AT394554B - Neues thiazolidin, verfahren zur herstellung von thiazolidinen und ihre verwendung - Google Patents

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Description

I
AT 394 554 B
Die Erfindung betrifft das neue Thiazolidin der Formel
sowie ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 1 und ihre Verwendung zur Herstellung der Verbindung der Formel CH3 HS - C - CH o - NH « 1 2 2 ch3
Erfindungsgemäß gelangt man zur Verbindung der Formel I, indem man die Verbindung der Formel
III chs^s^ch<CH8 ch3 reduziert. Diese Reduktion kann nach an sich bekannten Reduktionsmethoden ausgeführt werden. Beispielsweise suspendiert man das Thiazolin der Formel ΙΠ in Wasser und reduziert im sauren Milieu durch Zusatz von NaBH^, vorzugsweise in wäßriger Lösung. Aus dem Reaktionsgemisch kann die Verbindung der Formel I nach an sich bekannten Methoden isoliert und gegebenenfalls gereinigt werden.
Die Verbindung der Formel I dient als Ausgangsprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel II. Zu der Verbindung der Formel II gelangt man, indem man eine Verbindung der Formel I in wäßriger Lösung mit einem Carbonylreagens, beispielsweise mit Phenylhydrazin, reagieren läßt Dabei kann man vorzugsweise die bei der Herstellung der Verbindung der Formel I erhaltene wäßrige Lösung direkt ohne Isolierung der Verbindungen der Formel I einsetzen. Diese Ringspaltung wird analog zu bekannten Methoden durchgeführt; so kann sie auch ohne Einsatz eines Carbonylreagens durch alleinige Wasserdampfdestillation erfolgen, wobei jedoch die Reaktion wesentlich länger dauert
Die Vorteile zur Herstellung der Verbindung der Formel II nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind:
Das Verfahren besteht nur aus insgesamt zwei Reaktionsstufen, ausgehend vom großtechnisch leicht herstellbaren Ausgangsprodukt der Formel III, und kann ohne Isolierung bzw. Reinigung der Zwischenstufe direkt zum Endprodukt geführt werden. Es werden einfache Reaktionsbedingungen angewendet weder hohe Temperaturen noch hohe Drucke. Wasser als Reaktionsmedium und billige Ausgangsmaterialien gemeinsam mit hohen Ausbeuten ergeben wirtschaftlich besondere Vorteile, ebenso die einfache Isolierung durch Eindampfen und Kristallisation. Es entsteht auch keine Umweltbelastung durch stark übelriechende Reagentien bzw. Reaktionsnebenprodukte.
Die Verbindung der Formel II ist bekannt und wird als Ausgangsprodukt zur Herstellung wertvoller Antibiotika verwendet. Zur Herstellung dieser Verbindung der Formel II sind beispielsweise folgende Verfahren in der Literatur beschrieben: 1. a-Aminothiol.Hydrochloride lassen sich im Labormaßstab durch eine Dreikomponenten-Kondensation von Nitromethan, Aldehyd oder Keton und Benzylmercaptan zu sek. Mercaptoalkylaminen, Reduktion derNitrogruppe mit Lithiumaluminiumhydrid und reduktive Abspaltung der Benzylgruppe mit Natrium in flüssigem Ammoniak herstellen. Die Nachteile dieses Verfahrens sind: Sicherheitsprobleme bei der Verwendung von größeren Mengen Nitromethan (Explosionsgefahr bei Einwirkung von Basen, z. B. von sek. Aminen); ökologische Probleme wegen des intensiven, unangenehmen Geruchs von Benzylmercaptan; Sicherheitsprobleme bei der Verwendung größerer -2-
AT 394 554 B
Mengen Lithiumaluminiumhydrid in Ether und Sicherheitsprobleme durch die Verwendung von metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak. 2. α-Aminothiole kann man auch durch Addition von Ammoniak oder Aminen an Episulfide erhalten. Die Öffnung des Thiiranringes erfolgt entweder bei hohen Temperaturen (100-200 °C) im Bombenrohr oder bei niedrigeren Temperaturen (bis 60 °C), aber unter Verwendung von bis zu überstöchiometrischen Mengen an Silbersalzen. Das α-Aminomercaptan wird mit Schwefelwasserstoff aus dem Silberkomplex freigesetzt. Die Nachteile dieses Verfahrens sind: Die Episulfide müssen erst aus den entsprechenden Epoxiden hergestellt werden; die Addition von Aminen an Episulfide bei höherer Temperatur führt zu bismercaptoethylierten Produkten und Polymeren, die nur schwer abgetrennt werden können, und die V erwendung von Silbersalzen bei der Episulfidöffnung verteuert das Verfahren und macht die Fällung von Sübersulfid mit dem giftigen und übelriechenden Schwefelwasserstoff notwendig. 3. DurchReaktion von Dischwefeldichloridmitlsobutyraldehyderhältman das entsprechende Dialdehyddisulfid. Dieses wird mit einer Stickstoffverbindung zu einem Imin umgesetzt, das anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird. Die Nachteile dieses Verfahrens sind: Das Dialdehyddisulfid erhält man nach langer Reaktionszeit (2 Tage) und zweimaliger Vakuumdestillation in nur 40 %iger Ausbeute und die Reduktion des Imins ist aus sicherheitstechnischen Gründen (Verwendung von Ether und Lithiumaluminiumhydrid) schwer in größerem Maßstab durchzuführen.
