明化合物の製法は、２−メルカプトー４、６−ジメ
トキシーｓ−トリアジンに塩基の存在下ホスゲンを反応
させて得られるチオールクロロホルメートと、Ｔｅｒｔ
−ブチルアルコールとを塩基の存在下て反応させる方法
である。

こ）で２−メルカプトー４，６ージメトキシーｓ−トリ
アジンは、安価な工業材料である塩化シアヌルを出発原
料として、過剰のメタノール中、炭酸水素ナトリウムで
ジメトキシ化し、水硫化ナトリウムにてメルカプト化す
ることにより、容易に製造される。

このようにして製造された２−メルカプトー４，６ージ
メトキシーｓ−トリアジンは、次に塩基の存在下にホス
ゲンと反応させる。

この反応は、たとえば、このトリアジル系化合物と無機
又は有機の塩基との塩を作り、これをホスゲンと反応さ
せるか、または、各化合物を不活性溶剤にとかし、ホス
ゲンと反応させる方法により行なうことができる。前記
の塩基として無機塩基、すなわち、水酸化ナトリウム、
または水酸化カルシウムを使用する場合は、このトリア
ジン系化合物を当モルの水酸化アルカリの１０〜５０％
水溶液に溶解し、減圧下で水を蒸発させ最終的に１００
゜Ｃで１０Ｉ寺間乾燥して金属塩として使用する。

又、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジメチルシ
クロヘキシルアミンのような有機塩基を使用する楊合は
、不活性溶媒中、当モルの有機塩基で造塩させる。この
ように得られた２−メルカプトー４，６ージメトキシー
ｓ−トリアジン塩とホスゲンとの反応は、ホスゲンの不
活性溶媒溶液に氷冷下、トリアジンの塩を加えるか、ト
リアジンの塩を分散した不活性溶媒溶液中にホスゲンを
吹込むなどして行なわれる。

次いで４０℃以下、たとえは室温で６０〜１２紛間かき
ませる。反応終了後過剰のホスゲンを、たとえば４０〜
５０′Ｃで窒素ガスを吹込むこと５によつて除去し、温
度を室温に降温する。続いて洒過を行つて沈澱を洒別後
、炉液は減圧下濃縮すると粗製４，６ージメトキシーｓ
−トリアジルー２−チオールクロロホルメートが約８０
〜９５％の収率で得られる。
４，上記反応および各化合物を溶剤にとかしホ
スゲンと反応させる反応に使用しうる好ましい不活性溶
媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、塩化メチレ
ン及び石油エーテルなどである。ホスゲンの使用量は上
記トリアジンの塩に対して１〜３モル倍量で過剰に用い
るのが好適である。以上のようにして得られる４，６ー
ジメトキシーｓ−トリアジルー２−チオールクロロホル
メートは、水と非常に反応しやすいので、この反応およ
び反応後の処理等は水分を充分に避けた状態で行なわな
ければならない。

なお、このチオールクロロホルメートは、１００℃以上
の温度では分解を生ずるので蒸留精製は困難てあり、し
たがつて引フ続いて行なわれる反応では、このチオール
クロロホルメートは粗製のま）使用される。そのため、
場合によつては上記４，６ージメトキシーｓ−トリアジ
ルー２−チオールクロロホルメートの反応液を濃縮しな
いでそのま）使用してもよい。次に以上のようにして製
造された４，６ージメトキシーｓ−トリアジルー２−チ
オールクロロホルメートとＴｅｒｔ−ブチルアルコール
との反応は、次の様にして行なわれる。すなわち、エー
テル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、飽和炭化水素
などの非極性溶媒に、Ｔｅｌ−ブチルアルコールとトリ
エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリンあるいはピリ
ジンなどの第３級アミンとを溶解し、これに前記チオー
ルクロロホルメートを−１０℃〜５℃に冷却しながら滴
下するか、前記チオールクロロホルメートとＴｅｒｔ−
ブチルアルコールとを非極性溶媒に溶解して、第３級ア
ミンを滴下する。滴下後氷冷下１〜１峙間反応を続ける
。アミンの使用量は、チオールクロロホルメートに対し
て約１〜１．２モル倍量が好適であり、Ｔｅｒｔ．−ブ
チルアルコールは２〜４モル倍量の使用が好適である。
反応終了後沈澱物をろ過した？液、又は反応液そのま）
を１Ｎ塩酸水など酸性液および水て洗浄し、次いで無水
硫酸ナトリウムなどで乾燥する。続いて溶媒を減圧下で
留去すれば目的のＴｅｒｔ−ブチルー４，６ージメトキ
シーｓ−トリアジルー２ーチオールカルボネートを高収
率で得ることができる。溶媒留去後一般的には、たとえ
ば石油エーテルから再結晶する。かくのごとくして得ら
れたＴｅｒｔ−ブチルー４，６ージメトキシーｓ−トリ
アジルー２−チオールカルボネートは、融点５５〜５７
℃の白色結晶である。