Insbesondere kann die Verbindung der Formel Π in einem neuen Verfahren zur Herstellung eines Pleuromutilin-derivates der Formel o o
verwendet werden. In diesem Verfahren wird Pleuromutilintosylat mit Dimethylcysteamin zum Pleuromuülindi-methylcysteaminderivat der Formel o
und dieses dann weiter mit geschütztem, aktiviertem D-Valin zur Verbindung der Formel IV umgesetzt.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern sollen, ohne sie jedoch zu beschränken, sind alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1:2-IsoDropvl-5.5-dimethvlthiazolidin
In einem 11 Vierhalsrundkolben mit Rührer, Thermometer, pH-Elektrode und 2 Tropftrichtem werden 78,6 g 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolin in 80 ml dest. Wasser suspendiert und mit 2 N HCl (ca. 20 ml) auf pH 2 gestellt. Zu der heftig gerührten und mit Eis gekühlten Suspension werden nun gleichzeitig Salzsäure (erst 80 ml 2 N HCl, dann ca. 80 ml 6 N HCl) und NaBH4-Lösung (10 g in 100 ml HjO) zugetropft, sodaß die Innentemperatur nicht über -3-
AT 394 554 B 20° steigt und der pH-Wert bei 2,0 bleibt. Nachdem die Reaktion beendet ist (DC-Kontrolle), wird das Reaktionsgemisch zweimal mit tert. Butylmethylether (1 x 250 ml, 1 x 50 ml) extrahiert. Die Etherphasen werden verworfen. Zur farblosen wäßrigen Lösung gibt man 250 ml terL Butylmethylether und stellt unter Rühren und Kühlung den pH-Wert mit 10 N NaOH auf 5,8. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird mit 50 ml tert. Butylmethylether nachextrahiert (der pH-Wert sollte nicht unter 5,5 sinken). Die vereinigten Etherextrakte werden mit 300 ml desL Wasser gerührt und unter Kühlung mit 6 N HCl (ca. 60 ml) auf pH 2 gestellt. Die Etherphase wird abgetrennt und verworfen und die wäßrige Lösung des 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolidin.Hydrochlorids direkt in die nächste Stufe eingesetzt.
Die Titelverbindung kann auch durch Eindampfen der Etherphase der zweiten Extraktion und Vakuumdestillation isoliert und gereinigt werden. Man erhält so eine farblose Flüssigkeit mit einem Siedepunkt von 76-78° bei 14 mbar. ^-NMR (CDCI3): 1.00 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-CH); 1.05 (d, 3H, J = 7 Hz, CH3-CH); 1.35 (s, 3H, CH3-C-S); 1.45 (s, 3H, CH3-C-S); 2.20 (m, 1H, CH-CH-(CH3)2); 2.30 (s, 1H, NH); 2.75 und 3.00 (AB, 2H, JAB = 15 Hz, H-4, H-4’); 4.50 (d, 1H, J = 7 Hz, H-2).
Die Reduktion und Aufarbeitung werden mittels Dünnschichtchromatographie kontrolliert. Ein Teil des Reaktionsgemisches wird mit zehn Teilen Methanol und einem Teil 2 N Natronlauge versetzt, direkt auf eine Platte aufgetragen und mit Essigester entwickelt. Die Dedektion erfolgt durch Betrachten im UV-Licht und Besprühen mit Molybdatophosphorsäure und Erwärmen auf 150°.
Beispiel 2: Dimethvlcvsteamin.Hvdrochlorid
Die, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhaltene wäßrige Phase wird in einem 11 Vierhalskolben mit Thermometer, pH-Elektrode und Rückflußkühler mit 300 ml Toluol überschichtet und unter Inertgas mit 50 ml Phenylhydrazin versetzt. Das stark gerührte Reaktionsgemisch wird unter Inertgas am Rückfluß gehalten (1,5 bis 2 Stunden), bis praktisch kein Ausgangsprodukt mehr vorhanden ist (DC-Kontrolle). Das Gemisch wird auf 20-25° abgekühlt, 20 ml Aceton zugegeben und noch 10 Minuten gerührt. Dann werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird viermal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Das Wasser wird unter leichtem Vakuum bei 90° abdestilliert. Der feste Rückstand wird im Reaktionsgefäß möglichst gut getrocknet (60° Badtemperatur) und anschließend in 100 ml heißem abs. Ethanol gelöst. Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen, tropft dann langsam 300 ml tert. Butylmethylether zu und läßt anschließend über Nacht im Kühlschrank kristallisieren. Die farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus 20 ml Ethanol und 100 ml terLButylmethylether gewaschen und im Vakuumtrockenschrank bei 50° getrocknet.
Ausbeute: 49,2 g (70 %)
Fp: 238 ° (sublimiert) ^-NMRfl^O): 1.45 (s, 6H, 2xCH3); 3.15 (s, 2H, CH2-N)
Die Ringspaltung und Aufarbeitung werden dünnschichtchromatographisch verfolgt. Die Toluolphasen werden direkt auf die DC-Platten aufgetragen, die Wasserphase erst im Verhältnis 1:10 mit Methanol verdünnt und mit einem Teil 2 N Natronlauge alkalisch gestellt.
Laufmittel: CH^iyC^OH/NL^OH = 90/10/1, Detektion: Besprühen mit Molybdatophosphorsäure und
Erwärmen auf 150°. -4-

Claims (3)

  1. AT 394 554 B PATENTANSPRÜCHE 1. 2-Isopropyl-5,5-dimethylthiazolidin der Formel
    I
  2. 2. Neues Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel
    I dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel
    III reduziert.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion in wäßrigem Medium mit NaBH^ durchführt. -5-
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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