本発明化合物のアミノ酸に対するアシル化の例を参考例
として示す。

参考例１ Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルーＬ−ロイシンの合成
Ｌ−ロイシン１．３１ｙ（０．０１モル）およびトリエ
チルアミン２．１ｍ１（０．０１５モル）を水１５ｍ１
に加え、！これにＴｅｒｔ−ブチルー４，６ージメトキ
シーｓ一トリアジルー２−チオールカルボネート３．０
１ｇ（０．０１１モル）のジオキサン１５ｍＬ溶液を加
え、室温でかきまぜながら６時間反応させる。

反応終了後水３０ｍ１を加え、未反応チオールカルボネ
ートを酢１酸エチル５０ｍｔで２回抽出し、ついで水相
をＯ℃に冷却後１Ｎ塩酸水でＰＨ３．Ｏに調整する。次
に水相を酢酸エチル５０ｍ１で２回抽出を行い、減圧下
に酢酸エチルを回収する。残留分に４％炭酸水素ナトリ
ウム水溶液５０ｍＬを加え、不溶分を除去する。淵液−
はＯ′Ｃに冷却後１Ｎ塩酸水てＰＨ３．Ｏに調整し、一
夜放置してＮ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルーＬ
−ロイシンの一水和物の結晶を得る。収量２．３６ｆ（
９４．６％）て融点は８２〜８４゜Ｃてある。参考例２
Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルーＤＬ−アラニ
ンの合成りＬ−アラニン１．７８ｙ（０．０２モル）お
よびトリエチルアミン４．０４ｙ（イ）．０４モル）を
水２０ｍＬに加え、これにＴｅｒｔ−ブチルー４，６ー
ジメトキシーｓ−トリアジルー２−チオールカルボネー
ト６．０１ｙ（０．０２２モル）のジオキサン２０ｍ１
溶液を加え、室温て４時間反応させる。

反応終了後水５０ｍ１を加え、未反応チオールカルボネ
ートを酢酸エチル１００ｍＬて２回抽出し、ついて水相
をＯ℃に冷却後１Ｎ塩酸水てＰＨ３．Ｏに調整する。次
に水相を酢酸エチル８０ＴｒＬＬで３回抽出し、その酢
酸エチル相を合わせ、飽和食塩水１００ＴｒＬｔで２回
洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウムて乾燥後減圧下て酢
酸エチルを留去してＮ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボ
ニルーＤＬ−アラニンの結晶を得る。収量３．６４９（
９６．４％）で融点は９４〜９８℃である。かくのごと
くして得られたＮ−Ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ーＬ−ロイシンなどのＴｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ルで保護されたアミノ酸はペプチドの合成に用いられる
。

なおアシル化後に遊離された２−メルカプトー４，６ー
ジメトキシーｓ−トリアジンは水に不溶であるが、５０
％以上のアルコール水で可溶であるとともに、アルカリ
水に可溶の為、アシル化後の分離は容易であり、しかも
回収した２−メルカプトー４，６ージメトキシーｓ−ト
リアジンは原料として、チオールカルボネートの合成に
使用できる。

次に本発明を実施例により説明する。

実施例１ （１）４，６ージメトキシーｓ−トリアジルー２一チオ
ールクロロホルメートの合成水６０７７！Ｌに水酸化ナ
トリウム８．０ｑ（０．２モル）を溶解し、これに２−
メルカプトー４，６ージメトキシーｓ−トリアジン３４
．６ｇ（４）．２モル）を加え、加温して完全溶解後、
減圧下に水を蒸発させ、ついで１００℃で川寺間乾燥す
ると固形のナトリウム塩が得られる。

このナトリウム塩を固形のま）、ホスゲン２９．７ｑ（
０．３モル）をトルエン３００ｍ１に溶解させた溶液に
Ｏ〜５℃に添加し、室温でかきまぜながら１時間反応さ
せる。反応終了後過剰のホスゲンを窒素ガスを吹き込み
ながら４０〜５０℃で留去し、次いで沈澱物を？過後減
圧下にトルエンを留去すると４，６ージメトキシーｓ−
トリアジルー２−チオールクロロホルメートが４４．７
ｇ得られる。このトリアジルー２−チオールクロロホル
メートは空気中の水分によつて短時間で加水分解するの
で乾燥状態で保存しなければならない。また該トリアジ
ルー２−チオールクロロホルメートは１００゜Ｃ以上に
加熱すると分解するので実質的に蒸留精製は不能てある
。（２）Ｔｅｒｔ−ブチルー４，６ージメトキシーｓ−
トノ りアシル−２−チオールカルボネートの合成Ｔｅ
ｒｔ−ブチルアルコール２２．２ゾ（イ）．３モル）と
ピリジン７．９ｇ（０．１モル）とをトルエン８０ｍ１
に溶解し、−１０９Ｃ〜−５℃に冷却しながらトルエン
２０ｍ１に溶解した前記（１）の４，６ージメトキシー
ｓ−トタリアジルー２−チオールクロロホルメート２３
．６ｇ（４）．１モル）を滴下する。

滴下後０〜５℃て３時間反応を行ない、ピリジン塩酸塩
を淵別し、冷１Ｎ塩酸水１００ｍＬ、冷水１００ｍ１で
３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧
でトルエンを留Ｏ去してＴｅｒｔ−ブチルー４，６ージ
メトキシーｓートリアジルー２−チオールカルボネート
の結晶を得る。収量２３．２ｑ（収率８４．８％）で融
点は５０〜５３℃である。またこれをリグロインで再結
晶すると融点５５〜５７こＣである。元素分析：ＣｌＯ
ｌｌｌ５Ｎ３Ｏ４Ｓ またこの物は、薄層クロマトグラフによる単一物であり
、赤外線吸収スペクトルの１７６０ｃｍ−１（チオール
カルホネートＣＯ）と、ＣＭＲ（炭素Ｋ核磁気共鳴スペ
クトル）の結果ＣＤＣｌ３中、ＣＤＣｌ３内標でδ（オ
フレゾナンス）２７．６（ｑ），５５．２（ｑ），８６
．６（ｓ），１６０．７（ｓ），１７１．０（ｓ），１
７８．７（ｓ）てあることにより目的物てあることを確
認した。

実施例２ （１）４，６ージメトキシーｓ−トリアジルー２−チオ
ールクロロホルメートの合成２−メルカプトー４，６ー
ジメトキシーｓ−トリアジン１７．３ｙ（０．１モル）
とトリエチルアミン１０．１ｙ（４）．１モル）とをト
ルエン１５０ｍ１に加え、０〜５℃でホスゲン１９．８
ｙ（イ）．２モル）を吹き込み、室温でかきまぜながら
２時間反応させる。

反応終了後実施例１と同様に処理を行つて、４，６ージ
メトキシーｓ−トリアジルー２−チオールクロロホルメ
ート１９．３ｙを得る。（２）Ｔｅｒｔ−ブチルー４，
６ージメトキシーｓ−トリアジルー２−チオールカルボ
ネートの合成Ｔｅｒｔ−ブチルアルコール１１．１ｙ（
０．１５モル）と前記（１）の４，６ージメトキシーｓ
−トリアジルー２−チオールクロロホルメート１１．８
ｑ（イ）．０５モル）とをトルエン５０ＴｎＬに溶解し
、−１０〜−５℃でピリジン４．７ｙ（０．０６モル）
を滴下する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ ｔｅｒｔ−ブチル−４，６−ジメトキシ−ｓ−トリ
   アジル−２−チオールカルボネート２ ２−メルカプト
   −４，６−ジメトキシ−ｓ−トリアジンに塩基の存在下
   でホスゲンを反応させて得られるチオールクロロホルメ
   ートとｔｅｒｔ−ブチルアルコールとを塩基の存在下で
   反応させることを特徴とするｔｅｒｔ−ブチル−４，６
   −ジメトキシ−ｓ−トリアジル−２−チオールカルボネ
   ートの製造法。